近10 余年来，美国FDA 没有批准任何一种新药用于晚期黑色素瘤，而过去的一年却先后批准了两个新药：一个是靶向免疫治疗药物ipilimumab（Ipi）——近30年来首个被证明可延长晚期黑色素瘤患者生存的药物；一个是专门针对黑色素瘤BRAF V600E的抑制剂vemurafenib——较达卡巴嗪（DTIC）这一标准化疗药物的有效率提高了近10 倍。这些药物的上市标志着个体化靶向治疗的时代真正来临了！

靶向治疗时代来临

1、个体化靶向治疗——大放异彩

在欧美白种人中BRAF V600E突变的黑色素瘤约占50%。Vemurafenib（PLX4032）是近年来研制的BRAF V600E抑制剂，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已证实了其对BRAF V600E突变黑色素瘤患者的有效率约为60%~80% 。BRIM-3 试验为一项多中心Ⅲ期随机对照研究，该研究比较了vemurafenib 与Ⅳ期黑色素瘤化疗的金标准单药DTIC在BRAF V600E突变患者中的疗效。在103个中心共入组了675例不能手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期的初治黑色素瘤患者，结果显示，vemurafenib组的有效率（RR）达到48.4%，而DTIC组只有5.5%。所有的亚组分析均证明，vemurafenib组比DTIC组大大提高了无进展生存（PFS）和总生存（OS），其风险比分别是0.26和0.37。

那么vemurafenib对于复治患者的疗效如何呢？BRIM-2 试验汇报了vemurafenib二线治疗BRAF V600E突变患者的疗效。该研究为一项Ⅱ期临床试验，共入组132 例　　BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤患者，61%为M1c 期患者，49%患者伴随乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，均接受过1种以上的全身治疗方案。结果显示，RR 为52.35%[95%CI: 43%~61%；2.3%完全缓解（CR），50%部分缓解（PR）]，29.5%为疾病稳定（SD），疾病控制率达81.8%，中位有效时间为6.8个月，中位PFS时间为6.2个月。最常见的副反应为关节疼痛、皮疹、光敏性皮炎、乏力、脱发和瘙痒。

这是第一次证明对于晚期黑色素瘤这一最难以征服的癌症之王有药物可以明显提高有效率，这在以前是从来没有过的，去年的Ipi相关报告证明了其可明显延长晚期黑色素瘤患者的生存，但并没有明显提高RR，而这次48.4%比5.5%的差异，实在是令人振奋和激动。对于那些有明显症状和较大肿瘤负荷的晚期黑色素瘤患者来说，该结果意味着迅速使肿瘤缩小并改善生活质量成为了可能。北京大学肿瘤医院在2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会报告了中国人黑色素瘤的BRAF V600E 变异的情况（摘要号8544），600 多例患者中BRAF V600E变异率接近26%，虽然不如白种人约50%的变异率高，但仍然有可能通过这个药物解决我国1/4黑色素瘤患者的问题，对于我国黑色素瘤的治疗也有着十分重要的意义。

黄色人种中除了BRAF 基因突变外，KIT 基因变异率也是非常高的[《临床癌症研究》Clin Cancer Res 2011, 17(7): 1684]，针对KIT变异药物的临床研究中规模最大的是来自中国的一项Ⅱ期临床研究，该研究结果在2011年6月20日《临床肿瘤学杂志》得以发表[J Clin Oncol 2011, 29(21): 2904]。43例来自全国多个中心的KIT基因突变或扩增的晚期黑色素瘤患者接受了伊马替尼治疗，结果显示，6个月PFS率为36.6%，中位PFS为3.5个月。相比其他外显子突变的患者，11号或13号外显子突变患者的中位PFS更长，另外多发KIT变异的患者较单发者的PFS长（均无统计学差异）。10例患者（23.3%）获得PR，13例患者（30.2%）获得SD，20例患者PD。虽然有效率不如BRAF V600E抑制剂，但与目前大部分治疗缺乏明确预测疗效的因子相比，本项研究还是非常有希望的：1年生存率达到了51.0%，中位OS达到了14个月；并且获得PR或SD患者的OS为15个月，与疾病进展的患者相比，有明显的统计学意义（P =0.036）。

图  小分子抑制剂PLX4032可选择性阻断BRAF V600E激酶的活性

2、靶向药物继发耐药研究进展

靶向治疗中出现的继发耐药现象已成为困扰肿瘤专家的难题，黑色素瘤靶向治疗的研究虽然处于起步阶段，如vemu⁃rafenib的初步临床研究结果显示出了较好的治疗效果，但在后续的临床研究中患者出现了较强的耐药反应，目前仍没有很好的解决办法。

使用KIT 抑制剂治疗KIT 变异的患者也同样面临这一问题，北京大学肿瘤医院对此进行了相关的探索性研究。对伊马替尼继发性耐药患者的标本（治疗前和治疗后）进行相应检测，设想继发性伊马替尼耐药主要与新的基因突变或新的信号传导通路活化相关，结果发现耐药后标本存在mTOR通路的活化，并且针对性使用mTOR抑制剂依维莫司后，1 例患者获PR（J Clin  Oncol zdoi;10.1200/JCO.2011.37.9644），2 例患者获SD，值得进一步深入研究。

3、靶向免疫治疗——颠覆传统化疗

2011年《新英格兰医学杂志》报道了Ipi单药或联合GP100疫苗比单用GP100疫苗明显改善了患者的生存，但由于对照组不是标准的晚期黑色素瘤标准治疗而被少数人诟病。2011年6月《新英格兰医学杂志》再次报道了用DTIC 单药化疗作为对照的研究，结果显得就更有说服力。

这项随机双盲Ⅲ期研究共入组502例患者，结果证实Ipi+DTIC作为一线治疗较DTIC单药明显延长了患者OS接近2倍。较长期的观察显示，第1、2、3年Ipi+DTIC组生存率分别是47.3%、28.5%和20.8%，而单药DTIC组只有36.3%、17.9%和12.2%。RR方面两组差异不大，Ipi+DTIC为15.2%，DTIC组10.3%。该研究首次证明了某些治疗有可能取代过去长达30 余年的标准一线治疗DTIC，从而有可能很快被接受为晚期黑色素瘤一线治疗的新标准治疗。虽然没有BRIM-3试验那么高的反应率，但考虑到入组的是没有进行基因选择的群体，这就为那些没有特殊基因突变的患者提供了另一种有可能延长生命的新方法，且更加实用。

对于我国黑色素瘤患者来说，26%有BRAF 变异，18%左右有KIT 变异，还有56%的患者有可能通过这项治疗而获益。对于那些肿瘤负荷不大、症状不明显的晚期　　黑色素瘤患者来说，选择这项治疗有可能得到长期生存获益，因而其意义也同样深远。

辅助治疗疗程——尘埃落定

长期以来，黑色素瘤专家就干扰素α-2b辅助治疗的疗程究竟是1年还是1个月争议不断。尽管在2007年希腊黑色素瘤协作组的Helen Gogus教授报告了辅助治疗1 年和1 个月对高危患者在无复发生存（RFS）和OS上无差别，但是该临床研究没有设观察组作为对照，因此其结论不足以信服。

今年由S. S. Agarwala 教授汇报的E1697临床研究终于解答了这个问题。该研究历时12 年（1998-2010 年），共入组了1150 例术后高危患者（T3 或N1a-N2a），随机分为治疗组（2000 wiu/m2 d1-5×4w）或观察组。全组患者中T2N0 占22%，T3N0 为45%，T4N0为14%，T1-4N1a-2a为19%，原发灶溃疡的患者占36%。结果显示，治疗组和观察组的中位RFS分别为6.8年（95%CI：5.1~9.0；n=425）和7.3 年（95%CI：5.3~9.8；n=413）；5 年OS 分别为0.82（95%CI：0.78~0.86；n=56）和0.85（95%CI：0.81~0.89；n=535），这说明4周高剂量干扰素治疗并未改善术后高危患者的RFS和OS，因此1年高剂量干扰素α-2b治疗仍然是高危患者的标准治疗。

虽然我国的黑色素瘤的发病类型与白种人明显不同，但是这一结论与新近发表的干扰素α-2b治疗国内150例肢端黑色素瘤患者的结论相似[《欧洲癌症杂志》Eur Jcancer，2011(47): 1498]，对于国内高危肢端黑色素瘤患者更推荐1 年高剂量干扰素α-2b治疗。

另外由A. M. Eggermont教授报告的长效干扰素辅助治疗7.6 年的生存随访结果显示，与观察组相比，长效干扰素在RFS方面有明显优势（P =0.05），但在无远处转移生存时间（DMFS）和OS 方面无差别，可能还需要进一步随访。该研究是迄今为止使用长效干扰素（PEG-IFN）辅助治疗Ⅲ期患者的最大型研究，也是基于这项研究，美国FDA已于2011年批准长效干扰素治疗高危术后黑色素瘤患者。

因此对于高危术后黑色素瘤患者来说，高剂量干扰素α-2b 治疗1 年仍然是最佳治疗方案。长效干扰素为Ⅲ期患者的辅助治疗提供了又一选择。

纵观2011年，有关黑色素瘤治疗领域的研究进展主要体现在两个方面：首先，新的靶向药物彻底动摇了达卡巴嗪在晚期黑色素瘤治疗领域中的地位，抗CTLA4单抗的靶向免疫治疗和抗BRAFV600E 突变的靶向药物终于取得了突破性的结果；其次，在辅助治疗方面，长期争论的干扰素治疗时程终于有了定论，1年辅助干扰素治疗依然是高危患者辅助治疗的金标准。除此之外，中国致力于黑色素瘤专业的学者们终于在国际上发出了声音，并得到了国际黑色素瘤界的广泛关注，也因此中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）黑色素瘤专家委员会汇集了国内外黑色素瘤领域的最新进展，制定并推出了《中国黑色素瘤诊治指南2011版》，进一步规范了黑色素瘤的诊治。

今后治疗的方向在于如何寻找生物分子标志物或预测因子来指导治疗的选择，后续耐药机制的研究也成为今后治疗的一大难点和热点，人类在攻克黑色素瘤这一顽疾的长期斗争中终于看到了点点曙光。