Zolinza(伏立诺他，vorinostat)胶囊—被美国FDA批准为治疗皮肤癌的新药 注：本品在2006年被批准，在此作为表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿一文中被FDA批准的实例。 2006年10月26日美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Zolinza(伏立诺他vorinostat)胶囊为治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，一类皮肤癌，将被用于当疾病持续，变坏，或期间或用其他药物治疗后返回。 Zolinza被批准作为FDA的孤儿药物程序的一部分，提供公司财政奖励开发对一年影响少于200,000美国患者疾病的药物。在美国每年每1百万人约有3人被诊断为皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。有CTCL大多数人是男性平均年龄50岁。 FDA的药物评价和研究中心主任Steven Galson，M.D.说：“这个批准是现代研究集中提供处方者对所有癌症类型，包括那些影响相对少的患者，安全和有效治疗效益的另一个实例”。. 在两项临床研究有107例皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者在其疾病其他治疗复发后接受Zolinza发展Zolinza的安全性和有效性的证据。一个反应，通过在一个计分计分皮肤病变，在30%患者接受Zolinza和持续平均168天确定。最常见严重不良事件是肺栓塞(肺中血凝固)，脱水，深静脉血栓形成和贫血。最常见其他不良事件是胃肠道症状(包括腹泻，恶心，食欲不振，呕吐和便秘); 疲乏; 畏寒；和味觉障碍。. 在妊娠妇女尚未研究Zolinza，但动物研究的结果提示当妊娠期间给药药物可能致胎儿危害。 Zolinza由在加拿大，安大略省米西索加， Pantheon公司制造，为新泽西州白宫站Merck & Co.，公司。 P 优先审评药物 O 孤儿药物 适应证和用途 ZOLINZA是一种组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂适用为： （1）有皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者已进展，持续或复发疾病用两种全身治疗或后皮肤的表现的治疗。(1) 剂量和给药方法 （1）1400 mg口服每天1次有食物。(2.1) （2）如患者对治疗不能耐受，剂量可能被减低至每天1次300 mg与食物口服。如必要时，剂量可能进一步减低至300 mg每天1次有食物每周共连续5天。(2.2，5) 剂型和规格 （1）胶囊：100mg (3) 禁忌证 （1）严重肝损伤(4) 警告和注意事项 （1）曾报道肺栓塞和深静脉血栓形成。监视患者相关的体征和症状。(5.1) （2）曾发生剂量相关血小板减少和贫血和可能需要调整剂量或终止。(2.2，5.2，6) （3）曾报道胃肠道功能紊乱(如，恶心，呕吐和腹泻)。患者可能需要止吐药，止泻药和液体和电解质替代(防止脱水)。(5.3，6，17.1) （4）有轻度和中度肝受损患者应谨慎治疗。(5.4) （5）曾观察到高血糖。调整饮食和/或可能需要治疗葡萄糖增加。(5.5，5.6) （6）在基线时和治疗期间定期监视电解质。(5.6) （7）监视血细胞计数和化学测试，包括电解质，葡萄糖和血清肌酐，治疗的头2个月期间每2周和其后每月。 (5.6) （8）曾报道ZOLINZA和其他HDAC抑制剂同时使用(如，丙戊酸[valproic acid])严重血小板减少和胃肠道出血。监视血小板计数。 (5.7，7.2) （9）当妊娠妇女给药时可能发生胎儿危害。应忠告妇女对胎儿潜在危害。(5.8) 不良反应 （1）最常见不良反应(发生率≥20%)是腹泻，疲乏，恶心，血小板减少，食欲不振和味觉障碍。(6) 为报告怀疑不良反应，联系Merck Sharp & Dohme Corp.， Merck & Co.，Inc.的一个子公司，电话1-877888-4231或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 药物相互作用 （1）香豆素衍生物抗凝剂：同时使用曾观察到延长凝血酶原时间和国际标准化比值。仔细监视。(7.1) 完整处方资料 1 适应证和用途 ZOLINZA1 是适用为有皮肤的T-细胞淋巴瘤有进展性，持久或复发疾病患者用或两种全身治疗后皮肤的表现的治疗。 2 剂量和给药方法 2.1 给药信息 推荐剂量是400 mg与食物口服每天1次。 治疗可继续只要无进展性疾病或不能接受毒性的证据。 ZOLINZA胶囊不应被打开或粉碎[见如何供应/贮存和处置(16)]。 2.2 剂量修饰 如某患者对治疗不能耐受，剂量可减低致300 mg与食物口服每天1次。需要时剂量可进一步减低至300 mg每天与食物1次共每周连续5天。 2.3 在特殊人群中给药 有严重肝损伤患者禁忌ZOLINZA[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.4)，特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]. 在有肾受损患者中未得到信息。[见临床药理学(12.3)]. 3 剂型和规格 100 mg白色，不透明，硬明胶胶囊在胶囊体部半径棒内用黑色墨汁在“100 mg”上印有“568”。 4 禁忌证 严重肝受损[见警告和注意事项(5.4)，特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3).] 5 警告和注意事项 5.1 血栓栓塞 因曾报道肺栓塞和深静脉血栓形成为不良反应，医生应警惕这些事件的体征和症状，尤其是在有血栓栓塞事件的既往史患者[见不良反应(6)]。 5.2 血液学 用ZOLINZA治疗可能致剂量相关血小板减少和贫血。用ZOLINZA治疗期间如血小板计数和/或血红蛋白减低，应调整剂量或终止治疗。[见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.6)和不良反应(6).] 5.3 胃肠道 曾报道胃肠道紊乱，包括恶心，呕吐和腹泻[见不良反应(6)]和可能需要使用止吐和止泻药物。应替代液体和电解质防止脱水[见不良反应(6.1)]。事先存在恶心，呕吐，和腹泻应被适当控制。 5.4 肝 在有限数量有肝受损患者研究ZOLINZA。根据这些结果，有轻度和中度肝受损患者应被谨慎治疗。[见禁忌证(4)，特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3).] 5.5 高血糖 在接受ZOLINZA患者中曾观察到高血糖[见不良反应(6.1)]。应监视血清葡萄糖，尤其在糖尿病或潜在糖尿病患者中。对葡萄糖增加可能需要调整饮食和/或治疗。 5.6 监视：实验室测试 治疗的头2个月期间每2周和其后每月应进行仔细监视血细胞计数和化学测试，包括电解质，葡萄糖和血清肌酐。监视电解质应包括钾，镁和钙。ZOLINZA的给药前应纠正低钾血症或低镁血症，和应考虑在症状性患者(如，患者有恶心，呕吐，腹泻，液体失平衡或心脏症状)监视钾和镁。 5.7 其他组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂 ZOLINZA和其他HDAC抑制剂(如，丙戊酸)的同时使用曾报道严重血小板减少和胃肠道出血。在头2个月期间每2周监视血小板计数。[见药物相互作用(7.2)]. 5.8 妊娠 妊娠类别D 当给予妊娠妇女ZOLINZA可能致胎儿危害。妊娠妇女中没有适当和对照良好的ZOLINZA研究。动物研究的结果表明伏立诺他跨越胎盘和发现胎儿血浆水平至母体浓度的50%。在大鼠和兔中测试剂量至50和150 mg/kg/day，分别(根据AUC0-24 hours人暴露~0.5倍)。在大鼠在最高测试伏立诺他剂量治疗-相关发育效应包括平均活胎儿体重下降，颅骨，胸椎，胸骨的不完全骨化，和骨骼变异(颈肋，编外肋骨，脊椎计数和骶骨拱变异)。兔在剂量150 mg/kg/day见到平均活胎儿体重下降和掌骨不完全骨化发生率升高。在大鼠和兔中对这些发现的无观察效应水平(NOELs)分别为15和50 mg/kg/day(根据AUC 人暴露<0.1倍)。在兔中所有药物治疗组相比同时对照组注意到胆囊异常发生率剂量相关增加。如此药在妊娠期间使用或当患者服用此药时成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。 6 不良反应 最常见药物相关不良反应可被分类成4种症状复合：胃肠道症状(腹泻，恶心，食欲不振，体重减轻，呕吐，便秘)，全身症状(疲乏，畏寒)，血液学异常(血小板减少，贫血)，和味觉障碍(味觉障碍，口干)。最常见严重药物-相关不良反应为肺栓塞和贫血。 6.1 临床试验经验 在107例皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者在两项单组临床研究其中86例患者接受400 mg每天1次评价ZOLINZA的安全性。 下面描述的数据反映在86例患者共中位数97.5天用治疗(范围2至480+天)暴露于ZOLINZA 400 mg每天1次。17例(19.8%)患者被暴露超过24周和8例(9.3%)患者被暴露超过1年。被研究的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者人群为37至83岁，47.7%女性，52.3%男性，和81.4%白人，16.3% 黑人，和1.2%亚裔或多种种族。 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 常见不良反应 表1总结了皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者有，不管原因，用美国国家癌症研究所对不良事件的常用术语标准(NCICTCAE，版本3.0)特殊不良事件的频数。 在剂量增加较高于400 mg ZOLINZA每天1次更严重血小板减少，贫血的频数[见警告和注意事项(5.2)]和疲乏增加。 严重不良反应 在两项临床研究在86例皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者中报道的最常见严重不良事件，不管原因， 4.7% (4/86)患者是肺栓塞在，3.5%(3/86)患者报道鳞状细胞癌和2.3%(2/86)患者报道贫血。有单一事件胆囊炎，死亡(原因不明)，深静脉血栓形成，肠球菌感染，剥脱性皮炎，胃肠道出血，感染，大叶性肺炎，心肌梗死，缺血性卒中，肾盂输尿管梗阻，脓毒血症，脊髓损伤，链球菌菌血症，晕厥，T-细胞淋巴瘤，血小板减少和输尿管梗阻。 终止 接受400-mg每天1次剂量皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者之中，9.3%(8/86)患者由于不良事件终止ZOLINZA。这些不良事件，不管原因，博客贫血，血管肾积水肿，乏力，胸痛，剥脱性皮炎，死亡，深静脉血栓形成，缺血性卒中，昏睡，肺栓塞，和脊髓损伤。 剂量修饰 接受400-mg每天1次剂量CTCL患者之中，10.5%(9/86)患者由于不良事件需要调整ZOLINZA剂量。这些不良事件包括血清肌酐增加，食欲减退，低钾血症，白细胞减少，恶心，中性粒细胞减少，血小板减少和呕吐。导致剂量减低的至首次事件中位时间为42天(范围17至263天)。 实验室异常 在所有86例皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)接受400-mg每天1次剂量患者报道实验室异常。 在69%(59/86)接受400-mg每天1次剂量CTCL患者报道血清葡萄糖增高作为实验室异常；这些异常只有4例为严重(3级)。在8.1%(7/86) 接受400-mg每天1次剂量的CTCL患者被报道血清葡萄糖增加为不良事件。[见警告和注意事项(5.5).] 在46.5%(40/86)接受400-mg每天1次剂量CTCL患者中检测到血清肌酐短暂增加。这些实验室异常中，34例是NCI CTCAE 1级，5例为2级，和1例为3级。 在(51.4%)38/74被测试患者被检测到蛋白尿作为实验室异常。不知道这个发现的临床意义。 脱水 在临床试验中根据脱水作为严重药物-相关不良事件的报告，为适当水化患者被指导至少饮2 L/day液体。 [见警告和注意事项(5.3，5.6).] 在非-皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者中不良反应 在非-CTCL人群个体不良事件的频数实质上较高。在非-CTCL人群报道的药物-相关严重不良事件在CTCL人群中没有观察到包括视力模糊，乏力，低钠血症，肿瘤出血，Guillain-Barré综合征，肾衰，尿潴留，咳嗽，咯血，高血压，和脉管炎的单一事件。 7 药物相互作用 7.1 香豆素衍生物抗凝剂 在接受ZOLINZA患者中伴随香豆素衍生物抗凝剂观察到凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)延长。同时给予ZOLINZA和香豆素衍生物患者中医生应仔细监视PT和INR。 7.2 其他HDAC抑制剂 同时使用ZOLINZA和其他HDAC抑制剂(如，丙戊酸)曾报道严重血小板减少和胃肠道出血。头2个月每2周监视血小板计数。[见警告和注意事项(5.7).] 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别D [见警告和注意事项(5.8)] 8.3 哺乳母亲 不知道药物是否排泄在人乳汁。因为许多药物排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自ZOLINZA严重不良反应潜能，应作出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。 8.4 儿童使用 尚未确定ZOLINZA在儿童患者中的安全性和有效性。 8.5 老年人使用 在试验中有皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者总数(N=107)，46%为65岁和以上，而15 %为75岁和以上。未观察到这些受试者和较年轻受试者间安全性或有效性总体差别，而其他报道临床经验未确定老年人和较年轻患者间反应差异，但不能除外某些老年个体更敏感。 8.6 在有肝受损患者中使用 在有限数量肝受损患者中研究ZOLINZA。根据这些有限数据，有严重肝损伤患者禁忌ZOLINZA而有轻度和中度肝受损患者应谨慎使用。[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.4)和临床药理学(12.3).] 8.7 有肾受损患者中使用 在有肾受损患者中尚未评价伏立诺他。但是，在伏立诺他消除中肾排泄不起作用。预先存在肾受损患者应谨慎治疗。[见临床药理学(12.3).] 10 药物过量 对ZOLINZA药物过量的治疗无专门资料。 在药物过量事件中，合理应用通常支持措施，如，从胃肠道去除未吸收物质，应用临床监视，和如需要开始支持治疗。不知道伏立诺他是否是可透析的。 11 一般描述 ZOLINZA含伏立诺他vorinostat，化学上被描述为N-hydroxy-N'-phenyloctanediamide. 经验式为C14H20N2O3。分子量为264.32和结构式为： 伏立诺他是白色至淡橙色粉。非常微溶于水，微溶于乙醇，异丙醇和丙酮，易溶于二甲基亚砜和不溶于二氯甲烷。无手性中心和非吸湿性。差示扫描量热法范围从161.7(吸热)至163.9°C。伏立诺他药物物质饱和水溶液的pH为6.6。测得伏立诺他的pKa为9.2。 为口服给药每100 mg ZOLINZA胶囊含100 mg 伏立诺他和以下无活性成分：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。胶囊外壳赋形剂是氧化钛，明胶和月桂硫酸酯钠。 12 临床药理学 12.1 作用机制 组蛋白去乙酰酶HDAC1，HDAC2和HDAC3(类别I)和HDAC6(类别II)在纳摩尔浓度(IC50<86 nM)时伏立诺他抑制酶活性。这些酶催化从蛋白质，包括组蛋白和转录因子的赖氨酸残基上去除乙酰基。在有些癌细胞中，有HDACs过表达，或异常补充HDACs至致癌转录因子致核心核小体组蛋白的低乙酰化。组蛋白的低乙酰化伴随压缩的染色质结构和基因转录的遏制。HDAC活性的抑制允许对组蛋白赖氨酸残基上积蓄乙酰基导致打开染色质结构和转录激活。在体外，伏立诺他致乙酰化组蛋白的积蓄和诱发细胞周期停止和/或某些转化细胞凋亡。尚未完全描述伏立诺他抗肿瘤作用机制的特征。 12.2 药效动力学 心脏电生理学 在24例晚期癌症患者中进行一项随机化，部分盲态，安慰剂-对照，2-阶段交叉研究评估单次800-mg剂量伏立诺他对QTc间期的影响。进行这项研究评估伏立诺他对心室复极化影响。在24小时每时间点的安慰剂-调整均数QTc间期从基线变化的90%可信区间上限为小于10 msec。根据这些研究结果，在有晚期癌患者中给予单次超治疗800-mg剂量的伏立诺他似乎不延长QTc间期；但是研究没有包括一个阳性对照显示试验的灵敏度。在空腹状态，口服给予单次 800-mg剂量伏立诺他导致平均AUC和Cmax和中位Tmax分别为8.6±5.7 μM●hr和1.7±0.67 μM和2.1 (0.5-6)小时。 在有皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者临床研究中，3/86例CTCL患者暴露于400 mg每天1次有1级 (>450-470 msec)或2级(>470-500 msec或增加基线上>60)临床QTc延长不良事件。在一个3项1期和两项2期研究的荟萃分析，116患者有基线和至少1项随访ECG。4例患者有2级(>470-500 msec或增加至基线以上>60 msec)和1例患者有3级(>500 msec)QTc延长。在来自3项临床试验49例非-CTCL患者有完全QT间期评价，2例有QTc测量>500 msec和1例QTc延长 >60 msec。 12.3 药代动力学 吸收 在23例有复发或难治性晚期癌患者中评价伏立诺他的药代动力学。在与高脂肪餐单次口服给予400-mg剂量的伏立诺他，曲线下面积(AUC)和血清峰浓度(Cmax)均数±标准差和至最大浓度的中位(范围)时间(Tmax)分别为5.5±1.8 μM●hr，1.2±0.62 μM和4 (2-10)小时。 在空腹状态中，口服给予单次400-mg剂量伏立诺他导致均数AUC和Cmax和中位数Tmax分别为4.2±1.9 μM●hr和1.2±0.35 μM和1.5 (0.5-10)小时。因此，与高脂肪餐与空腹状态比较，口服给予伏立诺他导致吸收程度增加(33%)和适度减低吸收速率(Tmax延迟2.5小时)。但是，这些小影响预期不会临床上意义。在临床试验中有皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者，伏立诺他是与食物服用。 在进食状态稳态时，口服给予多次400-mg剂量伏立诺他导致均数AUC和Cmax和中位Tmax分别为6.0±2.0 μM●hr，1.2±0.53 μM和4 (0.5-14)小时。 分布 在0.5 to 50 μg/mL浓度范围时，伏立诺他结合至人血浆蛋白约为71%。 代谢 伏立诺他的主要代谢途径涉及通过葡萄糖醛酸化和β-氧化水解后。测定人血清两个代谢物，伏立诺他的O-葡萄糖醛酸和4-苯胺基-4-氧代丁酸[4-anilino4-oxobutanoic acid]。两个代谢物药理学上都无活性。与伏立诺他比较，在人中伏立诺他的O-葡萄糖醛酸和4-苯胺基-4-氧代丁酸的均数稳态血清暴露分别为较高4-倍和13-倍。 用人肝微粒体体外研究表明被细胞色素P450(CYP)可忽略不计。 排泄 伏立诺他主要地通过代谢消除在尿中回收的未变化药物剂量小于1%，表明肾排泄在伏立诺他消除中不起作用。在稳态时两个药理学上无活性代谢物的平均尿回收是伏立诺他的O-葡萄糖醛酸为伏立诺他剂量的16±5.8%，而为4-苯胺基-4-氧代丁酸为伏立诺他剂量的36±8.6%。伏立诺他和这些两个代谢物的总尿回收平均为伏立诺他剂量的52±13.3%。对伏立诺他和O-葡萄糖醛酸代谢物平均末端半衰期(t½)为 ~2.0小时，而4-苯胺基-4-氧代丁酸代谢物半衰期为11 小时。 特殊人群 根据一项有限数据的探索性分析，性别，种族和年龄似乎对伏立诺他的药代动力学没有有意义的影响。 儿童 在<18岁患者中没有评价伏立诺他。 肝机能不全 在有严重肝损伤患者禁忌伏立诺他而有轻度和中度肝受损患者应谨慎使用。这个建议是根据来自正在进行的药代动力学研究初步资料，提示给予伏立诺他后，与无肝功能不全患者比较有严重肝功能不全患者不良经受发生率和严重程度较高。[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.4)和特殊人群中使用(8.6).] 肾机能不全 在有肾受损患者中未评价伏立诺他。但是，在伏立诺他中肾排泄不起作用。[见特殊人群中使用(8.7).] 伏立诺他与其他药物的药代动力学影响 在人肝微粒体伏立诺他不是CYP药物代谢酶抑制剂，在400 mg剂量稳态Cmax时(Cmax为1.2 μM相比较IC50为>75 μM)。在人肝细胞基因表达研究，通过伏立诺他在较高于药理学上有意义浓度(≥10 μM)检测到对CYP2C9和CYP3A4活性抑制的有些潜能。因此，不期望伏立诺他影响其他药物的药代动力学。因伏立诺他不通过CYP途径消除，预期当伏立诺他与药物已知是CYP抑制剂或诱导剂共同给药时将不会受到药物相互作用。但是，未进行正式临床研究评价与伏立诺他药物相互作用。 体外研究表明伏立诺他不是人P-糖蛋白(P-gp)的底物。此外，伏立诺他在浓度至100 μM对长春碱[vinblastine](一个P-gp底物标记物)人P-gp-介导转运无抑制作用。因此，在人中伏立诺他在药理学相关血清浓度2 μM (Cmax)很可能不抑制P-gp。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，受生育力损 未曾用伏立诺他进行致癌性研究。 伏立诺他是致突变性体外在细菌回复突变试验(Ames试验)，体外在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞引起染色体畸变和当给予小鼠增加微核红细胞发生率(小鼠微核试验)。 在口服生育力研究中当雌性大鼠从交配前14天至怀孕第7天给药确定对雌性生殖系统的影响。剂量15，50和150 mg/kg/day根据AUC，导致约为预期临床暴露的0.15，0.36和0.70倍。注意到在 ≥15 mg/kg/day，黄体剂量依赖性增加，注意到在 ≥50 mg/kg/day导致围产期植入丢失增加在150 mg/kg/day，死胎和胎儿吸收发生率增加。 雄性大鼠给予(20，50，150 mg/kg/day; 根据AUC预期临床暴露约0.15，0.36和0.70倍)，雄性大鼠与未处理雌鼠交配前开始给药，共70天；未观察到雄性大鼠生殖性能行为的影响。[见警告和注意事项(5.8).] 14 临床研究 皮肤的 T-细胞淋巴瘤 在两项开放临床研究，有难治性CTCL患者曾被评价确定它们对口服ZOLINZA的反应率。一项研究是一单组临床研究和其他评估几种给药方案。在两项研究中，患者被治疗直至疾病进展或不能耐受毒性。 研究1 在一项开放，单组，多中心非-随机化研究，74例有晚期CTCL患者用ZOLINZA治疗在剂量 400 mg每天1次。主要终点是在有晚期CTCL(期IIB和更高)用或两种全身治疗后有进展性，持久，或复发疾病患者皮肤疾病中对口服ZOLINZA治疗的反应率。纳入患者应曾接受，是对蓓萨罗丁[bexarotene]不能耐受或不是被选者。由研究者用改良的严重程度加权评估工具[Severity Weighted Assessment Tool (SWAT)]定量评估皮肤疾病的程度。研究者用患者的手掌为尺子分别对身体12个区域内斑点，斑块，和肿瘤测量为涉及全身体表总面积百分率(%TBSA) 。每种病变类型的总%TBSA乘以严重程度权重系数(1=斑点，2=斑块和4=肿瘤)和求和衍生 SWAT计分。疗效测量为或临床完全反应(CCR)被定义为无疾病的证据，或部分反应(PR) 被定义为SWAT皮肤评估计分与基线比较为减低≥50%。CCR和PR都必须维持至少4周。 次要疗效终点斑块反应时间，至进展时间和至客观反应时间。 人群曾被暴露至中位3个既往治疗(范围1至12)。 表2总结了研究1人群的人口统计指标和疾病特征。 在所有用ZOLINZA治疗的患者中总体客观反应率为29.7% (22/74，95% CI [19.7 to 41.5%])，在有IIB期和更高皮肤T细胞淋巴瘤[CTCL]患者中，总体客观反应率为29.5%(18/61)。1例有IIB期 CTCL患者达到CCR。总人群和有IIB期和更高CTCL患者至反应中位时间分别为 55和56天(范围28至171天)，但是，在罕见病例中对患者达到对ZOLINZA 客观反应需要6个月。 因为在分析结果时大多数仍继续反应，没有达到中位反应时间，但总人群和有IIB期和更高CTCL患者估计都超过6个月。当反应结束被定义为SWAT计分从最低值增加50%时，估算的中位反应时间为168天和至肿瘤进展中位时间为202天。 利用SWAT计分从最低值增加25%作为肿瘤进展的评判标准，对总人群估算的至进展时间为148天和在61例有IIB期和更高CTCL患者为169天。 对任何既往全身治疗的反应表现不能预测对ZOLINZA的反应。 研究2 在一项开放，非随机化研究，至少对1种治疗皮肤T细胞淋巴瘤[CTCL]难治或不能耐受患者评价ZOLINZA确定反应率。在这项研究中，33例患者被赋予3个队列之一：队列1，400 mg每天1次; 队列2，300 mg每天2次 3 days/week；或队列3，300 mg每天2次共14天接着休息7-天(诱导)，在队列3中，如果至少部分反应没有观察到，那么患者被给予维持方案200 mg每天2次。主要疗效终点，客观反应，是通过7-点医生全面评估(PGA)尺度测量。探究者根据总体临床印象评估总体疾病比基线改善或恶化。也评估指数和非-指数皮肤病变以及皮肤肿瘤，淋巴结和所有其他疾病表现和包括在总体临床印象中。CCR要求所有发现100%清除，而PR要求疾病发现至少改善50%。 中位年龄为67.0岁(范围26.0至82.0)。55%患者是男性，而45%患者是女性。15%患者有IA，IB，或IIA期CTCL和85%患者有IIB，III，IVA，或IVB期CTCL，既往全身治疗中位数为4(范围0.0 至11.0)。 在所有被治疗患者中，总人群客观反应为24.2%(8/33)，在有IIB期或更高疾病患者中为25% (7/28)和有Sezary综合征(汤教授注是Albert Sézary首先描述的一型皮肤淋巴瘤，被影响的细胞是有病理量粘多糖的T-细胞。Sézary's病有时被考虑为晚期蕈样肉芽肿的淋巴结病变.)患者为36.4%(4/11)。在队列1，队列2和队列3总反应率分别为30.8%，9.1%和33.3%。300 mg每天2次 方案有较高毒性而临床获益不超过400 mg每天1次方案。没有观察到CCR。 天(范围66至136天)。至进展中位时间为211.5天(范围94至255天)。 15 参考文献 1. NIOSH Alert：Preventing occupational exposures to antineoplastic和other hazardous drugs in healthcare settings. 2004. U.S. Department of Health和Human Services，Public Health Service，Centers for Disease Control和Prevention，National Institute for Occupational Safety and Health，DHHS (NIOSH) Publication No. 2004-165. 2. OSHA Technical Manual，TED 1-0.15A，Section VI：Chapter 2. Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs. OSHA，1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html 3. NIH [2002]. 1999 recommendations for the safe handling of cytotoxic drugs. U.S. Department of Health和Human Services，Public Health Service，National Institutes of Health，NIH Publication No. 92-2621. 4. American Society of Health-System Pharmacists. (2006) ASHP Guidelines on Handling Hazardous Drugs. 5. Polovich，M.，White，J. M.，& Kelleher，L.O. (eds.) 2005. Chemotherapy和biotherapy guidelines和recommendations for practice (2nd. ed.) Pittsburgh，PA：Oncology Nursing Society. 16 如何供应/贮存和处置 ZOLINZA胶囊，100 mg，是白色，不透明硬明胶胶囊在胶囊体上用黑色墨汁在半径棒内在“100 mg”上印有“568”。供应如下： NDC 0006-0568-40。每瓶含120粒胶囊. 贮存和处置 贮存在20-25°C(68-77°F)，外出允许15-30°C (59-86°F)间。[见USP控制室温] 应考虑适当处置和遗弃抗癌药物的方法。这个题目曾发表几个指导原则。1-5 对指导原则推荐所有方法是必须或适当没有一般协议。 ZOLINZA(伏立诺他vorinostat)胶囊不应被打开或粉碎。应避免皮肤或粘膜直接接触ZOLINZA胶囊内粉，如果发生这类接触，如参考文献概述彻底冲洗。人员应避免暴露于粉碎和/或破坏的胶囊[见非临床毒理学(13.1)]。 17 患者咨询资料 [见FDA-批准的患者使用说明书(17.2)] 17.1 指导 应指导患者至少饮2 L/day液体防止脱水和过量呕吐或腹泻应立即报告其医生。应指导患者有关深静脉血栓形成体征和发生任何深静脉血栓形成的证据应咨询其医生。接受ZOLINZA患者如发生不寻常出血应立即求医。 ZOLINZA胶囊不应被打开或粉碎. 应指导患者仔细阅读患者插件。.