2013年7月12日美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Gilotrif(afatinib)为有晚期(转移)非小细胞肺癌(NSCLC)患者，当用一种被FDA-批准的测试检验时其肿瘤表达特殊类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变。.
肺癌是男性和女性中癌相关死亡首要原因。按照美国国家癌症研究所，估计今年228,190美国人将被诊断有肺癌，而159,480将死于该病。约85%肺癌是NSCLC，使之为肺癌最常见类型。约10%的NSCLC中存在EGFR基因突变，这些基因突变的多数表达EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R取代。
Gilotrif是一个酪氨酸激酶抑制剂阻断促进癌细胞发展的蛋白。意向为肿瘤表达EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R取代基因突变患者。Gilotrif正在被批准与therascreen EGFR RGQ PCR Kit同时，一种协同诊断有助于确定 患者的肺癌细胞是否表达EGFR突变。
美国FDA药物评价和研究中心血液学和肿瘤学室主任Richard Pazdur，M.D.说：“今天的批准进一步示范更多了解所患疾病的分子通路可能导致靶向治疗的发展，”“Gilotrif是今年被批准对有其肿瘤有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R取代突变未治疗的转移NSCLC患者第二个药物。”
在5月，FDA批准Tarceva(厄洛替尼[erlotinib])对有NSCLC患者的一线治疗。在Tarceva的新适应证批准同时批准与cobas EGFR突变测试，一种协同诊断确定患者有EGFR基因突变肿瘤。
美国FDA装置和放射卫生中心在体外诊断和放射卫生室主任Alberto Gutierrez，Ph.D.说：“协同诊断测试和药物的批准在肿瘤学是重要发展，因为它们帮助我们对需要它们患者的安全和有效治疗。”
FDA批准therascreen EGFR RGQ PCR药盒是根据来自使用支持Gilotrif的批准的临床研究数据。在临床试验中来自NSCLC参加者肿瘤样品帮助确证测试的使用为检测在这个患者群中EGFR突变。
在一项345例有转移NSCLC参加者其肿瘤有EGFR突变的临床研究确定Gilotrif的安全性和有效性。参加者被随机赋予接受Gilotrif或直至6个疗程的化疗药物培美曲塞[pemetrexed]和顺铂[cisplatin]。
参加者接受Gilotrif有延迟肿瘤生长(无进展生存)是4.2个月晚于接受化疗患者。总生存无统计意义差别。
Gilotrif的常见副作用包括腹泻，皮疹相似于痤疮，干皮肤，瘙痒，口腔炎症，甲沟炎，食欲减低，体重减轻，膀胱炎，鼻出血，流鼻涕，发热，眼炎和低钾血症。严重副作用包括腹泻可能导致肾衰和严重脱水，严重皮疹，肺炎和肝脏毒性。 
FDA在优先审评计划下审评Gilotrif，它提供一种加快评审可能提供安全和有效治疗药物当没有另外已有满意治疗时，或比已上市产品提供显著改进时。
Gilotrif由总部里奇菲尔德，康恩Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc上市。Therascreen EGFR RGQ PCR药盒由总部在英国的QIAGEN Manchester Ltd制造Cobas EGFR突变测试由加州普莱森Roche Molecular Systems制造，而Tarceva由集团Roche成员总部加州的Genentech 和总部纽约Farmingdale的OSI Pharmaceuticals共同上市。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/201292s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用GILOTRIF所需所有资料。请参阅GILOTRIF完整处方资料。
GILOTRIF™ (afatinib)片，为口服使用
美国初次批准：2013
适应证和用途
GILOTRIF是一种激酶抑制剂适用为有转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗其肿瘤有当用FDA批准的测试检出的表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)取代突变。(1)
使用限制：尚未在肿瘤有其他EGFR突变患者中确定GILOTRIF的安全性和疗效。 (1)
剂量和给药方法
（1）推荐剂量：40 mg口服，每天1次 (2.2) •
（2）指导患者在进餐前至少1小时或后2小时服用GILOTRIF (2.2)
剂型和规格
片：40 mg，30 mg，和20 mg (3)
禁忌证
无(4)
警告和注意事项
（1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。 (2.3，5.1)
（2）大疱和剥脱性皮肤疾病：0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。 (2.3，5.2)
（3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止 GILOTRIF。 (2.3，5.3)
（4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止 GILOTRIF。 (2.3，5.4)
（5）角膜炎：在0.8%患者中发生。不给GILOTRIF对角膜炎评价。对确证溃疡性角膜炎不给或终止GILOTRIF。(2.3，5.5)
（6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。(5.6)
不良反应
最常见不良反应(≥20%)是腹泻，皮疹/痤疮样皮炎，口腔炎，甲沟炎，干皮肤，食欲减低，瘙痒。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc.电话(800)542-6257或(800) 459-9906 TTY或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
P-gp抑制剂的共同给药可能增加afatinib暴露。如不能耐受每天减低GILOTRIF 10 mg。慢性Pgp诱导剂口服的共同给药可能减低afatinib暴露。当耐受时每天增加GILOTRIF 10 mg。(2.3，7)
在特殊人群中使用
哺乳母亲：终止药物或哺乳。(8.3)
 一般描述
GILOTRIF片含afatinib，一种酪氨酸激酶抑制剂是一个4-anilinoquinazoline。Afatinib以二马来酸酯盐存在，化学名2-butenamide，N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-,(2E)-，(2Z)-2-butenedioate (1:2)。其结构式为；

作用机制
Afatinib与EGFR(ErbB1)，HER2 (ErbB2)，和HER4 ErbB4)的激酶结构域共价结合和不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，导致ErbB信号的下调。
Afatinib显示自身磷酸化的抑制作用和在体外表达野生型EGFR细胞株的增殖或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R突变，包括在患者中在可到达的afatinib浓度时，至少暂时，某些有一种次发T790M突变。此外，在体外afatinib抑制过表达HER2细胞株的增殖。
在植入肿瘤或过表达野生型 EGFR或HER2或在一种EGFR L858R/T790M双突变体模型裸鼠中用afatinib治疗导致肿瘤生长的抑制。
临床研究
非小细胞肺癌(NSCLC)
研究1
在345患者有EGFR突变-阳性，转移(阶段IV和阶段IIIb有胸膜和/或心包积液按美国癌症联合委员会[AJCC，第六版])分类NSCLC的一项随机化，多中心，开放试验(研究1)的一线治疗确定GILOTRIF的疗效和安全性。患者被(2:1)随机化接受GILOTRIF 40 mg口服每天1次(n=230)或直至6个疗程的培美曲塞/顺铂 (n=115)。按照EGFR突变状态(外显子19缺失相比外显子21 L858R相比其他)和种族(亚裔相比非亚裔)随机化分层。主要疗效结局是由独立审评委员会(IRC)评估的无进展生存(PFS)。其他疗效结局包括客观反应率(ORR)和总生存(OS)。对筛选和纳入患者用一个临床试验分析(CTA)前瞻性测定EGFR突变状态。来自264例患者(178 随机化至GILOTRIF和86例患者随机化至化疗) 肿瘤样品被用协同诊断 therascreen® EGFR RGQ PCR药盒，它被FDA-批准为选择患者对GILOTRIF 治疗回顾性测试。
随机化患者中，65%是女性，中位年龄为61岁，基线ECOG体能状态状态为0 (39%)或1 (61%)，26% 是高加索人和72%是亚裔。患者的大多数有肿瘤样品有按CTA分类的一种EGFR突变 为或外显子19缺失(49%)或外显子21 L858R取代(40%)，而其余11% 有其他突变。
通过IRC确定患者随机化至GILOTRIF与随机化至化疗患者比较PFS有统计显著改善。见表3和图1。在进行中期分析时，在84%计划事件时，对最终分析治疗组间总生存无统计意义差别。

图1 由独立审评按治疗组对PFS 的Kaplan-Meier 曲线
根据EGFR突变状态的分层因子(Del19，L858R，其他)和突变分类(常见[Del19，L858R]相比不常见[其他])进行亚组分析。见图2.

图2对常见(Del19，L858R)和非常见(其他)EGFR突变类别PFS和OS的森林图[Forest Plot]
在“其他”(非常见) EGFR突变亚组中有26例GILOTRIF-治疗患者有9例独特突变型式。None of这些26例患者没有一例达到完全缓解，而四例达到部分缓解(见下表4)。在有以下突变GILOTRIF-治疗患者未见反应：单独T790M(n=2)，缺失19和T790M(n=3)，G719X和T790M (n=1)，外显子20插入(n=6)，和单独L861Q (n=3。在“其他”非常见EGFR 突变亚组有11例化疗-治疗患者；这些其中，4例(36%)达到部分缓解。