胃癌新辅助化疗的时代背景

在我国，进展期患者仍是胃癌患者群的主体，比例可达 80%左右,其治疗效果决 定了我国胃癌的总体疗效。手术切除是目 前唯一可能根治胃癌的手段，但实际仅限 于病变较早的Ⅰ期胃癌，虽然术后患者的 5 年生存率可达 85%~95%，但这部分患者在 我国胃癌患者中仅占 10%~11.5%。而进展 期 胃 癌 患 者 术 后 的 5 年 生 存 率 一 般 仅 为30%~50%，最高不超过 60%。目前对胃癌 外科治疗已初步达成共识：即如果单纯外 科手术无法达到生物学意义上的根治，那 么即便扩大切除和淋巴结清扫范围，也仍 然无法达到根治。因此，积极寻求其他可能根治肿瘤的手段和提高根治性切除率是 改善胃癌患者预后的两大目标。

根治胃癌的其他手段与整个肿瘤研究 包括分子生物学、免疫学等诸学科的发展 息息相关，但将其应用于临床工作尚待时日。而提高手术的根治性切除率则是我们近期力所能及的，术前采取某些措施使进 展期胃癌病变缩小、减少肿瘤及所属淋巴 结对周围脏器的侵犯是一个努力的方向， 也是新辅助化疗出现的初衷。

乳腺癌实体瘤治疗观念的变化在很大 程度上促进了整个肿瘤治疗领域观念的变 革，人们认识到，肿瘤在早期阶段已属于全 身性疾病，因此，化疗等全身治疗手段的作 用得到重视。肿瘤的复发、转移除了与外科切除及淋巴结清扫彻底与否有关，更主要 是 由 于 微 转 移 灶 的 存 在 及 其 进 一 步 生长、增殖。虽然联合术后辅助化疗显示出 了毋庸置疑的重要作用，但其对进展期胃 癌总体疗效的改善仍难以令人满意，而且 处于一个非常盲目的阶段。在切除原发肿 瘤后进行的辅助化疗，即便根据肿瘤病期 选 择 进 行 ，亦 难 达 到 个 体 化 治 疗 的 目 的 。 对胃癌化疗个体化目标的追求也是促使胃 癌领域开展新辅助化疗的原因之一。新辅 助化疗在理论上有以下几方面的优势：    ① 与 单 纯 手 术 相 比 提 高 了 患 者 化 疗 的 耐 受 性；②使肿瘤缩小、分期降低，可提高手术 的根治性切除率；③可测病灶的存在提供 了活体药敏检测的依据；④使术前可能存 在的微转移灶获得早期治疗；⑤筛选化疗 过程中病情进展的患者以避免不必要的手术。而新辅助化疗的风险则体现在：①化疗 期 间 病 情出现进展；②化疗不良反应导致手术延迟；③增加围手术期发生并发症 的潜在风险。

胃癌新辅助化疗的临床研究

20 世纪 70 年代中期至 80 年代中期，一 些报道提示，胃癌术前化疗可使肿瘤体积 变小，使原本无法手术切除的胃癌转为可 切除。Ⅱ期临床试验研究发现，新辅助化 疗 能 够 使 剖 腹 探 查 无 法 切 除 的 胃 癌 获 得40％~50％的再切除率。再切除患者的中 位生存期为 24 个月，而无法切除的胃癌患 者中位生存期＜6 个月。这些结果也促进 了对可切除胃癌的新辅助化疗研究。

20 世纪 90 年代初期开始出现关于可切 除胃癌新辅助化疗的研究报道，多为联合 用 药 ，方 案 均 来 自 胃 癌 辅 助 化 疗 的 经 验 。 所用药物多以 5-氟尿嘧啶（5-Fu）为主，加 上多柔比星、丝裂霉素（MMC）以及亚硝脲 类 或 顺 铂 中 的 一 种 或 两 种 组 成 ，其 中 以 FLEP（5-Fu+亚叶酸钙+依托泊苷+顺铂）最 多见，其他方案如 EAP（依托泊苷+多柔比 星+顺铂）等也有较多的应用。这些研究多 为Ⅰ、Ⅱ期临床试验，共存的一些问题可能 使研究结果产生偏倚，难以得出有说服力的结论。大部分研究中治疗前肿瘤分期不够 准 确 ，“ 可 切 除 ”、“ 局 部 进 展 期 ”等 分 期 所用的标准和手段差别较大；化疗方案、药 物应用方式及新辅助化疗后辅助化疗的使 用等在各研究中有所不同；手术方式不统 一，“根治性切除”的定义在各报道中也有 差别；另外，这些研究普遍缺乏详细和标准 化的组织病理学疗效评估。

尽管如此，分析当时的一些临床试验 结果还是可以总结一些有关胃癌新辅助化 疗的经验：
①新辅助化疗可减少局部肿瘤 体积（降期）以提高随后根治性切除的可能 性，消除或延缓系统性转移，从而延长患者 无病生存和总生存时间。②新辅助化疗的 临床疗效通常预示着是否能够提高根治性 切除率，但对临床疗效的客观评估是比较 困难的，术前分期难以达到精确。大部分 作者是以 WHO 的 TNM 分期为标准，通过内 镜和 CT 检查来评估临床疗效，但这些分期 手段在测量肿瘤二维大小及区分可见肿瘤 与瘢痕方面存有缺陷，也难以排除存在腹 腔微转移等不适合入组的患者。
③组织病 理学疗效评估标准中的完全缓解（pCR，即 切除标本未见肿瘤）是新辅助化疗一个最 为可信的疗效指标。但胃癌患者获得 pCR较少，提示化疗方案有待改进。
④少数前瞻性随机临床试验结果提示，局部进展期胃 癌 行 新 辅 助 化 疗 者 较 未 行 者 根 治 性 切除 率 明 显 提 高 。 但 术 前 分 期 准 确 性 的 欠缺使这些结论打了折扣，这也再次强调了性 。
⑤这 些 研 究 中 患 者 的中位生存期为 15～40 个月，明显优于未 行 新 辅 助 化 疗 的 进 展 期 患 者 。
⑥化 疗 的 毒副作用主要表现为骨髓抑制方面，大部 分患者均可耐受，提示新辅助化疗可在门 诊安全进行。

术 前 分 期 的 重 要

20 世纪 90 年代末至今，胃癌新辅助化 疗 的 研 究 进 入 了 一 个 新 阶 段 。 随 着 临 床 分期手段、化疗药物/方案的不断改进，对 胃癌手术看法的逐渐统一，一些前瞻性随 机 对 照 研 究 的 结 果 已 证 实 了 新 辅 助 化 疗 在胃癌治疗中的作用。ECF 方案（表柔比 星 +顺 铂 +5-FU）首 先 在 转 移 性 和 局 部 进 展 、无 法 切 除 的 胃 癌 病 例 中 证 实 了 其 疗 效，无论在有效率还是生存期方面都要优 于 FAMTX（5-FU+多柔比星+甲氨蝶呤+亚 叶 酸 钙），这 也 促 使 该 方 案 被 考 虑 应 用 于 新辅助化疗模式。

胃癌新辅助化疗中第 1 项获得阳性结 果 的 是 可 称 为 本 领 域 里 程 碑 的 MAGIC 研 究，其试验组术前和术后各行 3 周期 ECF 方 案化疗，对照组为单纯手术组，研究对象为胃癌和胃与食管交界部癌患者。由于研究中没有常规应用超声胃镜和腹腔灌洗细胞 学 检 查 ，患 者 术 前 分 期 的 准 确 性 受 到 质 疑。试验组中 86％的患者完成了新辅助化 疗，耐受良好；92％的患者接受了手术，其 中 69％的患者获得了根治性切除，单纯手 术组的切除率为 66％；两组间手术死亡率 及术后并发症方面的差异无统计学意义。 以测量病理标本中肿瘤大小为判定依据， 试验组疗效显著优于单纯手术组，随机分 到化疗组的患者总生存率显著高于单纯手 术组（36％比 23％）。由于此项临床研究的 结 果 证 实 了 新 辅 助 化 疗 的 确 切 疗 效 ，自2008 年开始作为一级证据被美国国立综合 癌症网络（NCCN）治疗指南所推荐。

胃癌新辅助化疗领域的第 2 项大型多 中心随机对照试验是法国的 FFCD 9703 研 究，224 例患者被随机分为试验组（术前化 疗应用 5-Fu+顺铂，2～3 周期）和对照组（单 纯手术）；如果术前化疗有效，则推荐术后继 续该方案化疗。结果显示，试验组和对照组 的根治性切除率分别为 84％和 73％，5 年无 病生存率分别为 34％和 19％，总生存率分 别为 38％和 24％，差异均有统计学意义。

但这些试验也存在一些问题：两项研 究中都包括了远端胃癌和胃与食管交界部 癌，而这两种癌症在生物学行为上是否为 同类尚没有定论，更重要的是，两项研究缺 少统一的术前分期手段（如超声胃镜、腹腔 细胞学检查等），使我们无法准确获知患者 自术前化疗中获益多少。现有多项胃癌新 辅助化疗的Ⅲ期临床随机对照试验仍在进行 中 ，包 括 瑞 士 的 SAAK 研 究 、荷 兰 的CRITICS研究、英国的 MAGIC-B研究以及日 本的 JCOG0501 研究，这些研究均选用了术 后辅助化疗作为对照，其结果有望为胃癌新 辅助化疗的临床应用提供更为确切的依据。

我国胃癌新辅助化疗研究起步较早， 但 受 限 于 药 物 开 发 及 诊 疗 理 念 的 相 对 滞 后，总体发展较国外先进水平仍存在一定 差距。2000 年，北京大学肿瘤医院胃肠外 科团队在国内率先开展了针对进展期胃癌 新辅助化疗的前瞻性随机对照研究，70 例 患者被随机分为研究组[术前采用 FOLFOX 方案（5-FU+亚叶酸钙＋奥沙利铂），化疗2~4 周期]和对照组（单纯手术）。如果术前 化疗有效，则推荐术后继续该方案化疗 8~10 周期。结果显示，研究组和对照组的患 者 5 年总生存率为 78％和 51％，差异有统 计学意义。同时，分析结果还表明，新辅助 化疗使胃上部癌患者获得了更明显的生存 获益。在此基础上，北京地区 8 家大型综合 及专科医疗中心继续开展了多中心的随机 对照研究（BJSA-01 试验），初步研究结果已 在 2007 年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠 道会议上报告。随后，在“十一五”国家科技支撑计划资助下，我国开展了覆盖 47 家大型医疗中心的全国性胃癌综合治疗临床 研 究 ，目 前 已 结 束 入 组 ，正 在 进 行 后 续 随 访。今年，由北京大学肿瘤医院牵头、国内20 余家单位参与的比较新辅助化疗与辅助 化疗的 RESOLVE 研究也已启动，我们期待 着这些研究能更有力地推动我国胃癌新辅 助化疗研究水平的提高，也希望这些研究 结果能为我国进展期胃癌患者的治疗提供 更多高级别的临床证据。

治疗前的分期诊断与流程选择

可切除的局部进展期胃癌获得根治性 切除较为困难，因此是胃癌新辅助化疗的 适宜人群。但因胃本身是空腔脏器及其淋 巴结转移的特点等，给目前的常规分期手 段如内镜或 CT 等带来困难，导致对病灶的 可切除性及小的腹膜转移等判断尚不能令 人满意。另外，病变的组织学类型、肿瘤位 置及是否是皮革胃等对预后均有影响，对 上述情况的准确判定及划分也会影响研究 的最终结果。因此，准确的治疗前分期诊 断无疑是合理选择治疗方案的关键。

近年来，诊断性腹腔镜技术得到越来技支撑计划资助下，我国开展了覆盖 47 家大型医疗中心的全国性胃癌综合治疗临床 研 究 ，目 前 已 结 束 入 组 ，正 在 进 行 后 续 随 访。今年，由北京大学肿瘤医院牵头、国内20 余家单位参与的比较新辅助化疗与辅助 化疗的 RESOLVE 研究也已启动，我们期待 着这些研究能更有力地推动我国胃癌新辅 助化疗研究水平的提高，也希望这些研究 结果能为我国进展期胃癌患者的治疗提供 更多高级别的临床证据。

治疗前的分期诊断与流程选择

可切除的局部进展期胃癌获得根治性 切除较为困难，因此是胃癌新辅助化疗的 适宜人群。但因胃本身是空腔脏器及其淋 巴结转移的特点等，给目前的常规分期手 段如内镜或 CT 等带来困难，导致对病灶的 可切除性及小的腹膜转移等判断尚不能令 人满意。另外，病变的组织学类型、肿瘤位 置及是否是皮革胃等对预后均有影响，对 上述情况的准确判定及划分也会影响研究 的最终结果。因此，准确的治疗前分期诊 断无疑是合理选择治疗方案的关键。

近年来，诊断性腹腔镜技术得到越来越 多 的 关 注，该技术不仅能观察原发肿瘤 的部位及范围、腹水及邻近组织是否受侵 犯，还可使术前进行前哨淋巴结活检、腹腔 游离细胞学检查、腔镜超声检查等成为可 能，对进一步提高术前分期的准确性具有 重要价值。

一项系统回顾性研究指出：腹腔镜对 T 分期判断的准确性为 84.4%～97.7%，敏感性 为 50%～80.6%，特异性为 100%；对 N 分期 判断的准确性为 64.3%～98.9%，敏感性为54.5%～60.8%，特异性为 93.8%～100%；对 远处转移判断的准确性为85%～98.9%，敏感 性为 64.3%～94.7%，特异性为 80%～100%， 其中对腹膜转移的准确性为 85%～100%， 敏感性为 73.7%～98.5%，特异性为 83%～100%，对肝转移的准确性为90%～98.1%，敏 感性为 50%～79%，特异性为 93%～100%。 可见，应用腹腔镜可以更加准确地进行分期， 为患者制定合理的治疗方案，减少了盲目开 腹的概率。

对于进展期胃癌，腹腔镜探查技术的这 种优势很明显，但对于早期胃癌，诊断性腹腔 镜技术的优势还有待商榷，目前在肿瘤分期 时尚无需常规使用腔镜超声技术的证据。另 一方面，对于腹腔游离细胞学检查，尽管现有 的各大诊疗指南态度不一，但大多数研究结 果仍显示，无肉眼可见腹膜转移结节的腹腔 游离细胞学阳性率可达20%~30%，而这部分 患者的腹腔复发率较高，预后较差。因此，重 视腹腔游离细胞学检查、准确区分出腹腔游 离细胞学阳性的假局部进展期患者对于新辅助化疗的选择至关重要。

胃癌新辅助化疗疗效评价

评价化疗效果的重要性不言而喻，但 与治疗前分期一样，现有报道中应用较多 的增强 CT、上消化道造影、胃镜等尚难达到 精 确 的 疗 效 评 估 。 目 前 应 用 最 为 广 泛 的 WHO 评 估 标 准 及 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准（RECIST），则仅能从形态学角度对肿瘤变 化进行评估，在临床实践中无法做到疗效 的早期评价，也无法与病理评估进行良好 的匹配，故而在胃癌新辅助化疗中的应用 有较大局限性。近年来，由于正电子发射 体层摄影（PET）/CT 及功能磁共振成像技术（fMRI）在代谢成像及时效性方面的巨大优 势，其在疗效评价方面的应用越来越引起 学界的关注。可以预见，结合了传统形态 学评价、新兴的功能学评价以及更为个体 化的分子生物学评价的综合立体疗效评价 标准，将是未来新辅助化疗诊疗流程中的 一个关键环节。

展望

尽管迄今为止有关胃癌新辅助化疗的 前瞻性随机对照临床试验报道有限，但新 辅助化疗对患者的益处是不容忽视的，因 此这种治疗模式已经被 NCCN 治疗指南推 荐在临床中应用。而新型化疗及靶向药物 的出现，腹腔镜和功能影像（如 PET、MRI 水 成像等）新型技术的应用及推广，肿瘤分子 生物学的研究进展等均会为胃癌新辅助化 疗研究提供新的契机。继续进行一些高质 量的临床研究、准确评估治疗前风险、选择 最有可能从新辅助化疗中获益的患者以及 在术前有限的时间内应用现有高效低毒的 新 型 药 物 来 进 一 步 提 高 新 辅 助 化 疗 的 疗 效，将是今后胃癌研究的主要方向。

图 2 影像学显示胃 癌新辅助化疗疗效。 化疗仅 1 周后，尽管 肿瘤形态未表现出明 显变化，但功能核磁 影像上已看到肿瘤活 性出现了明显下降， 而在化疗 3 周后，虽 然常规影像中仍能看 到溃疡样病变，但功 能成像上已看不到肿 瘤具有活性的表现。 术后病理也证实，经 过2 个周期的新辅助 化疗，该患者实现了 病理完全缓解。