罗荣城，成尤长宣

(第一军医大学南方医院肿瘤中心，广州510515)

[摘要]  生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第四种模式,越来越受到重视。主要包括：体细胞疗法与细胞因子疗法，肿瘤疫苗与树突状细胞，肿瘤分子靶向治疗，放射免疫靶向治疗，肿瘤基因治疗和生物化疗。现对这些治疗方法和存在问题及展望做一综述。

[关键词]  肿瘤；生物治疗；基因治疗；体细胞疗法；细胞因子疗法；肿瘤疫苗

[中图分类号]R979.1;R730.5  [文献标识码]A  [文章编号]1003-3734（2005）02-0143-04

 

肿瘤生物治疗（Biotherapy）是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防卫机制或给予天然（或基因工程）产生的靶向性很强的物质来取得抗肿瘤的效应。随着对肿瘤发生发展分子机制的深入研究和生物技术的发展，生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第四种模式，越来越受到重视。第37~40届美国临床肿瘤年会（ASCO）和第7届中国临床肿瘤年会（CSCO）上成为最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点。现就肿瘤生物治疗进展及在临床实践中所取得的一些治疗体会分述如下。

1 体细胞疗法与细胞因子疗法

体细胞疗法是通过分离获取的患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内。此类细胞包括LAK细胞，TIL细胞，CIK细胞，DC细胞，CD3AK细胞，AKM细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等多种肿瘤及癌性胸腹水具有很好的疗效，且毒副反应轻微。

细胞因子是一类由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）所合成、分泌，具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进创伤愈合和参与肿瘤消长等功能的小分子多肽类活性分子。临床应用较多的主要包括干扰素（IFN-α，IFN-β，IFN-γ）、白介素（IL-2，IL-4，IL-7，IL-12等）、造血刺激因子（EPO，TPO，G-CSF，GM-CSF，IL-11，IL-3等）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、修复因子（GM1，EGF，BFGF等）。用于白血病、淋巴瘤、实体瘤、病毒感染、造血抑制、放射损伤等的治疗。

实际上体细胞疗法与细胞因子疗法常常具有互补性，采取联合应用的方式更多。如CIK/IL-2联用、TIL/IL-2联用、LAK/IL-2联用、DC/IL-2/IFN-γ联用、AKM/IFN-γ联用、IL-2/IFN-α/TNF-α联用，特别是可以用于造血干细胞定向分化扩增。目前这些疗法已用于临床，并取得较好的疗效。

2         肿瘤疫苗与树突状细胞

树突状细胞（dendritic cells,DCs）是人体内最有效的抗原提呈细胞，近年来，DC已成为当今肿瘤生物治疗领域备受关注的热点之一，越来越多的证据表明由DC激活的细胞免疫，特别是细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的免疫反应，在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用，而且最近DC疫苗的临床Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期试验也取得了令人鼓舞的结果。DC疫苗的制备有肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，采用肿瘤组织蛋白提取物刺激DC，抗原及细胞因子基因转染DC等方法。其中抗原基因转染DC或细胞因子基因转染DC，可以使抗原分子及细胞因子在DC内长期稳定表达，因此具有更好的刺激效果。第一军医大学南方医院肿瘤中心采用腺相关病毒为载体，将人乳头状病毒的E6和E7及GM-CSF等基因转染DC用于宫颈癌患者的治疗，初步结果显示安全有效。同时，将BA/46基因或突变型Her-2Neu基因及转染DC用于乳腺癌的治疗，实验结果显示能诱导针对特异抗原的CTL，进一步的临床试验正在进行中。

3         分子靶向治疗

肿瘤生物治疗另一重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，此类药物主要有两类：单克隆抗体（单抗）和表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的小分子化合物。单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(trastuzumab,贺赛汀)、利妥昔单抗（rituximab,美罗华）、IMC-C225（Erbitux）和Avastin（阿瓦斯汀）等；小分子化合物常用的有：Glivec(STI571,imatinib,格列卫)、ZD1839（gefitinib,Iressa）、OSI774（Tarceva）。酪氨酸激酶（TK）受体的过度表达或过度激活在许多肿瘤中均可见到，它往往导致下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡，与肿瘤的发生发展密切相关。因此，阻断酪氨酸酶激酶受体信号传导途径，将可以阻止细胞的过度增殖。分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等技术寻找正确分了靶标，根据其结果筛选合适的靶向药物，可采用单纯的生物治疗、生物化疗、物放疗等方式进行治疗。在完成一定疗程和用药后通过PET/CT，CT，MRI及肿瘤标志物等检查方法评价疗效，治疗过程中注意减量维持，严密随访。

贺赛汀是针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞；与紫杉醇（泰素）联用，可用为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案；单药可作为紫杉醇、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。利妥昔单抗是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，治疗低并恶性淋巴瘤。IMC-C225（cetuximab,Erbitux）是抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，与依立替康联用治疗EGFR阳性（含依立替康方案治疗失败）的转移性结直肠癌，单药用于不能耐受依立替康的EGFR阳性晚期结直肠癌治疗。Bevacizumab(Avastin,阿瓦斯汀)为新型的抗血管内皮生生长因子受体的人源化单克性抗体，与依立替康+5-FU+CF（IFL）方案联合，作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。

格列卫由瑞士诺华（Novatis）公司推出，用于抗白血病、胃肠恶性基质细胞瘤，目前还试用于脑胶质瘤、小细胞肺癌等实体瘤的治疗。Iressa是口服EGFR-TKI，属小分子化合物，单药用于经含铂类或多西他赛方案化疗失败的晚期NSCLC患者。OSI-774(Tarceva,erlotinib,R 1415,CP 358774,NSC 718781)也是一种小分子的EGFR-TKI，作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。

4         放射免疫靶向治疗

放射免疫治疗是以单抗为载体，以放射性核素为弹头，通过抗体特异性结合抗原表达阳性的肿瘤细胞，将产生β或α射线的放射性核素靶向到肿瘤细胞，并与之特异性结合，实现对肿瘤的近距离内照射治疗。

放射治疗和免疫治疗联用治疗恶性淋巴瘤的优点在于：恶性淋巴瘤具有良好的放射敏感性，且疗效不受机体免疫功能影响；β射线穿透力强，可到达肿瘤深部，疗效可靠，不良反应少。临床使用最多、最成功的载体是抗CD20抗体，包括利妥昔单抗及单纯鼠源抗体——抗B1抗体（Bexxar）。放射性核素根据β射线（也有用γ射线）的最大能量、半衰期、体内分布、代谢及毒性来选择。可用于治疗的核素有以下几种：¹³¹I，⁹⁰Y，¹¹¹IN，¹²⁵I，⁹⁹mTc,²¹²Bi,¹⁵³Sm,¹⁷⁷Lu,²¹¹At,³²P,¹⁸⁶Re和⁶⁷Cu。在NHL治疗中最常用的是¹³¹I，⁹⁰Y，¹¹¹IN。目前获得批准的放免治疗药物有Zevalin(⁹⁰Y标记的鼠源性抗CD20抗体，2002年2月19日FDA批准在美国上市)和Bexxar(131I标记的tositumomab,2003年6月30日FDA批准在美国上市)。临床上主要用于CD20阳性的NHL，以低度恶性弥漫B细胞和大B细胞NHL为主，与CHOP等化疗联用常具有协同作用，对难治性NHL有很好前景。

5  基因治疗（gene therapy）

利用细胞工程技术将外源目的基因导入人体靶细胞或组织以取代有缺陷的基因，通过其正常表达，以达到防治肿瘤的目的。肿瘤基因治疗基本策略主要有以下防治肿瘤的目的。肿瘤基因治疗基本策略主要有以下几种方式：基因替代（gene replacement）、基因修饰（gene modification）、基因添加（gene addition）、基因补充（gene supplement）、基因封闭（gene block）等。根据功能基因导入方式不同分为体内基因治疗和体外基因治疗。常用病毒作为运送基因的载体，目前已有基因转导P53（如AV-P53）、基因转导的DC（如AAV-BA46-DC）、基因转导的TIL（IL-2和TNF-α）等用于各期临床研究，疗效有待进一步的临床评价。

6         生物反应调节剂的应用

生物反应调节剂（biological response modifiers,BRM）是一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂，既包括一大类天然产生的生物物质，又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法和手段。虽然作用机制多种多样，但不外乎两大方面：通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗肿瘤作用或通过激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子来达到对肿瘤杀伤或抑制的目的。主要包括细胞因子、化学因子、细菌类生物反应调节剂、微生态生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂、肿瘤增殖病毒等，在临床治疗中得到广泛的应用。

7         生物化疗

治疗模式，是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势，结合患者的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合应用研究化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好的治疗效果，达到提高生存质量的目的。

生物治疗是以现代分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等前沿科学为基础，强调肿瘤发生发展和转归的分子基础和治疗的针对性、特异性（靶向性）和有效性；针对CD分子、膜受体信号传导、基因转导、血管形成等靶位，设计相应药物（单抗或小分子等）、病毒或细胞，用于肿瘤的防治。单独应用有确切疗效，与其他治疗手段同时或序贯应用可能增效；对正常造血、免疫和主要器官功能大都没有负面影响和明显毒性。但是化疗一般多为细胞毒药物，靶向性不强，在杀伤肿瘤细胞的同时明显影响患者造血、免疫和某些器官（系统）的功能，易产生多药耐药而失败。化疗和生物治疗的联合往往可以起到相加或协同治疗的作用；既可以单药对单药，也可以多药对多药（细胞或病毒）；既可以同时给药，也可以序贯给药。联合应用的着眼点既追求疗效迭加和增强，也追求不良反应持平或减轻，根据“强强联合”的原则。已有一些成功的生物化疗方案应用于临床，如NSCLC可采用ZD1839+GEM，CD20阳性B细胞NHL采用Rituximab+CHOP,Her-2阳性的乳腺癌可应用Herceptin+TAX/NVB，结直肠癌可用IMC-C225+CPT11，这些方案已取得了较好的治疗效果。

8         生物治疗存在问题与展望

肿瘤生物治疗虽然取得了较好的疗效，但是面临更多的是挑战，如何以一种新的思维方式对待生物治疗，将有助于正确和客观的认识生物治疗的作用和地位。

8.1  生物治疗本身的问题  目前面临的主要问题是没有合适靶标、没有足够经济、没有长期方案、没有正确的观念，因此，如何发现更多有意义的肿瘤分子靶标，建立规范的治疗方案，降低治疗费用真正有效的服务于患者，是近期需要解决的问题。

8.2  生物治疗的模式  综合应用现有的可能方法治疗肿瘤已经深入人心，并为肿瘤临床工作者所接受，综合治疗已成为肿瘤治疗的最佳和最流行的模式。手术治疗、放疗、化疗及生物治疗之间共同配合，已在多种肿瘤的治疗中取得了显著的疗效。这一概念强调了机体和疾病两个方面，强调了应有计划合理地联合生物治疗和其他治疗手段，一方面提高疗效，延长生存时间，另一方面改善患者的生活状态，提高生活质量。一些确实可行的方式包括生物化疗（Herceptin+Taxol/GEM/NVB）；分子靶向治疗联合免疫治疗（Iressa+CIK/IL-2）生物治疗联合内分泌治疗（Herceptin+TAM）；生物治疗联合中医药治疗（Iressa+中医辨证施治）；生物放疗（IMC-225+放疗）。

8.3  生物治疗的评价和长期维持观察  治疗剂量高低取决于生物学剂量和个体差异；治疗疗程“细水长流”式长期给药较“一时冲动”式短期大剂量冲击用法更可靠；治疗模式上更强调与其他治疗方法的联合；PET/CT的功能和结构显像优于单纯的CT或MRI的解剖成像，方便了疗效评价；评价时间以治疗2~3个月后为佳；评价标准CR+PR+SD=总有效率。

总之，生物治疗已成为21世纪肿瘤治疗的一个重要手段，如何更好地将生物治疗和其他治疗手段结合，提高治疗效果和改善生存质量，无疑将有助于生物治疗在肿瘤综合治疗中发挥更重要的作用。