肿瘤疫苗通常是含有肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)的肿瘤细胞或碎片、片段。进入人体后,可激活患者自身免疫系统,诱发特异性免疫反应,克服免疫抑制状态,提高自身免疫力,是一种主动免疫治疗方法[1]。肿瘤疫苗不良反应轻微、耐受性好,兼具预防和治疗作用,是一类很有开发前景的特异性药物。 近年来,随着肿瘤药理学、分子生物学及免疫学等相关学科的快速发展和交叉渗透,伴随相关抗原、载体、佐剂的开发、免疫技术的进步,抗原/佐剂疫苗、全肿瘤细胞疫苗、基因修饰的肿瘤细胞疫苗、质粒(裸)脱氧核糖核酸(DNA)疫苗、多肽疫苗、病毒基因转移载体疫苗、树突细胞相关疫苗等各种形式的肿瘤疫苗相继开发并进入临床试验。肿瘤疫苗成为全球抗肿瘤研究的热点之一。目前,已被美国食品与药物管理局(FDA)、欧洲医药管理局(EMEA)批准上市的(不包括孤儿药)有加德西(Gardasil)、卉妍康(Cervarix)、Sipuleucel-T;处于I~II期临床研究的肿瘤疫苗已近140个,其中以黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌疫苗最多(见图1),仅在美国Clinical Trials注册资料库注册的相关临床试验便达860多例(见表1);全球已有20多个肿瘤疫苗正在进行III期临床研究。本文仅对近几年上市的肿瘤疫苗和III期临床研究的最新进展作一综述。 *数据来源于美国Clinical Trials注册资料库;截至2011年3月18日 1 宫颈癌疫苗 1.1 加德西(Gardasil) Gardasil是默克公司开发的6、11、16和18型人乳头瘤病毒(HPV)重组疫苗,是第1个由美国FDA批准的新型肿瘤预防疫苗,自2006年上市以来,已先后获批用于女性预防HPV6、11、16和18型病毒引发的宫颈癌、外阴癌、阴道癌及相关癌前病变,预防由HPV6型和11型引起的女性及男性生殖器疣,9~26岁人群预防由HPV6、11、16和18型引起的肛门癌和相关癌前病变。作为4价疫苗,Gardasil预防HPV感染的成功率达96%,且抗体有效时间可至少持续4~5年[2]。患者对Gardasil耐受性好,主要反应为疼痛、肿胀、红肿、发热和瘙痒,仅有极少数(0.1%)患者因不良反应停药。 1.2 卉妍康(Cervarix) 葛兰素史克公司的Cervarix是另一个已上市的2价宫颈癌疫苗,用于防治10~45岁女性HPV16型和18型病毒引起的宫颈癌和癌症前期损伤,是首个适用于26岁以上妇女的宫颈癌疫苗。Cervarix以新颖的AS04专利佐剂(细菌内毒素衍生物单磷脂酰脂A佐剂)系统制成制剂,有助于体内达到高抗体浓度,较仅使用氢氧化铝佐剂的相似疫苗,免疫反应更强、更持久。该疫苗于2007年5月首先在澳大利亚上市,随后在菲律宾(8月)、欧盟(9月)上市。2009年10月,获得美国FDA的批准在美国正式上市。据Lancet报道[3]的涉及14个国家18 000多名女性的大型研究显示,在(34.9±6.4)个月的随访期内,疫苗对16/18型HPV相关宫颈上皮内瘤变2+的预防有效率为92.9%。主要不良反应为注射部位疼痛、红肿等局部反应(发生率>20%),其他常见不良反应有疲乏、头痛、肌肉疼痛、消化道反应以及关节疼痛等(发生率<20%)。 1.3 V503(Multivalent HPV L1 VLP vaccine) V503是默克公司开发的另一个9价HPV宫颈癌疫苗,用来预防6、11、16、18、31、33、45、52、58型HPV病毒引起的宫颈癌,涵盖了87%的与HPV相关的宫颈癌,目前相关的III期研究正在进行中,默克公司计划2012年提交上市申请。 2 前列腺癌疫苗 2.1 Provenge(Sipuleucel-T,APC8015) 2010年4月29日,美国FDA正式批准将Dendreon公司的Provenge用来治疗激素无效的无症状或症状轻微的转移性前列腺癌,成为首个被美国FDA批准上市的新型治疗性肿瘤疫苗,具有“划时代”意义。Provenge是一种自体源性树突细胞疫苗,在该疫苗中,前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原融合于免疫刺激细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)佐剂。当疫苗输回患者体内,被T细胞识别,接触后的T细胞能辨识并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。III期临床试验[4],Provenge可降低患者的死亡风险,平均延长生存期4.1个月(25.8个月vs21.7个月,P<0.05)。 该疫苗耐受性好,主要不良反应为轻度或中度寒战、疲劳、发热、背痛、恶心、关节痛和头痛,3级以上的严重不良反应发生率低于3.5%,主要包括一些急性输注反应和中风以及包括出血性和局部缺血性中风等心血管事件。证实 2.2 DCVax®-Prostate Northwest Biotherapeutics公司运用DCVax®技术平台抽提患者的树突细胞前体,经成熟、激活后,再加载从患者肿瘤获得的抗原或肿瘤生物标记物制成个体疫苗。DCVax®-Prostate[5]是该公司开发的前列腺特异性膜抗原(PSMA)多肽疫苗。I/II期结果显示,DCVax®-Prostate治疗后80%的非激素依赖性前列腺癌患者出现高特异性PSMA抗体免疫应答反应和T细胞反应,可有效延长疾病无转移时间(28周内无1例出现转移,59周内转移率为50%,n=12)。多中心III期临床试验已于2005年在美国正式启动,计划入组612例前列腺癌患者,观察该疫苗对前列癌患者疾病无进展期(率)的延长作用、对总生存率的提高及免疫应答情况。 2.3 CG1940/CG8711 GVAX类疫苗是一类以GM-CSF为免疫佐剂的肿瘤细胞疫苗,经过基因修饰后,可分泌GM-CSF,增强机体对疫苗的反应,提高其免疫原性,持久有效地强化疫苗效果。目前,肾癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、前列腺癌的GVAX疫苗均已进入临床研究。其中前列腺癌GVAX疫苗由基因修饰的2个前列腺癌细胞系-CG1940和CG8711组成,用于治疗无症状的去势难治性前列腺癌。III期临床研究显示,与化疗(多西他塞+强的松)相比,该疫苗虽然未显著延长患者的生存期,但是3级及以上严重不良反应的发生率显著降低(8.8%vs43%),且预计生存期>18个月患者的中位生存期也略高于化疗组(29.7个月vs27.1个月)[6]。 3 黑色素瘤疫苗 3.1 M-Vax(DNP-VACC) M-Vax是经Avax公司独有的半抗原二硝基氟苯(DNP)修饰的自身黑色素瘤细胞疫苗。该疫苗通过直接或旁效应激活细胞、宿主抗原提呈细胞的提呈作用等多方面诱导特异性细胞反应,能大大提升患者外周血的细胞毒T细胞(CTL)反应率。临床研究[7]显示,该药治疗转移性黑色素瘤的5年总生存率为44%(n=214),与单纯手术治疗的20%~25%相比,疗效显著延长。另据该公司发布的临床试验数据显示,M-Vax术后治疗多处内脏转移的IV期黑色素瘤患者,平均生存期高于27个月,几乎是纯手术治疗(15个月)的2倍,存活2年的患者占60%。该疫苗的不良反应温和,常见注射部位出现丘疹或脓疱。1999年,该疫苗被美国FDA批准为治疗黑色素瘤孤儿药,此后分别在澳大利亚(2000年)、瑞士和法国(2005年)上市,用于治疗黑色素瘤。 3.2 MDX-1379(糖蛋白100多肽疫苗) Gp100是胚胎早期出现的分化抗原,在黑色素瘤过度表达,属于黑色素肿瘤相关抗原。Medarex公司开发的MDX-1379疫苗由gp100的2个多肽片段构成,可被HLA-A2阳性黑色素瘤患者的T细胞所识别。III期临床研究表明,该药与大剂量IL-2合用治疗转移性黑色素瘤,可将有效率提高1倍(22.1%vs9.7%,P=0.022 3),并取得显著PFS(Progressives Free Survival,无疾病进展生存)获益(2.9个月vs1.6个月,P=0.010 1)[8],患者对疫苗的耐受性良好,仅在注射部位出现肿胀和发红,目前对该研究人群的随访仍在继续。 3.3 MDX-010(Ipilimumab) 细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)是一种在T细胞膜表面表达的抑制性受体,与激活T细胞的第二信号B7活化信号相结合抑制特异性T细胞的活化。百时美施贵宝公司和Medarex公司共同开发推广的MDX-010是一个完全人抗CTLA-4特异性单克隆抗体,可阻断CTLA-4和B7相互作用,去除免疫抑制,诱导抗肿瘤免疫应答,间接活化抗肿瘤免疫反应。 该疫苗已进入III期临床研究,能延长IV期黑色素瘤患者的生存时间,取得了近30年来晚期黑色素瘤治疗的重大突破。该研究入组反复治疗失败的HLA0201阳性进展期患者676例,分为MDX-010组、MDX-010+MDX-1379(gp100疫苗)组和MDX-1379组,结果3组的总生存期和2年生存率分别为10.1、10、6.4个月和23.5%、13.7%、21.6%,显著降低了患者的死亡风险[9]。疫苗相关死亡14例(2.1%),7例为伴随免疫相关不良事件。3级以上的严重不良反应主要为结肠炎、脑炎、垂体炎等免疫相关不良事件。美国FDA已授予MDX-010孤儿药地位,用于治疗危险性极高的II、III和IV期黑色素瘤。并将其与MDX-1379的联用予以快速通道审批资格。MDX-010针对其他肿瘤包括前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴瘤和白血病的治疗研究也已进入I或II期阶段。 3.4 Melacine Melacine是Corixa公司(2005年,被葛兰素-史克公司收购)研发的产品,由黑色素瘤细胞系的裂解物MSMM-1和MSMM-2与专利佐剂Detox混合组成,包含HER-2/neu和L523S 2个抗原,1999年便在加拿大上市用于治疗IV期黑色素瘤。该疫苗治疗术后黑色素瘤的5年无疾病生存率为65%,对于HLA A2/C3阳性患者的5年无疾病生存率和5年生存率分别为80%(对照组40%)和89%(对照组76%),差异均有统计学意义[10]。该疫苗与小剂量干扰素联合治疗III期黑色素瘤的疗效与大剂量干扰素相当,但与治疗相关的神经和精神毒性大大降低[11]由于III期临床试验部分结论不符合美国FDA要求,美国FDA尚未批准其正式上市销售。介于在欧洲和美国的上市受阻,Corixa目前中断了Melacine的上市申请。 3.5 Allovectin-7® Allovectin-7®是一种新型的黑色素瘤基因疫苗,由Vical公司开发。该疫苗包含了编码HLA-B7和ß-2微球蛋白的DNA序列的质粒和脂质复合物。HLA-B7和ß-2微球蛋白一起组成I型MHC-I抗原,激发针对原发和远程转移肿瘤的免疫反应。该疫苗治疗晚期转移性黑色素瘤的耐受性良好,客观缓解率、中位有效期和中位进展期分别为11.8%、13.8个月和1.6个月[12]。该疫苗作为一线治疗晚期转移性黑色素瘤患者的III期临床试验进展顺利,至2011年2月已顺利通过第5次定期安全分析和建议,预计2011年下半年将完成患者随访。该药1997年便被美国FDA授予用于治疗转移性黑色素瘤的孤儿药,据悉近期有望在土耳其上市。 4 肺癌疫苗 黑色素瘤抗原基因(Melanoma Antigen,MAGE)是肿瘤相关抗原家族中发现较早的一种睾丸抗原蛋白,MAGE-3广泛表达于非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、头颈部肿瘤、膀胱癌等肿瘤细胞。重组MAGE-3蛋白免疫NSCLC患者可诱导产生CD4+和CD8+T淋巴细胞,并检测到相应的抗体。据在第43届美国临床肿瘤学会年会(ASCO,American Society of Clinical Oncology)会议上葛兰素史克公司发布的II期临床研究结果显示[13],MAGE-3疫苗GSK1572932A治疗MAGE-3阳性患者的无疾病区间(DFI)、无疾病生存期(DFS)和总体生存(OS)较安慰剂组的风险比(HR)分别为0.74、0.73和0.66,DFI和DFS相对提高了27%。GSK1572932A辅助治疗可切除的MAGE-3阳性NSCLC患者的III期研究已于2007年开始,目前正处于患者招募阶段。 4.2 Stimuvax(L-BLP25)/BLP-25 Stimuvax®(L-BLP25)是Merk Serono公司与Oncothyreon公司合作开发的一种靶向于粘蛋白-1(MUC-1)抗原的抗NSCLC疫苗(BLP25)的脂质体制剂。MUC-1是一种在多种腺癌中均有表达的肿瘤生物学标志物,具有高度表达、非MUC限制性活化细胞毒T淋巴细胞等免疫学特性,可作为超抗原与T细胞受体多价结合而活化T细胞。BLP25是一种合成的人MUC-1蛋白,具有很高的抗原性,能识别表达MUC-1的肿瘤细胞进行靶向治疗。该制剂还含有免疫佐剂单磷酸脂A,可促进疫苗的吸收,并引发非特异性免疫系统反应。II期临床试验结果[14],L-BLP25能显著延长化疗后局部IIIB期NSCLC患者的中位生存期(30.6个月vs13.3个月)。针对NSCLC的2个大型III期临床研究START(全球)和INSPIRE(亚洲)曾一度因为引发1例患者发生脑炎而暂停,于2010年7月得到美国FDA的同意继续开展。 4.3 Belagenpumatucel-L(Lucanix) Belagenpumatucel-L由NovaRx公司研发,是一种经过基因改造转染了包含免疫抑制因子转化生长因子-β2(TGF-β2)反义转基因质粒的同型异体疫苗,可阻断TGF-β2的免疫抑制作用,阻止肿瘤细胞逃逸免疫监视。在NSCLC的Ⅱ期临床研究[15]中,Lucanix可升高细胞因子浓度、诱发抗体介导、细胞介导的免疫反应,中高剂量Lucanix有明显的生存优势,且无明显的副作用;IIIB/IV期晚期患者的1年和2年生存率分别为68%和52%,而通常IIIB/IV期患者的2年生存率不到20%。该疫苗分别于2008年和2009年获得了美国FDA的特殊评估协议和快速审批资格,目前该疫苗的III期临床试验(STOP试验)已经展开。 5 胰腺癌疫苗 5.1 HyperAcute®-Pancreas(algenpantucel-L,HAPa) NewLink Genetics公司以所谓的“超急免疫排斥”(HyperAcute Rejection)为平台开发了系列HyperAcute®疫苗(HyperAcute®-Pancreas、HyperAcute®-Lung、HyperAcute®- Melanoma),其中HyperAcute®-Pancreas已进入III期研究,获得美国FDA的快速审批资格,签订特殊评估协议(SPA),并被批准为胰腺癌术后辅助治疗的孤儿药。 Algenpantucel-L是经放射处理细胞疫苗,经转染表达α-1,3半乳糖转移酶(α-GT)。由于人体并不表达鼠α-GT抗原决定簇,当疫苗的鼠α-GT抗原簇与体内的抗α-GT抗体结合,α-GT抗原簇修饰的肿瘤细胞被辨识为异体组织,触发“超急免疫排斥”,引发抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)杀灭癌细胞[16]。据2010年ASCO会议公布的II期数据显示[17],标准化疗(含吉西他滨或含氟脲嘧啶方案)联合Algenpantucel-L治疗的中位疾病DFS为13.2个月(含22位随访周期仅11个月的患者),95%CI下限与传统治疗11个月的DFS数据相当,随访达1年患者的总生存率为90%。该疫苗安全性良好,主要反应为注射部位红斑和硬化,未见3~4级反应。 5.2 GV-1001 针对端粒酶反转录酶(hTERT)可作为肿瘤相关抗原被T细胞识别,并在95%以上的胰腺癌、85%的NSCLC过表达,丹麦Pharmexa公司研发了端粒酶疫苗-GV1001。GV1001可诱发CD4+细胞,激活端粒酶进行免疫治疗。其I/II期临床试验结果令人鼓舞,63%的患者诱发免疫反应,1年生存率为25%,并延长中位总生存期3个月(8.6个月vs 5.6个月,P=0.05)[18]。基于前期研究,又开展了2项大型多中心III期临床试验PrimoVax试验和Telovac试验。但PrimoVax试验的初步分析结果显示,GV1001治疗后患者无生存获益,已终止[19];Telovac试验仍在进行中,中期进展顺利。该疫苗治疗肝癌和非小细胞肺癌的II期临床试验也正在进行中。 5.3 PANVAC-VF(Falimarev,fCEA-MUC-1-TRI) 美国Therion Biologics公司研发的PANVAC-VF,由主疫苗PANVAC-F和强化疫苗PANVAC-V组成,PANVAC-F是痘毒疫苗,可刺激免疫反应,靶向表达癌胚抗原(CEA)和MUC-1的癌细胞。PANVAC-V则是该公司的专利共刺激分子三联体TRICOM(B7.1、ICAM-1和LFA-3)[20],在PANVAC-F给药后给药,能提高和维持靶向癌细胞的免疫反应。研究显示,62.5%的胰腺癌患者出现了抗体反应,中位生存期为6.3个月,其中出现CEA/MUC-1特异性反应的患者生存期有显著提高(15.1月vs 3.9月,P=0.002),不良反应主要为注射部位反应[21]。 目前已完成了用于吉西他滨治疗失败的转移性胰腺癌患者的III期临床研究。该疫苗治疗乳腺癌的临床研究也在同步进行 6.1 Prophage(vitespen; HSPPC-96) Vitespen是由美国Antigenics公司研发的热休克蛋白gp96和患者肿瘤细胞纯化多肽的复合疫苗,于2008年在俄罗斯(Oncophage®)率先上市用于肾癌患者的辅助治疗,以降低复发风险,是首个上市的肾癌个体化治疗药物。45%以上接受疫苗治疗的中等复发危险肾癌术后患者的无复发存活率得到显著改善(P<0.01,RR=0.55),且其中25%无复发存活期延长约1.7年[22],尤其对早期患者的疗效可能更加显著[23]。此外,Vitespen还是首个在III期临床研究中对IV期M1a黑素瘤患者显示出潜在生存益处的癌症疫苗,可延长IV期M1a期黑色素瘤患者中位生存期50%以上[24]。最常见不良反应为注射部位红斑和硬化。目前,该药已进入美国FDA快速审批通道,并分别由美国FDA和EMEA获批成为肾癌(FDA、EMEA)、转移性黑色素瘤(FDA)、神经胶质瘤(FDA、EMEA)的孤儿药。 6.2 TroVAX(MVA-5T4) 肿瘤特异性抗原5T4是一种非分泌的膜蛋白,在透明细胞和乳头状肾细胞癌均有表达。Oxford biomedica公司在编码5T4后研发了经灭活痘苗病毒修饰的Ankara疫苗(MVA)-Trovax疫苗。该疫苗可显著升高患者的5T4特异性抗体水平,并在第3~4次给药后达到抗体响应的高峰[25]。虽然其治疗晚期和转移性肾细胞癌的III期临床试验(TRIST)并未能达到预先的临床终点,但是针对该项研究的回顾性分析显示,该疫苗针对化疗前血小板、单核细胞、血红蛋白等血液学参数符合要求的患者可能有一定的益处[26]。目前,该疫苗治疗前列腺癌的有效性研究也处于II期阶段。 7.1 OncoVAX® Intracel公司开发的结肠癌疫苗OncoVAX®,由经放射处理的患者肿瘤细胞与卡介苗(BCG)融合而成,通过刺激患者免疫系统杀灭术后残余的肿瘤细胞,防止术后病灶复发。OncoVAX®治疗II期结肠癌的疗效显著,患者5年中位生存率和5年无复发生存率分别提高25%和39%,18个月内疾病进展率降低64%。IIIa期临床试验结果[27]显示,OncoVAX可降低II期结肠癌患者57.1%的复发风险,显著提高5年生存率和无复发生存时间。但III期结肠癌患者的受益情况并无突破。目前,美国FDA已授予OncoVAX®预防II期结肠癌患者术后复发的快速审批通道和特殊评估协议待遇。2011年,该公司将在欧洲和美国开展多中心的针对II期结肠癌的IIIb期临床研究,并期待在美国FDA的特殊评估协议有效期内完成有利的中期分析结果,支持其上市申请。 7.2 Avicine 异位人绒毛膜促性腺激素(hCG)几乎表达于所有的恶性肿瘤细胞,分泌型异位hCG具生长因子功能与恶性肿瘤自我生长调控有关,膜结合型hCG与恶性肿瘤转移、恶性程度以及肿瘤微环境和免疫耐受的形成等均有相关[28]。美国Avi Biopharma公司将hCGβ-CTP37肽偶联白喉毒素(DT)研制出了免疫原性较强的Avicine疫苗。该疫苗可同时抑制hCG对肿瘤细胞的作用并刺激机体的免疫系统对抗肿瘤。多个临床试验表明,较单纯化疗,该疫苗能显著提高对其有免疫反应的晚期结直肠癌患者的生存质量。但此疫苗的缺点是个体性差异较大,诱生的抗体持续时间短,需反复免疫才能保持抗体滴度。此外,II期临床研究[29]显示,该疫苗对胰腺癌也有疗效,能提高吉西他滨化疗患者的生存率。目前,Avicine疫苗一线治疗转移性结直肠癌用药的III期临床试验正在进行中。 8 卵巢癌疫苗——阿巴伏单抗(Abagovomab,ACA125) CA125是一种糖蛋白抗原,是卵巢上皮癌常用的肿瘤标志物。Abagovomab是意大利Menarini公司模拟CA125抗原开发的鼠源性IgG1独特型抗体疫苗。该抗体不直接与CA125结合,而是模拟机体的最初抗原,诱导免疫系统鉴别并攻击表达CA125的卵巢癌细胞,达到抗原特异细胞免疫和体液免疫反应的目的。Abagovomab大约能达到67%~70%的抗体诱发率,所诱导的特异性免疫应答与患者的生存期相关。其治疗卵巢癌的大型III期试验(MIMOSA试验)已完成,结果即将公布[30]。 据该试验的中期分析显示,Abagovomab的耐受性良好,在平均治疗12.8个月后,888例患者中仅发现了19例可能与治疗相关的严重不良事件。最常见的不良事件是注射部位反应和乏力。仅2%的患者因“至少可能与治疗相关”的不良事件而中止试验治疗。该药目前已获得EMEA和美国FDA授予的孤儿药资格。 9中枢系统及脑部肿瘤疫苗——DCVax-Brain® Northwest Biotherapeutics公司研发的脑癌疫苗DCVax-Brain®[31],是另一个利用DCVax®技术平台开发的恶性肿瘤疫苗。 在临床研究中,DCVax-Brain®治疗脑癌患者的存活期(其中新诊断患者存活期超过33个月)是对照组的2倍(14.6个月)。此外,与化疗不同,该疫苗不良反应轻微。在瑞士,当局已同意该疫苗在指定的医疗中心用于脑癌患者的治疗。在美国,该公司还正在对141例患者进行关键的II期临床研究,希望早日在美国和欧盟获准上市。 Bio Chem Pharma公司生产的PACIS疫苗在2000年初于美国获准上市,适用于治疗膀胱原位癌。Pacis是活体衰减分枝杆菌疫苗,并有卡介苗Armand-Frappier菌株的特性。建议采用单剂量、为期6周的治疗方案。 |
肿瘤疫苗临床研究最新进展简介:
肿瘤疫苗通常是含有肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)的肿瘤细胞或碎片、片段。进入人体后,可激活患者自身免疫系统,诱发特异性免疫反应,克服免疫抑制状态,提高自身免疫力,是一种主动免疫 ... 责任编辑:admin
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