背景介绍
伏立诺他(vorinostat)在纳摩尔浓度下（IC50＜86nm）抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、2、3（第1类）和6（第2类）的酶活性。这些酶可催化蛋白质中赖氨酸去乙酰化，其中包括组蛋白和转录因子。某些肿瘤细胞出现HDACs的过度表达或HDACs对致瘤性转录因子的异常增加，从而导致核心核小体组蛋白的低乙酰化。组蛋白低乙酰化与凝聚染色质的结构以及基因转录的重复表达有关。抑制HDAC活性可以使组蛋白赖氨酸残基富集从而导致染色质结构打开和转录激活。体外伏立诺他可以使乙酰化组蛋白富集，引起细胞周期阻滞和/或某些转化细胞的凋亡。伏立诺他抗肿瘤效应的机制目前还没有完全研究清楚。大量的实验研究和临床结果表明伏立诺他对多种肿瘤具有较好的疗效，与其它肿瘤药联合用药具有明显的协同作用，目前对各种肿瘤的治疗研究还在继续深入当中。
伏立诺他胶囊是Merck公司开发的世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶的新型抗癌药，2006年10月6日美国食品药品管理局（FDA）批准其用于经两次系统治疗或治疗后病情仍有进展、持续或反复发作的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者的治疗。
伏立诺他的毒性较小，其安全性和有效性的证据来自两项临床试验。对接受其他药物治疗后又复发的107名CTCL患者，按皮肤损伤评分等级的改善确定的标准分析，接受伏立诺他治疗的30%患者有所改善，疗效平均持续168天。
不考虑因果关系，两项临床研究中86例CTCL患者出现的严重不良事件包括肺栓塞和深静脉血栓、血小板减少和贫血。常见不良事件有胃肠症状（包括腹泻，恶心，食欲减退，呕吐和便秘）。
3 入选标准
3.1 年龄18-75岁，性别不限；如为育龄期妇女必须进行严格有效的避孕措施；
3.2 组织学确诊的蕈样肉芽肿的病人；
3.3 至少采用过两种系统治疗（包括维甲酸类药物、干扰素、单药或联合化疗、全身电子线照射、体外光分离置换法等）后无缓解（包括治疗缓解期短于30天）或缓解后复发的患者；
3.4 距末次放疗、化疗或手术等抗癌治疗至少间隔3周以上；
3.5 体力状态：ECOG行为能力评估：0-2级；预计生存期≥3月；
3.6 无其他恶性肿瘤病史；
5 研究步骤及用药说明
1 药品来源
伏立诺他胶囊，规格：100mg/粒，批号：100201，江苏正大天晴药业股份有限公司生产。
2 药物用法用量
伏立诺他胶囊400mg，每日1次口服，与食物同时服用。12周作为本次研究的观察周期；12周后对疾病稳定（SD）或更好的患者继续免费提供药物至疾病进展（PD）或需要合并使用其他影响疗效判断的药物时。
3 剂量调整
如果患者对本品不耐受，剂量可调整降至每日300mg，与食物同时服用。如果需要，剂量可进一步降至每周5天给予本品，每日300mg，与食物同时服用。
5 合并用药
伏立诺他与其它HDAC抑制剂联合用药时有报道出现严重的血小板减少和胃肠道出血。
研究期间禁止进行任何可能影响疗效判的其他治疗，包括全身电子线照射、体外光分离置换法，禁止使用任何可能影响疗效判的其他药物，包括维甲酸类药物、干扰素、单药或联合化疗药物、系统及外用糖皮质激素。如患者目前已经长期连续服用10mg以下的强的松或等效糖皮质激素者可继续使用，但试验期间用法用量不得改变。
6 疗效评价和安全性评价
1 疗效评价指标：
主要疗效指标：总缓解率。
次要疗效指标：起效时间(TTR)、疾病进展时间(TTP)和持续缓解时间(DOR)、瘙痒缓解情况。
2 疗效标准：
通过修订的皮肤严重性加权评估工具(mSWAT)判断疾病客观缓解率。以患者手掌+手指≈1%BSA为“标尺”，测定包括人体12大区域内斑块、丘斑、肿瘤在内的总体表面积百分数（%BSA）。每一病变形态总%BSA乘以严重程度加权因子（斑片＝1，斑块＝2，肿瘤＝4）相加后得到mSWAT值。
临床完全缓解（CCR）：皮肤疾病现象100%消失；
部分缓解（PR）：与基线相比mSWAT皮肤评估值下降百分数≥50%；
CCR/PR：需至少4周以上重复测定进行疗效确认。
稳定（SD）：与基线相比mSWAT皮肤评估值下降百分数<50%至增加百分数不超过25%；
进展（PD）：与基线相比mSWAT皮肤评估值增加百分数≥25%，或者与基线相比病理呈阳性的淋巴结最长径增加≥50%。
总缓解率指完全缓解（CR）和部分缓解（PR）占可评价病例的比例。
起效时间（TTR）：由患者首次用药开始至mSWAT皮肤评估值下降百分数达50%的时间；
持续缓解时间（DOR）：由患者首次达CR/PR的时间至mSWAT皮肤评估值增加超过由基线到最低点差值的50%以上的时间。
疾病进展时间（TTP）：由开始治疗时间至PD的时间；
对靶皮损部位要求进行数码照片拍摄留存。要求每次拍照角度和距离尽量一致，拍摄时应充分暴露皮损部位，同时注意保护好患者的隐私。照片至少有反映患者正面、背面的全身宏观皮损情况照片和重要皮损区位于照片中心能反映近距微观皮损情况的照片。
瘙痒缓解情况：每次随访时按0(无瘙痒)-10（不能耐受的瘙痒）分标尺进行严重程度标注。瘙痒缓解是指评分大于3分以上的患者至少降低3分，或连续4周完全缓解即治疗中瘙痒评分0分持续4周以上。
3 安全性观察指标：
试验期间重点观察是否出现以下症状：
1）腿部深静脉血栓症状：腿部突然肿胀；腿部疼痛或压痛，可能仅在站立或行走时明显；肿胀部位皮温增高，皮肤发红或颜色变化。
2）肺栓塞症状：突发胸部剧痛；心率加快；呼吸急促；晕厥；咳出血性分泌物；感觉焦虑；咳嗽；大汗。
3）脱水（机体水分丧失过多）：皮肤粘膜干燥、口渴、脉搏细速、尿黄；严重者可出现面色苍白、血压下降等。脱水在因恶心、呕吐或腹泻，不能饮用足够液体时更易发生。
密切观察皮肤、粘膜出血情况，淋巴结肿大、肝肿大、脾肿大、骨及关节疼痛情况；发热、恶心、呕吐、乏力、精神萎靡、腹痛、腹泻。如果出现以上症状则按NCI-CTC 3.0标准进行分级。
4 安全性检查指标：
4.1 给药前及给药的前2个月，每2周进行1次ECOG评分、全血细胞计数以及实验室检查，包括：电解质（钠、钾、钙、氯）、葡萄糖、血清肌酐、凝血酶原时间、D-二聚体。12周末（或出组时）需要进行全面实验室检查。
4.2 心电图：在治疗前检查1次，用药2周后及12周末（或出组时）检查1次。
4.3 影像学检查：给药前及12周末（或出组时）各检查1次，试验过程中必要时增加检查次数。

附件1 蕈样肉芽肿/Sezary综合征分类和分期
附件2病人生活质量状况评价ECOG评分标准
附件3  NCI-CTC 3.0 常见毒性分级标准