2012年1月18日，美国食品药品管理局(FDA)已批准Voraxaze(glucarpidase)用于甲氨蝶呤清除延迟的患者，以降低其体内毒性血浆甲氨蝶呤浓度，这种清除延迟可由患者肾功能损害导致。该药品已被FDA指定为孤儿药。Voraxaze作为一种酶，可将甲氨蝶呤降解为无活性代谢产物并通过肾外途径(主要通过肝脏)将其排出体外，从而快速降低其血浆水平。
大剂量的甲氨蝶呤化疗用于治疗骨肉瘤、白血病及淋巴瘤等某些类型的癌症或预防其复发。接受甲氨蝶呤治疗的部分患者可出现肾功能损害，导致甲氨蝶呤在血液中积聚达到毒性水平，增加患者的毒性风险。
FDA批准Vorazxaze是基于在2项单组、开放性、多中心试验中接受治疗的290例患者的数据。这些受试者的中位年龄为17岁(1个月龄~85岁)，男性占64%，32%患有骨源性肉瘤或肉瘤，63%患有白血病或淋巴瘤。支持该药审批的是该试验的药代动力学终点数据，此终点是指血浆甲氨蝶呤浓度快速、持续的降低且具有临床意义(RSCIR)(具体定义为“在给予glucarpidase后的15 min内血浆甲氨蝶呤浓度达到≤ 1 μmol/L的水平并维持长达8 d”)。
Voraxaze的疗效是通过对一个患者亚组进行的研究而得到证实的，涉及其中一项研究中22例可评估治疗的患者。入组该研究的患者存在继发于肾功能障碍的甲氨蝶呤清除延迟(标准列线图上显示超出平均值2个标准差以上)。疗效评估仅限于在治疗前后采集了血浆样本并按照正确操作规程进行处理、利用色谱法得出可靠的甲氨蝶呤测定值的患者。其中10例患者达到RSCIR(45%:95%置信区间，27%~65%)。所有可评估的患者的甲氨蝶呤浓度均较预处理时的基线水平降低95%以上，并在glucarpidase治疗后持续长达8 d。
研究中受试者报告最多的不良反应包括感觉异常、面部潮红、恶心和(或)呕吐、低血压以及头痛。
Voraxeze经静脉注射给药。在给予glucarpidase后48 h内只能利用色谱法方可测得可靠的甲氨蝶呤浓度值，而采用免疫分析法测量则会高估甲氨蝶呤浓度。

Voraxaze(羧肽酶glucarpidase)使用说明

批准日期：2012年1月17日；公司：BTG International Inc

VORAXAZE®的完整处方资料
VORAXAZE® (glucarpidase)为注射，为静脉使用
美国初次批准：2012

适应证和用途
VORAXAZE®(glucarpidase)是一种羧肽酶适用于由于肾功能受损有延长甲氨蝶呤清除率患者中毒性血浆甲氨蝶呤[methotrexate]浓度(>1 μmole/L)的治疗。(1.1)

使用的限制：VORAXAZE不适用于表现甲氨蝶呤期望清除率患者中使用(对给予甲氨蝶呤剂量特异性平均甲氨蝶呤排泄曲线血浆甲氨蝶呤浓度的2个标准差内)或有肾功能正常或轻度受损因为暴露于亚治疗甲氨蝶呤患者的潜在风险。 (1.2)

剂量和给药方法
给予VORAXAZE作为单次静脉注射50单位/kg。

剂型和规格
冻干粉1,000单位每小瓶(3)

禁忌证
无

警告和注意事项
严重过敏反应，包括过敏反应，可能发生。 (5.1)

对VORAXAZE给药后48小时内采集的样品用免疫分析甲氨蝶呤的测定是不可靠的。 (5.2)

用亚叶酸钙[leucovorin]继续治疗直至甲氨蝶呤浓度已维持低于亚叶酸钙治疗阈值最小3天。 (5.3)

VORAXAZE给药前或后内不要给予亚叶酸钙。(5.3)

VORAXAZE给药后共48小时，根据患者的VORAXAZE前甲氨蝶呤浓度决定亚叶酸钙剂量(5.3)

有指征继续水化和尿碱化。(5.3)

不良反应
在临床试验中，最常见相关不良事件(发生 >1%患者)是感觉异常，脸红，恶心和/或呕吐，低血压和头痛(6)

为报告怀疑 不良反应，电话877-377-3784或联系FDA电话1-800-FDA-1088或. www.fda.gov/medwatch

药物相互作用
亚叶酸钙是VORAXAZE底物。VORAXAZE剂量前或后2小时内不要给予亚叶酸钙。(7.1)

其它VORAXAZE的外源性底物包括还原型叶酸盐和叶酸盐抗代谢物。(7.2)

特殊人群中使用
妊娠：无人或动物资料. 只有如明确需要时使用。 (8.1)
肾受损：在有肾受损患者中建议无需调整剂量。 (8.6)

完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 适应证
VORAXAZE (glucarpidase)适用于由于肾功能受损毒性血浆甲氨蝶呤浓度(>1 μmole/L)延长甲氨蝶呤清除率患者的治疗。

1.2 使用的限制
VORAXAZE is not适用于表现甲氨蝶呤期望清除率患者中使用(血浆甲氨蝶呤浓度的2个标准差内平均甲氨蝶呤排泄曲线对给予甲氨蝶呤剂量特异性)或肾功能正常或轻度受损因为暴露于亚治疗甲氨蝶呤的潜在风险。

2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
给予VORAXAZE作为单次静脉注射50单位/kg.

2.2 给药
静脉历时5分钟推注给予VORAXAZE， 给予VORAXAZE前后冲洗静脉线。

2.3 制备
用1 mL注射用无菌盐水, USP配制小瓶内容物。

轻轻旋转和倾斜小瓶混合。不要摇动。

观测小瓶和如溶液不是澄明，无色和无颗粒物质遗弃VORAXAZE。

立即使用配制好VORAXAZE或如不立即使用贮藏在冰箱在36°至46°F(2°至8°C)至4小时。VORAXAZE 不含防腐剂和在单次使用小瓶供应。遗弃任何未使用产品[见如何供应/贮存和处置(16)]。

3 剂型和规格
冻干粉1,000单位每小瓶

4 禁忌证
无

5 警告和注意事项
5.1 严重过敏反应
严重过敏反应发生少于1%患者[见不良反应(6.1)]。

5.2 用分析监视甲氨蝶呤浓度/干扰
只能用色谱方法可靠测定给予VORAXAZE后48小时甲氨蝶呤浓度。用VORAXAZE治疗造成DAMPA(4 -脱氧-4-氨基-N10-甲基蝶酸酸)是一种的无活性代谢物甲氨蝶呤。DAMPA干扰用免疫分析测定甲氨蝶呤浓度导致一种错误测定过高估计甲氨蝶呤浓度。由于DAMPA的长半衰期(t1/2f约9小时)，对VORAXAZE给药后48小时内采集的样品用免疫分析甲氨蝶呤的测定是不可靠的[见临床药理学(12.1)]。

5.3 继续和定时亚叶酸钙抢救
VORAXAZE后继续给予亚叶酸钙。VORAXAZE的给药前或后2小时内不要给予亚叶酸钙因为亚叶酸钙是 VORAXAZE的一种底物[见药物相互作用(7.1)]。

VORAXAZE后第一个48小时，给予VORAXAZE前相同亚叶酸钙剂量[见警告和注意事项(5.2)]。超过VORAXAZE后48小时，给予亚叶酸钙根据测定的甲氨蝶呤浓度。不要根据单次甲氨蝶呤浓度测定低于亚阈最小3天。

如有指针继续尿水化和碱化。

6 不良反应
可能发生严重过敏反应，包括过敏反应。用VORAXAZE最常见不良反应(发生率>1%)是感觉异常，脸红，恶心和/或呕吐，低血压，和头痛。

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，VORAXAZE临床试验观察到不良反应率不能与另药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

用VORAXAZE治疗患者中不良反应的评价被研究人群混淆。由于肾功能受损有毒性血浆甲氨蝶呤水平患者。由于延长甲氨蝶呤清除率包括骨髓抑制，粘膜炎， 急性肝炎，和肾功能不全和衰竭不良反应与毒性甲氨蝶呤水平相关。

在2项单组，开放，多中心试验纳入继发于肾功能不全有甲氨蝶呤清除率明显延长患者中，VORAXAZE的安全性资料是根据来自290例被治疗患者。对这些研究有骨肉瘤患者如在24小时血浆甲氨蝶呤浓度大于50 μmol/L, 在48小时大于5 μmol/L，或甲氨蝶呤给予后至少12小时平均甲氨蝶呤消除曲线大于2标准差以上和血清肌酐基线以上2-倍或增加高于基线，是合格者。对这些研究所有其它患者开始甲氨蝶呤后超过42小时如血浆甲氨蝶呤水平大于10 μmol/L或甲氨蝶呤后至少12小时平均甲氨蝶呤排泄曲线血浆水平大于2个标准差以上和甲氨蝶呤给药后至少12小时，血清肌酐大于正常上限1.5倍或肌酐清除率低于60 mL/min是合格。

研究1，由美国国家癌研究所(NCI)进行, 纳入184例患者；对149例患者可得到安全性资料。VORAXAZE是给予剂量50单位/kg历时5分钟静脉注射。VORAXAZE前甲氨蝶呤浓度 >100 μmol/L患者首次剂量后48小时接受第二剂量VORAXAZE。方案指定患者继续接受静脉水化，尿碱化和亚叶酸钙，和亚叶酸钙给药被调整保证VORAXAZE前或后2小时内不给予。

在研究1中，采集与每天为“glucarpidase毒性”不良反应特征的日志流表VORAXAZE-相关不良反应。由治疗医生提交从临床记录收集的临床安全性资料。这个资料被摘要和用美国国立癌症研究所(NCI)“对不良事件常见名词标准” (CTCAE)版本 3尺度分类。

研究 1人群纳入患者中位年龄18岁(1个月至85岁)；63%男性，和患恶性病为骨肉瘤/肉瘤32%，和白血病或淋巴瘤63%患者。静脉给予1个(n=106)或2个(n= 30)剂量VORAXAZE；13例患者未说明剂量数。剂量范围18至98单位/kg，中位剂量49单位/kg。

研究2是一项正在进行扩大接受方案。数据截止期时，纳入243例患者和141例患者可得到安全性数据。VORAXAZE历时5分钟静脉注射剂量50单位/kg。方案未指定允许患者接受第二次glucarpidase剂量标准。方案指定患者继续接受静脉水化, 尿碱化和亚叶酸钙，和亚叶酸钙给药被调整确保不在VORAXAZE前或后2小时内给药。

研究2纳入患者中位年龄17岁(6个月至85岁)；64%男性，和患恶性病骨肉瘤32%，和白血病或淋巴瘤62%患者。静脉给药1剂(n=122)或2剂(n= 18)VORAXAZE；1例患者未说明剂量数。剂量范围从6至189单位/kg，中位剂量50单位/kg。

研究2中只收集VORAXAZE-相关不良反应和按照NCI CTCAE版本3分级严重程度。

VORAXAZE安全性评价包括290例患者中有8例在VORAXAZE暴露30天内死亡与疾病进展无关。21/290例患者(7%)经受不良反应评估与VORAXAZE相关。大多数是1或2级事件。1例患者经受相关3级脸红。最常见相关不良反应不是血液学，肝或肾事件是感觉异常，脸红，和恶心和/或呕吐，各发生在2%患者(表1)。

6.2 免疫原性
在临床研究中，96例患者被评价抗-glucarpidase抗体。一个(n=78)或2个(n=18)剂量VORAXAZE倍静脉给予这些患者。VORAXAZE给予后16例患者(17%)发生抗-glucarpidase抗体。用一种经验证的对抗-glucarpidase抗体的桥接酶联免疫吸附分析(ELISA)测定抗体滴度。曾接受单剂量VORAXAZE的12/16例患者发生抗-glucarpidase抗体，和4例患者曾接受两剂量VORAXAZE。

免疫原性分析结构是高度依赖于几种因子，包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较对VORAXAZE抗体的发生率与对其它产品抗体的发生率可能是误导。

7 药物相互作用
7.1 VORAXAZE与亚叶酸钙的使用
亚叶酸钙对VORAXAZE是一种底物。VORAXAZE给药前或后2小时内不要给予亚叶酸钙。对继续亚叶酸钙方案建议无需调整剂量因为e亚叶酸钙剂量是根据患者的VORAXAZE前甲氨蝶呤浓度[见警告和注意事项(5.3)和临床药理学(12.3)]。

7.2 其他底物干扰
VORAXAZE的其它潜在内源性底物可能包括还原叶酸酯和叶酸酯抗代谢物。

8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C.
在妊娠妇女无用VORAXAZE的适当和对照良好研究，而未曾用VORAXAZE进行动物生殖研究。所以，不知道当VORAXAZE给予妊娠妇女是否能引起胎儿危害。只有明确需求才应给予妊娠妇女VORAXAZE。

8.3 哺乳母亲
不知道VORAXAZE是否排泄至人乳汁中。因为许多药物排泄至人乳汁中，当VORAXAZE被给予哺乳妇女应谨慎对待。

8.4 儿童使用
在研究1中确定在儿童患者中VORAXAZE的有效性。在研究1中在疗效数据组22例患者中，12例是儿童患者年龄范围从5至16岁。3/6例儿童患者有VORAXAZE前甲氨蝶呤浓度1-50 mol/L实现血浆甲氨蝶呤浓度迅速和持续临床上中减低(RSCIR)，而0/6例儿童患者有VORAXAZE前甲氨蝶呤浓度 >50 mol/L实现RSCIR [见临床研究(14)]。

对VORAXAZE合并临床安全性数据库包括147例患者从1个月至17岁数据。这些患者和成年患者间未观察到安全性中总体差别。

8.5 老年人使用
VORAXAZE的临床研究中总数290例患者中，15%是65岁和以上，而4%是75岁和岁。这些患者和较年轻患者间观察到安全性和有效性无总体差别。

8.6 肾受损
建议对肾受损患者无需调整VORAXAZE剂量[见临床药理学(12.3)]。

8.7 肝受损
未曾在有肝受损患者中进行VORAXAZE 的特殊研究。

10 药物过量
无已知的用VORAXAZE过量病例。

11 一般描述
VORAXAZE(glucarpidase)是一种羧肽酶通过重组DNA技术在遗传工程修饰的大肠杆菌Escherichia coli生产。Glucarpidase是一个390-氨基酸二聚体蛋白有分子量83 kDa。每个效力单位相当于在37ºC每分钟酶学裂解甲氨蝶呤1 μmol/L 。

VORAXAZE以无菌，无防腐剂，白色冻干粉在单次使用小瓶供应。每小瓶含1,000单位的glucarpidase，乳糖一水合物(10 mg)，三羟甲基氨基甲烷盐酸盐[Tris-HCl](0.6 mg)和二水醋酸锌(0.002 mg)。

12 临床药理学
12.1 作用机制
VORAXAZE(glucarpidase)是一种重组细菌酶水解羧基端谷氨酸盐残基从叶酸和经典抗叶酸例如甲氨蝶呤。VORAXAZE转换甲氨蝶呤至其无活性代谢物4-脱氧-4-氨基-N10-甲基蝶酸酸(DAMPA)和谷氨酸盐。VORAXAZE为肾功能不全患者高剂量甲氨蝶呤治疗期间提供甲氨蝶呤另一条非肾途径消除。

12.2 药效动力学
给予VORAXAZE后48小时只能用色谱方法可靠测定血浆甲氨蝶呤浓度因为DAMPA干扰免疫分析[见警告和注意事项(5.2)]。研究1中给予VORAXAZE 50单位/kg至患者后。在所有22例治疗-可评价的患者中20/22例患者15分钟内用色谱方法测定甲氨蝶呤浓度减低 ≥ 97%，和维持在 > 95%减低至8天[见临床研究(14)]。

12.3 药代动力学
在8例健康受试者历时5分钟静脉注射VORAXAZE 50单位/kg后研究在缺乏甲氨蝶呤时glucarpidase的药代动力学。用一种酶学分析测量血清glucarpidase活性水平和用ELISA测定血清总glucarpidase浓度。

血清glucarpidase活性水平以平均消除半衰期(t1/2)5.6小时下降。平均Cmax为3.3 μg/mL和平均曲线下面积 (AUC0-inf)为23.3 μg•h/mL。平均全身清除率(CL)为7.5 mL/min。平均分布容积(Vd)为3.6 L，提示glucarpidase 分布被限制在血浆容积。药代动力学参数来自血清总glucarpidase浓度与用血清glucarpidase活性水平生成除了t1/2较长9小时较长外相似。

肾受损

在4例有严重肾受损(肌酐清除率<30 mL/min)缺乏甲氨蝶呤受试者中研究glucarpidase的药代动力学。静脉给予50单位/kg VORAXAZE后，在健康受试者观察到平均药代动力学参数与在健康受试者用酶学分析5.6小时比较相似除了t1/2为8.2小时。

药物相互作用
癌症患者接受高剂量甲氨蝶呤(≥1 g/m2)和亚叶酸钙抢救方案的一项研究中，静脉给予50单位/kg VORAXAZE 2小时前，亚叶酸钙 (6S)-亚叶酸钙AUC0-3h减低33%和Cmax减低52%，和也减低其活性代谢物，(6S)-5-甲基四氢叶酸。AUC0-3h 减低92%和Cmax减低 93%[见药物相互作用(7.1)]。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾在动物中评价VORAXAZE对致癌或致突变潜能或对生育能力的受损。

14 临床研究
在研究1中在纳入22例治疗-可评价的患者组成子组中VORAXAZE的疗效。研究1是一项单组，开放研究在患者继发于肾功能不全有甲氨蝶呤清除率明显延长(被定义为大于甲氨蝶呤平均排泄曲线2个标准差以上)。所有患者接受VORAXAZE 50单位/kg静脉注射历时5分钟；VORAXAZE前甲氨蝶呤浓度 >100 μmol/L的患者在首次剂量后48小时接受第二剂量VORAXAZE。方案指定患者继续接受静脉水化, 尿碱化和亚叶酸钙，和被校正的亚叶酸钙给药确保不是在VORAXAZE前或后2小时内给予。

纳入在研究1中符合纳入研究标准有一个VORAXAZE前甲氨蝶呤浓度 >1 μmol/L，和有可得到治疗前-和后-二者血浆样品用色谱方法分析测定甲氨蝶呤浓度的患者子组患者中评价疗效。测量的主要结局是血浆甲氨蝶呤浓度实现迅速持续临床上重要减低(RSCIR)患者的比例，被定义为初次注射后在15分钟达到血浆甲氨蝶呤浓度 ≤1 μmol/L 持续至8天。

疗效数据组中22例患者，中位年龄为15.5岁(5至84岁)；59%是男性，,和最常见患癌是骨肉瘤(50%)和白血病或淋巴瘤(45%)。

10/22例患者实现RSCIR[45%(95% CI 27，65%)]。其中12例患者失败为实现RSCIR，5例患者(23%) 打打牌短暂血浆甲氨蝶呤浓度≤ 1 μmol/L。在这5例患者，中位血浆甲氨蝶呤浓度增加从其最低值为1.4 μmol/L (0.3至2.5 μmol/L)。

表2总结给予VORAXAZE首次剂量后RSCIR和探索性分析的结果。通过VORAXAZE前甲氨蝶呤浓度测定子组中探索性分析提示首次VORAXAZE注射后实现RSCIR的可能性与VORAXAZE前甲氨蝶呤浓度相关(表2)。在一项另外探索性分析，所有9例患者有glucarpidase前甲氨蝶呤浓度 >50 μmol/L，初始注射VORAXAZE后实现甲氨蝶呤浓度减低大于95%至8天尽管他们无1人达到RSCIR。

用第二次剂量VORAXAZE缺乏疗效。
有首次剂量VORAXAZE前甲氨蝶呤浓度 >100 mol/L患者6/7例接受第二次50单位/kg剂量VORAXAZE 在首次剂量后48小时给予。他们之中，0/4例患者有第二次剂量VORAXAZE前甲氨蝶呤浓度 >1 μmol/L 实现RSCIR。剩余2例患者实现RSCIR但他们的第二次剂量VORAXAZE前甲氨蝶呤浓度早已 ≤1 μmol/L。

对甲氨蝶呤毒性死亡
由于肾功能受损毒性血浆甲氨蝶呤浓度患者中没有对照试验比较VORAXAZE加支持医护与单独支持医护措施，所以没有由于甲氨蝶呤关VORAXAZE对生存或毒性死亡影响的数据。在安全性人群3%患者中VORAXAZE不预防致死性甲氨蝶呤毒性。

16 如何供应/贮存和处置
VORAXAZE以无菌，无防腐剂白色冻干粉供应，在个别包装的用一溴丁基橡胶瓶塞和蓝色翻盖关闭密封玻璃小瓶内。

每小瓶1,000单位glucarpidase (每纸盒1小瓶) NDC 50633-210-11

贮存VORAXAZE在36°F至46°F(2°C至8°C)，不要冻结。不要使用在小瓶标明失效期后的VORAXAZE。

17 患者咨询资料
告知患者VORAXAZE治疗期间可能发生过敏反应， 包括潜在严重反应。

建议患者立即报告输注反应的任何体征和症状例如发热，畏寒，脸红，热感，皮疹，麻疹，瘙痒，咽痛或呼吸困难，刺痛，麻木，或头痛。

告知患者连续监视甲氨蝶呤血浓度和在出院后适当时候监视生状态的重要性。