商品名

Lunesta

开发与上市厂商

本品由美国Sepracor公司研发，2005年4月在美国首次上市。

适应证

本品适用于失眠症的治疗。
 
药理作用

本品为佐匹克隆的S-异构体，属非苯二氮卓类催眠药。

本品口服迅速吸收，达峰时间约为，小时，蛋白结合率较低（52％～59％），食物不影响本品的吸收。肝细胞色素P450（CYP） 3A4和CYP2E1参与本品的代谢。当本品与CYP3A4抑制剂酮康唑合用时，其血浆峰浓度可增加至原来的 2.2倍。约10%的本品以原形随尿液排泄，消除半衰期约为6小时。

动物试验表明，小鼠（性别不限）接受本品剂量分别高达人体最高推荐剂量（MRHD）的8和20倍时，有可能导致皮肤肿瘤。

本品尚可降低试验动物的生育能力。动物试验虽未提示本品有致畸性，但本品可引起出生幼仔体重和存活率降低。

临床评价慢性失眠

Zammit等进行的一项随机多中心双盲临床研究，评价了本品用于成年失眠患者的疗效，308例患者随机接受本品（2或3mg,片剂）或安慰剂，连续观察44个夜晚，以多导睡眠图（PSG）监测（第1、15 和29夜）和患者的主观陈述（第1、 15、29和43或44夜）评价疗效，次日的残余效应用数字符号替换测验（DSST）来评价。结果表明，与安慰剂相比，本品3mg能明显缩短入睡时间（P＜0.001），延长总睡眠时间（P＜0.001），明显改善睡眠质量（P＜0.01），并使睡眠深度增加 (P＜0.05) ;本品2mg也能明显缩短入睡时间（P＜0.001），延长总睡眠时间（P＜0.01），并使睡眠质量和深度增加(P＜0.05)，但睡眠持续性没有显著改善。中断本品治疗未见反跳性失眠。DSST评分表明，患者精神运动行为与基线相比无减退，且与安慰剂组相比无差异。短暂性失眠

Rosenberg等进行的一项随机双盲安慰剂对照研究，针对436例短暂失眠者，分别给予其服用本品 1、2、3、3.5 mg或安慰剂，使用 PSG、DSST以及患者的主观陈述评价疗效。结果表明，与安慰剂相比，服用本品者的觉醒时间（所有剂量，P＜0.05）、觉醒次数（3和3.5 mg，P＜0.005）及睡眠效率（所有剂量，P=0.02）均有明显改善。

Krystal等进行的一项随机双盲多中心对照研究中，符合DSM-Ⅳ 失眠诊断标准的患者（21～69岁）服用本品（n=593）或安慰剂（n=195）6 个月，每周应用交互式语音应答系统（IVRS）进行评价，终点包括睡眠潜伏期、总睡眠时间、苏醒次数、睡眠启动后觉醒时间、睡眠质量等。结果表明，与安慰剂相比，本品在睡眠潜伏期、睡眠启动后觉醒时间、觉醒次数、每周夜间觉醒次数、总睡眠时间、睡眠质量方面均有明显和持续的改善(P=0.03)。

不良反应

本品耐受性较好，常见不良反应有味觉异常、头晕、胸痛、偏头痛等。本品不产生依赖性，很少引起记忆损害。

注意事项

孕妇或哺乳妇女禁用。服用本品期间禁止饮酒、驾驶汽车和操作机器。

用法与用量

本品应个体化给药。起始剂量，大多数成年患者为睡前2～3mg，老年患者建议为1～2mg，严重肝功能损害者为1mg，与CYP3A4抑制剂合用者不应超过 1mg。

肝功能异常者应慎用本品，严重肝功能异常者服用本品剂量不应超过2mg。肾功能异常者无需调整剂量。

制剂

片剂，规格为1、2和3mg三种。

Lunesta (Eszopiclone)

Lunesta is a sedative, also called a hypnotic. It affects chemicals in your brain that may become unbalanced and cause sleep problems (insomnia).

Lunesta is used to treat insomnia. This medication causes relaxation to help you fall asleep and stay asleep.

Lunesta may also be used for purposes other than those listed in this medication guide.

Most important: Lunesta may cause a severe allergic reaction. Stop taking Lunesta and get emergency medical help if you have any of these signs of an allergic reaction: hives; difficulty breathing; swelling of your face, lips, tongue, or throat. Lunesta will make you fall asleep. Never take this medication during your normal waking hours, unless you have at least 8 hours to dedicate to sleeping.

Some people using this medicine have engaged in activity such as driving, eating, or making phone calls and later having no memory of the activity. If this happens to you, stop taking Lunesta and talk with your doctor about another treatment for your sleep disorder.

Lunesta can cause side effects that may impair your thinking or reactions. You may still feel sleepy the morning after taking the medication. Until you know how this medication will affect you during waking hours, be careful if you drive, operate machinery, pilot an airplane, or do anything that requires you to be awake and alert.

Do not drink alcohol while you are taking this medication. It can increase some of the side effects of Lunesta, including drowsiness.

Lunesta may be habit-forming and should be used only by the person it was prescribed for.

Lunesta should never be shared with another person, especially someone who has a history of drug abuse or addiction. Keep the medication in a secure place where others cannot get to it.

You may have withdrawal symptoms if you stop taking this medication after taking it over several days in a row. Do not stop taking Lunesta suddenly without first talking to your doctor. You may need to use less and less before you stop the medication completely.

LUNESTA
Generic Name for LUNESTA
Eszopiclone 1mg, 2mg, 3mg; tabs.

Legal Classification:
CIV

Pharmacological Class for LUNESTA
Pyrrolopyrazine hypnotic.

Manufacturer of LUNESTA
Sunovion
 

Indications for LUNESTA
Insomnia.

Adult dose for LUNESTA
≥18yrs: 2–3mg immediately at bedtime [take only if able to get full night's sleep (8 hours) before becoming active again]. Elderly: initially 1mg for patients with difficulty falling asleep; may give 2mg if patient has difficulty staying asleep. Severe hepatic impairment: initially 1mg; max 2mg/dose. Concomitant CYP3A4 inhibitors (see Interactions): initial max 1mg/dose; may increase to 2mg if needed. Effect delayed if taken with high-fat/heavy meals.

Children's dosing for LUNESTA
<18yrs: not recommended.

Warnings/Precautions for LUNESTA
Depression. Behavioral changes. Drug or alcohol abuse. Compromised respiratory function. Conditions that affect metabolism or hemodynamic response. Write ℞ for smallest practical amount. Elderly. Debilitated. Labor & delivery. Pregnancy (Cat.C). Nursing mothers.

Interactions for LUNESTA
Potentiates CNS depression with alcohol, other CNS depressants. Potentiated by CYP3A4 inhibitors (eg, itraconazole). May be antagonized by CYP3A4 inducers (eg, rifampicin).

Adverse Reactions for LUNESTA
Unpleasant taste, CNS effects, complex sleep-related behaviors (eg, sleep-driving), GI upset, dry mouth, infection; anaphylaxis, angioedema, others (see literature).

How is LUNESTA supplied?
Tabs—100

Sepracor公司公布了有关该公司的药物LUNESTA(eszopiclone)的第二个为期6个月 的IIIB/IV临床试验的初步结果，这项随机、双盲、安慰剂对照的安全性和疗效试验研究了LUNESTA治疗失眠症的疗效。这项试验招募了828名长期失眠患者，试验结果证实了该公司此前进行的第一项为期6个月的试验的结果。这项长期试验还包括为期两周的停药期，结果发现患者在这段时间内失眠症并没有反弹的迹象。

在这项试验中，与安慰剂相比，每晚使用3mg剂量的LUNESTA显 著提高患者的入睡状态（进入睡眠的时间）、睡眠维持状态、总体睡眠时间以及睡眠质量（p<0.0001）。药物组患者的行为能力、白天敏捷程度、注 意力集中能力以及自我感觉肌体状态等都较对照组有明显的改善（p<0.0001）。这些差别在试验的第一个月就已经表现出来，直到试验的第六个月这 一效果依然维持。整个试验期间LUNESTA都表现出良好的耐受性。

参加试验的患者年龄在21到64岁之间，这些患者随机分为两组，其中一组每夜使用3mg的LUNESTA（n=548），另一部分患者使用安慰剂（n=280）。试验的疗效终点包括患者报告的入睡时间、睡眠总时间、睡眠维持状态、睡眠质量和第二天的活动能力、白天敏捷程度、注意力集中能力以及自我感觉肌体状态等。整个双盲试验期上述指标每周评价一次。

2005年4月4日，Sepracor公司开始有关LUNESTA的 大规模商业推广活动。目前该药在全国绝大多数药店都可以买到。在批准该药之前，美国FDA曾经审查过这项具有里程碑意义的试验，这项为期6个月的长期双 盲、安慰剂对照的安全性和疗效试验共有788名患者参加。该试验的积极结果是FDA批准该药的主要依据之一。Sepracor公司的这项试验是第一种治疗 失眠症的非benzodiazepine类处方药物。

LUNESTA目前主要用于治疗失眠患者，这些患者往往患有各种不同的睡眠问题，他们往往难以整晚保持入睡状态。在获得了肯定效果的第二项长期疗效试验后，LUNESTA计划与FDA讨论修改药物使用标签信息等事宜。

失眠包括难以入睡或夜间难以维持睡眠状态等症状。LUNESTA推荐用于改善入睡时间的剂量为成人（18岁到64岁）2到3mg。对于65岁或65岁以上的患者，建议使用2mg剂量来改善入睡或睡眠维持状态，如果这些老年患者仅仅只是难以入睡，该药的建议用量为1mg。

大约有1亿美国成人患有偶尔或长期的失眠症。失眠的主要症状包括难以入睡、夜间频繁醒来、早晨过早醒来等。2004年，美国治疗失眠症的处方药的市场价值 约为21亿美元，这其中还不包括那些并没有指定用于失眠但在实际中却在使用的药物。根据IMS健康公司的统计数据，这一市场的价值在过去的几年里增加了 19％。

艾司佐匹克隆（eszopiclone，商品名：鲁尼斯塔®， LUNESTA®）是佐匹克隆的立体异构体(S)-zopi- clone,由Sepracor公司生产的新型镇静催眠药,2004 年12月5日被美国FDA批准用于治疗失眠症，几个安慰剂对照研究，用多导脑电图检测（PSG）和患者的主观评估，均显示其能有效地治疗急慢性失眠症，降低睡眠潜伏期、延长总睡眠时间和改善睡眠质量，恢复患者的精力，没有宿醉现象，不影响白天的注意和记忆。下面就艾司佐匹克隆的药理作用、药动学和临床研究进展进行综述，其结构式见图1。

    药理作用

    1995年美国睡眠障碍研究中心报告，失眠症在人群中的发病率占35%以上。其中短期失眠症患者约占20%～40%，慢性失眠症患者占10%～ 15％。慢性失眠症患者的主要表现为入睡困难和睡眠维持困难，尤其是睡眠维持困难，随着年龄的增加，发病率明显升高。失眠造成患者白天疲倦、情绪低落、记忆和注意减退，明显影响患者的社会和职业功能。据估计，在美国失眠的直接花费每年高达139亿美元，给社会带来沉重负担。1959年开发出了第一个苯二氮卓类药甲氨二氮卓，此后，苯二氮卓类药逐渐取代巴比妥类药物，成为治疗失眠症的主要药物。苯二氮罩类药物通过作用于苯二氮卓类受体-GABAA受体-Cl-通道复合物（BZ-GABAA- Cl-）上的BZ受体，引起GABAA受体构型改变，增强了GABA和GABA、受体的亲和力，从而增加氯离子通道开放的频率和数量，降低神经元的兴奋性，发挥苯二氮覃类药的各种作用。BZ受体分为2 个中枢型受体（52-1和fl-2）和1个外周型受体（PBR，Ω-3）。Ω-1受体含有1个位于中枢神经系统的αl亚单位，目前被认为介导了苯二氮卓类药物的镇静、抗焦虑和抗惊厥作用。Ω-2受体是一组异质性受体，包含α2，α3和α5亚单位，位于皮层、海马、纹状体、脊髓和锥体神经元，介导了苯二氮卓类药的肌肉松弛、中枢抑制、精神运动性损害以及部分抗惊厥作用。而外周型受体Ω-3是一个在结构和功能上均不同于前2个受体的蛋白，相对分子质量 18000，位于中枢的胶质细胞和外周细胞线粒体膜上，可能与苯二氮卓类药的耐受和戒断反应有关。位于线粒体膜上的Ω-3连接着线粒体膜通透性转运通道（mitochondrial permeability transition pore，MPTP），MPTP含有1个非特异性离子通道，凋亡前体蛋白通过该通道被释放到细胞浆中，因此 Ω-3在保护神经元免于氧化损伤机制中发挥着重要作用，与多种疾病如帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症阴性症状有很大关系。但是在苯二氮卓类药物的使用过程中，逐渐发现该类药物的使用限制，如用药后白天出现宿醉现象、记忆损害、对认知和精神运动功能的损害，大剂量使用可能出现戒断症状和反跳性失眠，长期使用出现药物耐受的风险等。之后开发了非苯二氮卓类药镇静催眠药，如咪唑吡啶类药物（唑吡坦和扎兰普隆）和环吡啶酮类药物（佐匹克隆）。咪唑吡啶类药物选择性作用于大脑中Ω-1受体的α1亚基，具有明显的镇静作用，无肌肉松弛、精神运动性损害、耐受和药物耐受发生，在临床实践中已经得到证实，有与苯二氮卓类药相似镇静催眠效果及较少的不良反应和药物依赖风险。

    佐匹克隆属于环吡啶酮类镇静催眠药，其化学结构与苯二氮草类药物不同，与苯二氮卓类药一样通过异构性调控GABAA受体发挥作用，但是该药的作用位点及之后GABAA受体的异构效应均不同于苯二氮卓类药。传统的苯二氮卓类药在α1亚单位上的结合位点是组氨酸101，佐匹克隆则是通过不同的识别位点，对GABAA受体的异构调控功能明显强于苯二氮卓类药，如对α1β2γ2和α 1β2γ3受体亚型的亲和力超过苯二氮卓类药50%以上，是 α1β2γ2和α1β2γ3受体“超激动剂（superagonist）”，因此该药在BZ受体上特异的识别位点及受体的独特异构性变化，可能是佐匹克隆较少不良反应的原因。艾司佐匹克隆和佐匹克隆是手性药物，是立体选择性异构体，研究显示艾司佐匹克隆对中枢BZ 受体的亲和力比佐匹克隆强50倍。长期治疗（30 d以上），对GABAA受体的作用强度没有变化，因此临床上较少发生依赖和反跳性失眠。因此目前在美国将其作为一种独立药物进行研发，更有效地治疗失眠症。

    药动学

    艾司佐匹克隆和佐匹克隆药动学相似。单次口服7.5 mg佐匹克隆后，吸收迅速完全（口服药物后 1h之内在肠道的吸收超过95%），服药后0.5～2h 内达到峰浓度，峰浓度为64～86μg·L-1，生物利用度为75%～80%，血浆蛋白结合率较低（约45%，主要是白蛋白），组织分布广泛，表观分布容积约 100 L。佐匹克隆的体内分布容积随着剂量的增加而升高。唾液中的药物浓度超过血浆浓度，因此服药后会出现口苦。主要经肝脏CYP450同工酶代谢，CYP3A4是主要的代谢酶，2C8和2C9也参与佐匹克隆的代谢。药物被代谢为弱活性的N-氧化物和无活性的N-去甲化代谢物，7％～10％以原形药从尿液和粪便排泄，50%以上经肺排泄。在健康年轻志愿者中总清除率约14L·h-1，肾清除率0.83 L· h-1，体内无蓄积，平均血浆清除半衰期约5h。65～ 68岁的老年人Cmax和AUC与年轻人近似（18～45 岁），高老年人（74～85岁）体内较高。如果与卡马西平合用可能会升高佐匹克隆的血浆Cmax，而增加精神运动性损害。使用利福平，可能会降低佐匹克隆的血浆浓度和镇静效果。健康受试者单次口服1,2,3 mg艾司佐匹克隆后（每组6例受试者），吸收快速完全，达峰时间约1.0～1.5 h，血浆半衰期为 4.5～5.8 h。用“数字符号替换测验（DSST）”评估受试者的精神运动性损害，和Sanford睡眠量表 (SSS)评估白天的睡眠状况，观察药动学特点与药效学的关系，单次口服药物6h后，3个剂量组均未发现有精神运动性损害，或者白天嗜睡.