越来越多的临床证据显示EGFR突变的非小细胞肺癌患者较EGFR野生型患者具有更好的预后，总生存期约24～30个月。然而EGFR-ＴＫＩ治疗有效的患者一般在10～14个月后都会产生继发耐药，出现疾病进展。一些新药似乎显示在不久的将来有希望克服EGFR-TKI继发耐药。
研究发现，大约５０％耐药患者中EGFR２０外显子T790M突变。T790M突变通过阻碍EGFR与TKI的结合或者增加EGFR与ATP的亲和力而导致耐药，是EGFR－TKI耐药的原因之一，然而有研究发现在EGFR－TKI激发耐药的患者中T790M突变者有较好的预后，疾病进展缓慢。
针对T790M活性的二线TKI研究主要方向为与胞内EGFR结合的小分子化合物。阿法替尼（Tovok，afatinib)是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后肺癌患者的药物。Ⅱb/III期试验结果显示，585名晚期EFGR基因突变或吉非替尼或易瑞沙治疗有临床获益的NSCL患者服用afatinib后无进展生存期比安慰剂延长，分别为3.3个月和1.1个月；然而总生存期无延长，然而该项试验中安慰剂组有70％患者继续后续治疗，而实验组只有60％患者继续后续治疗，剔除后续治疗因素后实验组的总生存为7.2月，而安慰剂组为2.0个月，死亡风险比0.81；主要毒副作用为腹泻及痤疮样皮疹。此外，还有其他不可逆的激酶抑制剂正在研究中，包括来那替尼(HKI-272) 和PF00299804，其中来那替尼无论在TKI无效或TKI临床获益的患者中均无明显获益，因此没有进一步研究。Ⅱ期临床研究显示PF00299804在EGFR突变或优势人群的治疗中，中位无病进展时间12.4个月，厄洛替尼组只有8.3个月，在KRAS野生型患者中PFS明显提高（16.6和8.4个月），而KRAS突变的病人无临床无临床获益。
c-Met基因扩增激活ErbB３-PI3K信号途径导致NSCLC对吉非替尼产生耐药。 对TKI耐药的NSCLC患者中约２０％归因于c-Met基因扩增；c-MET基因扩增的发生与EGFR T790M的存在无关。
Met抑制剂是另一种EGFR抑制剂，最近研究最引人关注的有MetMAb 和ARQ197 (tivantinib)。MetMAb是一种特异性单克隆抗体，与胞外的MET受体结合。一项全球、随机、双盲Ⅱ期临床研究显示对于MET过表达的非小细胞肺癌，MetMAb＋厄洛替尼较单独使用厄洛替尼可以延长患者的无病生存时间(HR 0.56; 95% CI 0.31–1.02; p = 0.05)，而对于无MET过表达患者，联合用药效果低于单独厄洛替尼治疗。Tivantinib是一种小分子c-Met抑制剂。一项全球性Ⅱ期随机临床试验显示，以前接受过治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，Met抑制剂tivantinib和厄洛替尼联用耐受性良好，虽然研究没有达到其主要终点，但在亚组分析中，非鳞癌、EGFR野生型、KRAS突变患者已显示出临床获益。
使用EGFR-TKI及EGFR单抗同时抑制EGFR胞内区及胞外区（垂直阻断）可能可以克服耐药。2011ACSO报道afatinib联合 cetuximab治疗NSCLC的更新数据显示45例患者中部分缓解40％，疾病控制率90％。
此外，有研究报道使用吉非替尼或厄洛替尼出现继发耐药后停药，肿瘤进展，症状加重，再重新服药后症状又减轻，肿瘤缩小。而Janne等的Ⅱ临床研究显示对于选择人群EGFR突变患者使用化疗联合TKI可以改善预后，总生存39个月，尤其对大肿瘤负荷及合并肿瘤急症的患者可以很快缩小肿瘤。
综上所述，一些新的药物已经开始临床试验用于改善EGFR－TKI耐药的NCSLC患者预后，需要时间更进一步研究。