[摘要]　
目前晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果还不理想,一线化疗的有效率为20% ~40%,中位生存期为8~10个月,现有的化疗方案已达到“化疗疗效的平台”。一系列靶向治疗药物的出现,将非小细胞肺癌的治疗引向分子水平。然而,目前用于治疗非小细胞肺癌的酪氨酸激酶抑制剂的疗效维持时间尚无法令人满意,中位疾病进展时间为6~8个月。对于复发和进展的非小细胞肺癌,在三线治疗之后,多采用以最佳支持疗法为主的治疗方案。索拉非尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,能够同时作用于肿瘤细胞的多个分子靶点,产生多种药理活性,且患者的依从性也更好,目前已被应用于肾癌、肝癌、胃肠间质瘤、乳腺癌和慢性粒细胞白血病的治疗,开创了靶向治疗的新时代。本文综述了多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼治疗非小细胞肺癌的临床研究进展。

[关键词]　癌,非小细胞肺;索拉非尼;酪氨酸激酶抑制剂;多靶点

目前在世界范围内,非小细胞肺癌已成为癌症死亡的主要原因之一。已经上市的第一代酪氨酸激酶抑制剂只能阻断一种信号通路,而其他通路则成为癌细胞的补救或逃逸途径。目前,已确认了多水平交叉激活的数种可诱发恶性肿瘤的信号转导通路[1]。多靶点治疗药物可作用于肿瘤细胞、肿瘤血管甚至是肿瘤淋巴管上的不同靶点,通过不同环节抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤微环境的形成。由于单一药物就具有多种抗肿瘤活性,因此大大降低了同时使用两种单靶点药物可能导致不良反应叠加的风险,患者的依从性也更好。多靶点治疗药物索拉非尼已在肾癌和肝癌的治疗中显示出一定的疗效,而在非小细胞肺癌治疗方面也取得了令人瞩目的进展。

1　已被美国食品和药品管理局批准的索拉非尼适应证
目前,索拉非尼已被美国食品和药品管理局批准用于转移性肾癌和肝细胞癌的治疗。Escudier等[2]进行的一项大规模Ⅲ期临床试验研究显示,索拉非尼组与安慰剂组的客观有效率分别为10%和2%,临床获益率分别为84%和55%,无进展生存时间分别为5. 5和2. 8个月(P<0. 01)。在排除了试验交叉因素之后,索拉非尼组与安慰剂组的总生存时间分别为17. 8和14. 3个月(P=0. 028 7)[3]。正是基于这项Ⅲ期随机临床试验的结果,美国食品和药品管理局批准将索拉非尼用于晚期肾细胞癌的治疗。

2007年,Llovet等[4]报告了索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期SHARP研究结果。索拉非尼组与安慰剂组的中位总生存时间分别为10. 7和7. 9个月,无进展生存时间分别为5. 5和2. 8个月,疾病控制率分别为43%和32%,且索拉非尼的耐受性良好。基于此项研究的良好结果,索拉非尼又被美国食品和药品管理局批准用于治疗无法手术切除的肝细胞癌。

2　索拉非尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

单药治疗的疗效与双药联合化疗的疗效相仿。在E2501这项Ⅱ期临床试验中,纳入342例接受过二线

或更多化疗后发生进展的非小细胞肺癌患者。给予这些患者索拉非尼治疗2个化疗周期,其中治疗有效的患者继续接受索拉非尼治疗,而将疾病稳定的患者随机分为索拉非尼组和安慰剂组,并将疾病进展的患者剔除出组。最终, 83例患者治疗有效; 107例疾病稳定的患者接受了随机分组, 30例安慰剂组患者中有8例被交叉至索拉非尼组。在对55例患者进行随机分组之后,研究人员发现了随机差错,但主要的研究终点(随机分组后2个月时,患者的疾病控制率)并不会受到影响。随机分组后2个月,索拉非尼组的疾病控制率较安慰剂组明显提高(分别为47%和19%,P=0. 01),中位无进展生存时间明显延长(分别为3. 6和2. 0个月),总生存时间也显示出延长趋势(分别为11. 9和9. 0个月)。主要的3或4度不良反应(>10%的患者)包括腹泻和疲乏; 2例发生治疗相关性死亡,其中1例为咯血,另1例为肾功能衰竭[10]。
Gondek等[11]开展了一项国际多中心的单一干预Ⅱ期临床试验,以评价索拉非尼对进展期非小细胞肺癌患者健康相关生活质量和症状的影响。采用肺癌治疗量表评定健康相关生活质量。结果显示,在治疗过程中未发现索拉非尼会对患者的体力状况和症状带来不良影响。

2. 2　索拉非尼联合治疗　
已有多项临床试验探讨了索拉非尼与其他靶向药物或化疗药物联合用药的疗效。一项Ⅰ期剂量递增试验的结果显示,局部进展或复发的非小细胞肺癌患者接受索拉非尼联合吉非替尼治疗的耐受性良好,推荐剂量为索拉非尼400 mg/d、2次/d,吉非替尼250 mg/d、1次/d[12]。

一项有关紫杉醇或卡铂联合索拉非尼治疗非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示,中位无进展生存时间为8. 5个月,有29%的患者可达部分缓解, 50%的患者为疾病稳定。最常见的不良反应与单独用药的不良反应相似,包括皮疹、手足综合征和消化系统反应等;有3例患者发生1或2度出血事件;不良反应可以耐受[13]。

一项大规模的随机Ⅲ期临床试验ESCAPE因中期分析结果显示索拉非尼组无生存优势,因此提前终止了试验。该研究共纳入926例未接受过化疗的非小细胞肺癌患者,比较紫杉醇或卡铂联合或不联合索拉非尼治疗的疗效,对于治疗有效的患者继续使用索拉非尼治疗直至疾病进展。联合索拉非尼治疗组与单纯化疗组相比,相对风险比分别为30%和24%、无进展生存时间分别为5. 1和5. 4个月,风险比为1. 0(P=0. 514);总生存时间分别为10. 7和10. 6个月,风险比为1. 16(P=0. 930)。亚组分析结果显示,联合索拉非尼治疗组中鳞癌患者的无进展生存时间和总生存时间均不如单纯化疗组。两组的3或4度不良反应(>10%患者)相似,主要包括中性粒细胞减少和血小板减少;有2例患者发生致死性出血,其中1例单纯化疗组的患者发生食管出血, 1例联合索拉非尼治疗组患者发生腹腔动脉出血。

由于索拉非尼可以抑制非小细胞肺癌患者k-ras基因突变引起的Ras/Raf/MEK/ERK信号通路的上调,因此显示出独特的抗肿瘤活性[5]。临床前实验显示了索拉非尼对非小尼治疗组的感染率和疲劳发生率均有所升高,有21例患者发生5度不良反应(16例发生感染、2例发生血栓、2例发生肺炎、1例发生心肌缺血);单纯化疗组中有7例患者发生5度不良反应(4例发生感染、1例发生血栓、2例发生心肌缺血)[14]。不过,目前除贝伐单抗联合紫杉醇或卡铂可以改善特定(非鳞癌、无脑转移以及无出血的患者)的晚期非小细
胞肺癌患者的生存以外,其他各种靶向药物联合化疗与单用化疗的一线治疗相比,均未显示出生存获益。目前已经批准上市的针对非小细胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼和厄罗替尼)均未显示出与化疗联合使用,可以获得生存受益。推测原因,一是可能未根据药物针对的靶点预选合适的患者,即在“非特定人群”中进行“靶向治疗”,因此难以发挥应有的疗效;二是酪氨酸激酶抑制剂和化疗药物虽然在作用机制上有所不同,但二者合用可能存在拮抗作用[15]。
因此,尽管单药索拉非尼治疗进展期非小细胞肺癌患者显示出临床获益,但是与其他酪氨酸激酶抑制剂一样,与化疗药物联合使用时并未显示出生存获益。目前,研究索拉非尼与健择或顺铂联合治疗的Ⅲ期临床试验正在进行之中。
3　展望
索拉非尼作为首个主要针对Raf激酶的口服多靶点治药物,显示出较为广泛的抗肿瘤效应。目前,已将转移性肾细胞癌作为索拉非尼治疗的适应证,并已同步开展了多项索拉非尼治疗其他肿瘤的临床研究。索拉非尼单药治疗非小细胞肺癌显示出良好的应用前景,而与化疗药物或其他分子靶向药物联合治疗的效果,尚有待进一步的临床试验予以验证。