2013年1月21日,德国勃林格殷格翰公司于15日宣布，公司就在研的抗肿瘤化合物阿法替尼*所递交的新药注册申请 (NDA) 已被美国食品和药品管理局 (FDA) 接受，并被 FDA 确定为优先审批项目。阿法替尼*的注册申请目前正处于审核过程中，该药有望被用于伴有经FDA批准的检测方法确定的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗。FDA 就阿法替尼*注册申请作出审批决定的时间将在2013年的第三季度。
与同类最佳的化疗方案相比，阿法替尼显示出能够显著延缓肿瘤生长，阿法替尼治疗组和对照组患者的无进展生存期 (PFS) 分别为11.1个月和6.9个月。阿法替尼在欧洲的上市许可申请已于2012年8月递交，目前正处于欧洲药品管理局 (EMA) 的审批过程中。[1]
“药监当局接受 NDA 的决定进一步强化了我们一直以来对于抗肿瘤药物研发所作出的承诺，我们正在采取必要的步骤、争取获得公司首个应用于具有较高的未被满足的医疗需求的领域的抗肿瘤药物的批准，”勃林格殷格翰公司全球高级医学副总裁 Klaus Dugi 教授如此说道。“我们非常激动地看到，FDA 和 EMA 目前正就阿法替尼*临床试验所获得的阳性结果进行审核，我们也希望与这两大药监部门一起继续努力工作，以使得肺癌患者能够尽快从这一新型治疗药物中获益。”
此次所递交的 NDA 基于综合性的 LUX-Lung 临床试验项目。关键性的临床研究 LUX-Lung 3针对阿法替尼*与目前被认为是非鳞状NSCLC的同类最佳化疗方案的培美曲塞和顺铂[4]进行了比较，此项试验的结果显示，在伴有 EGFR 突变的 IIIb 期或 IV 期肺腺癌的患者中，阿法替尼在无进展生存期 (PFS) 方面具有优效性。接受阿法替尼*作为一线治疗的患者在没有出现肿瘤增长的情况下的存活时间约为一年（PFS为11.1个月），而接受化疗（培美曲塞/顺铂）的患者的无进展生存期则仅稍超过半年（PFS为6.9个月）。[1]值得重视的是，伴有最常见的EGFR突变(del19 和L858R，占所有EGFR突变的90%)的NSCLC患者，在接受阿法替尼*后的无疾病进展的生存期超过了一年 (PFS为13.6个月)，而对照组则仅稍高于半年(PFS为6.9个月)。[1]
此外，与化疗组（培美曲塞和顺铂）相比，接受阿法替尼*治疗的患者的最为常见的肺癌相关性症状获得了更好、更久的控制和改善，而且生活质量 (QoL) 也获得了改善。值得重视的是，阿法替尼*治疗可使患者在体力、社会角色和认知功能方面获得改善，并且提高 QoL 的总体水平。[2]
最为常见的与阿法替尼*治疗相关的不良事件是腹泻和皮疹/痤疮，这些也是EGFR受到抑制后可以预见到的不良事件，而且与之前的试验结果保持一致，这些不良事件是可以治疗的，也是可逆的，极少会导致停用阿法替尼*治疗。[1]
勃林格殷格翰公司将竭尽全力使得全球的患者能够获得阿法替尼*治疗。目前公司还在就全球其他国家的注册申请的递交进行准备。

关于阿法替尼*
阿法替尼*是一种不可逆性ErbB家族抑制剂，可抑制ErbB家族中所有激酶受体的信号转导[6]，后者在那些最为常见和具有较高死亡率的癌症的生长和播散过程中发挥着关键性作用（包括肺癌、乳腺癌和头颈癌）。阿法替尼*目前正处于针对乳腺癌和头颈癌的III期临床研究进程中。
在欧洲，勃林格殷格翰公司宣布已于2012年8月向欧洲药品管理局 (EMA) 递交了有关批准阿法替尼*应用于EGFR (ErbB1) 突变阳性的 NSCLC 患者的上市许可申请 (MAA)。

关于LUX-Lung 3研究
LUX-Lung 3是迄今为止规模最大 (n=345) 的针对晚期 EGFR 突变阳性的肺癌患者的注册研究。
LUX-Lung 3是一项全球性、随机、开放标记的III期临床试验，也是第一项将酪氨酸激酶抑制剂（阿法替尼*）与标准化疗药物（培美曲塞和顺铂）进行直接比较的临床试验。此项试验入组了345名 EGFR 突变阳性的 NSCLC 初治患者[1]。

在 LUX-Lung 3研究中观察到了基于 EGFR 抑制而可预期的不良事件，这些不良事件与之前的研究结果保持一致，而且是可预测、可处理和可逆的。值得重视的是，与化疗组相比，阿法替尼治疗组中极少出现导致停药的不良事件（阿法替尼*治疗组的停药率为8%，而化疗组则为12%）。在阿法替尼*治疗组中，有1%的患者由于腹泻而停药。[1] 阿法替尼治疗组与化疗组中与药物有关的达到3级的不良事件的发生率是相似，分别为49%和48%。[1] 阿法替尼*治疗组中最为常见的、与药物有关的、达到3级的不良事件为皮疹/痤疮（14%）、腹泻（11%）和粘膜炎/口腔炎（6%）。化疗组（培美曲塞/顺铂）中最为常见的、与药物有关的、达到3级的不良事件为疲乏（23%）、中性粒细胞减少症（16%）和恶心（3%）。
关于肺癌
肺癌是在全球范围内最为常见和最为致命的一种癌症[7]。在欧洲，每年有391000名新发癌症病例，每年的死亡病例则为342000[8]。总体而言，肺癌在欧洲占所有癌症死亡原因的19.9%[6]。肺癌占所有新发癌症的13%[9]，吸烟是肺癌的主要病因[10]。
对肺癌患者的 EGFR 突变状况进行早期检测对于改善患者结果而言是非常重要的。罹患 NSCLC 的白种人和亚洲人中分别有10-15%和40%的人伴有 EGFR 突变，而 Del19或 L858R 这两种突变占所有突变类型的90%[11]。
关于勃林格殷格翰肿瘤产品线
基于在呼吸、心血管、代谢、神经、病毒和免疫领域的科研实力和优异表现，勃林格殷格翰已经启动了一项重要的研究计划以研发创新性的抗肿瘤药物。勃林格殷格翰公司与国际学术界和一系列全球领先的肿瘤治疗中心保持密切合作，致力于发现和开发全新的癌症治疗药物。勃林格殷格翰公司通过利用科学进步、针对临床需求研发一系列针对各种实体瘤和血液肿瘤的靶向治疗药物使得这一承诺得以落实。
目前研发重点包括三个领域的化合物：血管生长抑制剂、信号转导抑制剂和细胞周期激酶抑制剂。血管生长抑制剂 Nintedanib**,目前正处于针对 NSCLC 和卵巢癌的III期临床开发阶段。在细胞周期激酶抑制领域，勃林格殷格翰公司研发了极体样激酶-1(Plk-1)抑制剂volasertib***，Plk-1是一种参与细胞分裂的蛋白质。该化合物目前正处于针对急性髓性白血病的II期临床试验阶段。
勃林格殷格翰公司的抗肿瘤后续产品线正在不断成长中，这也体现了公司在这一疾病治疗领域不断进取所作出的承诺。
勃林格殷格翰公司
勃林格殷格翰公司是全球排名前20位的制药公司之一。总部位于德国殷格翰，在全球拥有145家子公司和超过44000名员工。自从1885年成立以来，这家家族企业一直致力于研发、制造及推广各种对人类和动物具有极高治疗价值的创新药品。
作为公司文化的核心成分，勃林格殷格翰始终承诺担负社会责任，从参与社会公益项目，到关爱员工及其家属和在全球型营运基础上为所有员工提供均等的机会。互相合作和尊重、保护环境和可持续性发展构成了勃林格殷格翰公司所有努力的核心因素。
在2011年，勃林格殷格翰公司净销售额达132亿欧元，公司将其最大业务 -- 处方药业务销售额的23.5%投入于研发。
GILOTRIF是一种激酶抑制剂适用为有转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗其肿瘤有当用FDA批准的测试检出的表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)取代突变。
制造商：Boehringer-勃林格殷格翰公司

描述
阿法替尼片说明书
【英文名称】阿法替尼片 afatinib
【产品规格】20mg*30片/盒 40mg*30片/盒
【生产厂家】德国勃林格殷格翰
【适 应 证】GILOTRIF是一种激酶抑制剂适用为有转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗其肿瘤有当用FDA批准的测试检出的表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)取代突变。 使用限制：尚未在肿瘤有其他EGFR突变患者中确定GILOTRIF的安全性和疗效。
【用法用量】GILOTRIF有效剂量是每天20mg，标准剂量为40mg。应空腹服用阿法替尼所有剂量至少进食前1小时或后2小时。
【注意事项】
（1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。
（2）大疱和剥脱性皮肤疾病：阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不 给GILOTRIF。
（3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止 GILOTRIF。
（4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止 GILOTRIF。
（5）角膜炎：在0.8%患者中发生。阿法替尼片价格不给GILOTRIF对角膜炎评价。对确证溃疡性角膜炎不给或终止GILOTRIF。
（6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。
【剂型规格】 40 mg片：浅蓝色，薄膜包衣，圆，双凸形，斜缘片在一侧凹陷有“T40"和在另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。 30 mg片：暗蓝色，薄膜包衣，圆，双凸形，斜缘片在一侧凹陷有“T30”和在另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。 20 mg片：白色至淡黄色，薄膜包衣，圆，双凸形，斜缘片在一侧凹陷有“T20”和在另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。
【不良反应】最常见的毒副作用是腹泻、阿法替尼片规格皮疹、恶心、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊 炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。
【相互作用】 阿法替尼哪里卖主要被CYP3A4代谢。
【贮 存】 贮存在25°C(77°F)；外出允许至15°-30°C(59°-86°F)[见USP控制室温]。发放药物在原始容器内避免暴露至高湿度和光。

Afatinib (Gilotrif) tablets were approved by the FDA on July 15, 2013, as a first-line oral treatment for non– small cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations.1 The oral tablets became commercially available in the United States September 2.
Using an FDA-approved test kit, clinicians can make an informed decision on whether to initiate afatinib based on EGFR mutations in cancer cells. The FDA approved afatinib concurrently with the therascreen EGFR RGQ PCR Kit, a companion diagnostic that helps determine if a patient’s lung cancer cells express the EGFR mutations. Although the effectiveness of afatinib has been validated in patients with NSCLC with exon 19 deletions and exon 21 (L858R) substitution mutations, efficacy and safety have not been proven with other types of EGFR mutations.2
Pharmacology and Pharmacokinetics
Afatinib, a tyrosine kinase inhibitor, reduces ErbB signaling by binding to the kinase domains of EGFR, HER2, and HER4. ErbB receptors are involved in the growth and proliferation of cancer cells.2
Maximum concentrations of afatinib occur 2 to 5 hours after administration. With an elimination half-life of 37 hours, steady-state plasma levels are reached within 8 days. In pharmacokinetic studies, high-fat meals and p-glycoprotein (p-gp) inhibitors increased peak concentrations of afatinib and total exposure to it. Afatinib is minimally metabolized by liver enzymes, with 88% of each dose recovered unchanged, primarily in feces.2
Patients with mild-to-moderate renal impairment experienced higher trough concentrations of afatinib than patients with normal renal function. Hepatic impairment did not affect exposure. No dose adjustment is required in hepatic or renal impairment, but patients with severe renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min) and patients with Child-Pugh class C hepatic dysfunction have not received afatinib in clinical studies.2
Dosage and Administration
A single, daily, oral dose of afatinib should be taken on an empty stomach ≥1 hour before or ≥2 hours after a meal, preferably at the same time each day. If a patient misses the usual administration time, the missed dose may be taken at a later time, but only if the patient separates daily doses by at least 12 hours. The usual daily dose of afatinib is 40 mg, although dose reductions may be necessary when restarting therapy after adverse events or to manage drug interactions.2
Clinical Trials
Patients with metastatic, nonsquamous NSCLC, enrolled in the phase III LUX-Lung 3 trial, received afatinib (230 patients) or a combination of pemetrexed and cisplatin (115 patients). Patients taking afatinib experienced a median progression-free survival of 11.1 months versus 6.9 months for patients taking pemetrexed/cisplatin (P = .001). The difference in survival was more pronounced in patients with tumors harboring exon 19 deletions and L858R EGFR mutations. Patients with those specific mutations who received afatinib experienced a median progression-free survival of 13.6 months compared with 6.9 months in the chemotherapy arm.3
Diarrhea occurred in 96% of patients treated with afatinib, of which 15% was grade 3. For patients who develop prolonged grade 2 diarrhea lasting ≥48 hours, or equal to grade 3, afatinib should be withheld until diarrhea resolves to ≤ grade 1 and resumed with appropriate dose reduction.2
In addition to diarrhea, the most common grade 3 drug-related adverse events observed in the afatinib treatment arm were rash (16%) and inflammation of the nail bed (paronychia) (11%). The most common drug-related grade 3 adverse events observed in the pemetrexed/cisplatin arm were neutropenia (15%), fatigue (13%), and leucopenia (8%). There was a low discontinuation rate associated with treatment-related adverse events in the trial (8% discontinuation rate for afatinib; 12% for chemotherapy).1
Warnings and Precautions
P-gp inhibitors such as ritonavir, cyclosporine, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, verapamil, tacrolimus, and amiodarone may increase exposure to afatinib. Likewise, p-gp inducers such as rifampin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and St. John’s wort may reduce exposure to afatinib. Concomitant use of a p-gp inhibitor requires a 10-mg afatinib dose reduction. If the p-gp inhibitor is discontinued, the usual dose of afatinib may be restored after 2 to 3 days without the p-gp inhibitor.2 Afatinib is a pregnancy category D medication. Animal studies show an increased risk of fetal death, reduced fetal weight, and skeletal, vascular, and dermal abnormalities. 2