1 概述
淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）为一种少见的非霍奇金淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的1％左右。是一个由小B淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤，通常累及骨髓，淋巴结和脾，不表达CD5，大多数病例有血清单克隆蛋白伴高粘滞血症或巨球蛋白血症，同时应排除其他淋巴瘤的浆细胞样/浆细胞的变异型。在不同的分类系统中命名不同，包括：分化良好的淋巴细胞性，浆细胞样淋巴瘤（Rappaport），免疫细胞瘤，淋巴浆细胞型（Kiel），浆细胞性～淋巴细胞性淋巴瘤（Lukes-Collins），具有浆细胞样分化的小淋巴细胞性淋巴瘤，（Working Formulation），淋巴浆细胞样淋巴瘤（免疫细胞瘤）（REAL分类）, 淋巴浆细胞性淋巴瘤 (WHO) 。淋巴浆细胞性淋巴瘤发病缓慢，病程较长，经治疗可获缓解，但不易治愈。

2 流行病学
淋巴浆细胞性淋巴瘤是一个罕见的肿瘤，占结内淋巴瘤的1.5％。中位发病年龄是63岁，男性稍多（53％）。美国白人男性年发病率为 6.1／百万，女性是5.2／百万。在英国年发病率是10.3／百万，中位发病年龄71岁。国内报道较少，尚无大样本统计分析。
3 病因学
病因尚不明确。最近，意大利的几项研究认为，Ⅱ型混合冷球蛋白血症的大多数病例与肝炎病毒C感染有关。干扰素治疗有HCV感染和冷球蛋白血症的患者，可使肿瘤消退。肝炎病毒C是一种RNA病毒，它不能整合到宿主基因上，但可感染淋巴细胞，在这些患者的淋巴细胞中曾检测到该病毒的蛋白。是HCV具有转化潜能还是这些肿瘤受病毒抗原刺激而产生，还不明确。人类疱疹病毒-8在发病中所起的作用仍存在争议。偶发的家族性病例表明该肿瘤有基因易感性。
4 临床特征
病变一般累及骨髓、淋巴结和脾，周围血也可能受累。大约15–20%的病例发生结外浸润，如肺、胃肠道、眼眶、唾液腺、中枢神经系统和皮肤等。
临床表现多种多样。大约25–30%患者无症状，仅具有免疫球蛋白M带。大多数患者有血清单克隆IgM异常增多，诊断为Waldenström巨球蛋白血症（WM），并出现高粘滞综合症(HVS)。IgM副蛋白有自身抗体或冷球蛋白活性时，可导致冷球蛋白血症(Cryoglobulinaemia)或自身免疫现象，如周围神经病变和冷凝集素病。IgM副蛋白结合到凝血因子、血小板和纤维素上导致凝血性疾病。患者出现皮肤和粘膜的淤点和淤斑。原发性淀粉样变性是IgM免疫球蛋白病罕见的并发症。Deuel等对227例 WM患者相关症状统计分析后得出：贫血占44％，出血占44％，消瘦占 22．9％，神经异常占16．74％，肝肿大占37.9％，脾和淋巴结肿大各占37％。
高粘滞综合症(HVS)发生在10％－30％的患者，症状和体征包括：自发性出血，神经症状和视网膜病。神经症状主要是下肢感觉异常和肌电图改变。患者血浆容量扩大并且可能出现心力衰竭。然而, IgM浓度和血浆粘度、全血粘度以及症状之间无简单的线性关系。
有症状的冷球蛋白血症是WM罕见的并发症。冷球蛋白类在温度低于37℃ 时沉淀，温度上升再溶解。I 型冷球蛋白仅包括单克隆免疫球蛋白，而II 型冷球蛋白包括多克隆的IgG和单克隆的IgM，具有类风湿因子活性。后者与丙型肝炎感染相关，并且具有皮疹，关节痛，雷诺现象等特征。
5 形态学
（1） 淋巴结

受累淋巴结常有少量淋巴窦和淋巴滤泡存在，也可完全破坏。瘤细胞呈弥漫分布，没有假滤泡。肿瘤细胞是小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞（有丰富的嗜碱性胞质，但核呈淋巴细胞样）和浆细胞，部分浆细胞有核内或胞质内PAS阳性的球形包涵体（一般是IgM），前者称Dutcher小体，后者称Russell小体。可伴有少量免疫母细胞、反应性的上皮样组织细胞或肥大细胞。个别病例表现为免疫母细胞和核分裂增多，预后较差。
（2） 骨髓和外周血
骨髓中肿瘤细胞包括小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞，瘤细胞呈结节样、间质性、混合性和弥漫性浸润。浸润程度与临床症状之间无关。Bartl 等从形态学上描述了淋巴细胞浆细胞性、淋巴细胞浆细胞样和多形性三种的亚型，这些亚型被认为与预后有关.肿瘤细胞可出现在周围血，血涂片可见小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞混合。
6 免疫表型
淋巴浆细胞淋巴瘤源于受抗原刺激后向浆细胞分化的外周B淋巴细胞。肿瘤细胞表达B细胞相关抗原（CD19,CD20,CD22,CD79α），另外，CD5、CD10和CD23均(－) ， FMC7(+) ，BCL-2(+)，BCL-6(－)，PAX-5(+),CD138(+),CD38(+)。肿瘤细胞表面和一些细胞胞质中有免疫球蛋白，通常是IgM型，有时是IgG型，IgD(－)。
7 细胞遗传学
6q21-q23 缺失是最常见的结构异常，发生40－70%的患者。使用相间的荧光原位杂交技术(FISH)可以特征性显示t(9;14),(p13;q32)基因易位和PAX-5基因重排，PAX-5编码一个B细胞特异性活动蛋白（BSAP）,它在B细胞分化的早期起重要作用。虽然多种染色体数量和结构的异常被描述，但是迄今还未发现与疾病诊断和预后相关的异常。
8 诊断和鉴别诊断
LPL的诊断应结合临床表现和病理学所见，并且应排除其他淋巴瘤的浆细胞样/浆细胞的变异型.
血清中存在大量单克隆IgM（或IgG或IgA）> 10g/L; 骨髓内浆细胞样淋巴细胞浸润(应活检,一般骨穿可阴性)即可诊断Waldenström巨球蛋白血症（WM）。
鉴别诊断：
(1)小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞性(SLL/CLL) 瘤细胞以小淋巴细胞为主，可见“免疫母细胞”，多数有假滤泡增生中心形成，瘤细胞表达表面免疫球蛋白，呈CD5(+),CD23(+),ZAP-70在未突变的病例中阳性。
(2)套细胞淋巴瘤(MCL) 90%病例免疫表型呈CD5(+),CD23(-),t(11;14)(q13;q32)和cyclin D1过表达支持MCL的诊断。
(3) 滤泡性淋巴瘤免疫表型呈CD10(+)，BCL-6(+)，t(14;18)(q32;q21) 或BCL-2基因重排有助于诊断。
(4) 浆细胞性骨髓瘤由大量具有显著核仁的不典型浆细胞组成。溶骨性损害、肾衰竭、IgG 或 IgA副蛋白常见。免疫表型呈CD138 (+)，CD19(-)，CD20(-)。通常出现13q的缺失和14q32（包括免疫球蛋白重链的基因位点）的易位。
9 治疗
治疗的适应症包括：出现副蛋白不良效应的临床表现如，高粘滞综合症：神经病变和眼病变；周围神经病变；淀粉样变性病；有症状的冷球蛋白血症；血液学抑制（血红蛋白<10 g/dl 或血小板计数<100 · 109/l) ;进展为高度恶性的淋巴瘤；出现全身症状[15]。
（1）烷化剂
苯丁酸氮芥（瘤可宁）单用或联合强的松龙一直是治疗LPL/WM的一线方案。根据疗效标准反应率大约60%，中位生存时间大约60个月。最近的研究表明瘤可宁每日给药与间隔6周用药1周，有效率无差异。合适的治疗持续时间尚不清楚。环磷酰胺单独或联合用药也有效,但缺乏与瘤可宁对比的资料。
对于联合化疗作为LPL/WM的 最初治疗，若干II 期研究正在进行，但是尚缺乏证据表明联合化疗优于烷化剂。
（2）嘌呤类似物
氟达拉滨作为最初治疗的反应率为38%－100%。在一个单中心II期研究中，应用氟达拉滨四周期化疗有效的患者，继续接受四周期化疗可获得38%的总反应率 (ORR)和3%的完全缓解率[19]。如同在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)观察到的一样，应用氟达拉滨缓解>1年的患者，病情进展时再应用仍然有效。大规模单中心研究评估氟达拉滨对未治疗和先前治疗过患者,疗效无明显差异。在一些小规模的应用克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷）的研究中,大多数患者接受了2－4疗程，治疗反应率为55%－100%。应用克拉屈滨后,反应可发生在治疗开始后的1个月，然而在接受4－8周期氟达拉滨治疗的182例患者中17%延迟至6个月以上。
嘌呤类似物的中位反应持续时间为13－41月。毒性作用主要是血液学的抑制，60% 患者发生3度中性粒细胞减少。长期使用可导致淋巴细胞减少, 特别是CD4+ 、CD8+ T 淋巴细胞持续缺失。
氟达拉滨和克拉屈滨对于那些对烷化剂原发耐药或复发的患者是有效的。一项多中心随机研究,比较氟达拉滨和CAP在92例应用烷化剂复发和难治的患者中的作用,结果表明氟达拉滨有较高的反应率(30% vs. 11%)和较长的反应持续时间时间(19 months vs. 3 months)。尽管中位生存时间没有差异，在生存质量方面还是有益。
嘌呤类似物和烷化剂具有协同作用。新近报道对于曾接受过其他治疗并且具有不良预后因素的一些患者, 氟达拉滨联合环磷酰胺可获得较高的治疗反应率。
总之，嘌呤类似物作为WM最初的和后续的治疗都是适当的，然而应用克拉屈滨或氟达拉滨的治疗持续时间以及哪种嘌呤类似物更优意见尚不一致。
（3）单克隆抗体
抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(rituxim ab)治疗LPL/WM的反应率为20%－50%。对于先前未治疗的患者,中位反应时间较长。大约30% 的患者用美罗华初始治疗后不久血清IgM 会瞬间升高,可能持续4个月,机制尚未明了,但这并不影响治疗,多数患者12周以后血清IgM 将会降到基础水平。因此对有高粘滞症状或IgM>40g/l的患者应谨慎使用。美罗华联合化疗正处于积极的研究之中。有报道在未治疗患者,接受克拉屈滨、环磷酰胺联用或不联用利妥昔单抗总反应率分别为93%和89%。最新研究表明美罗华联合CHOP 方案对于部分难治或复发的WM 患者有效 。
也有一些初步的资料显示抗CD52单克隆抗体阿仑单抗(CAMPATH-1H)在LPL/WM治疗中的作用。由WM 临床试验小组正在进行的研究中, 7 例患者接受阿仑单抗治疗, 其中2 例先前已接受过其他治疗, 结果7 例中6 例获得反应, 3 例反应较小, 3 例获得完全反应。毒性反应主要为可逆的Ⅲ/Ⅳ级血小板减少, 粒细胞减少, 其中1 例患者出现长期的全血细胞减少。

（4）血浆置换
血浆置换是指采用等量平衡盐、低分子右旋糖酐液、20% 白蛋白作替代液进行置换，对迅速减少高粘滞综合症患者的循环IgM水平非常有效。但是它的作用是短暂的，应该配合系统化疗来杀伤恶性增殖的淋巴样浆细胞, 以抑制单克隆IgM 生成。对于耐药的患者可作为长期的治疗。
（5）其他治疗
沙立度胺在免疫调节、血管生成抑制、改变黏附分子表达等方面具有多种作用。在LPL/WM的少部分患者，单独应用沙立度胺可获得大约25%的反应率。但大多患者可出现便秘、乏力、周围神经病等副反应。
一项对干扰素研究显示，对未治疗或预治疗的患者给药6个月可获得50%反应率，中位反应时间为27个月。

蛋白酶抑制剂硼替佐咪(bortezomib)对难治性和复发的骨髓瘤很有效。硼替佐咪临床相关剂量可致使WM-WSU 细胞系 (Wayre 州立大学创建) 及主要的一些肿瘤细胞死亡, 临床证据表明它可用于对核苷类似物和美罗华治疗无效的患者。
应用放射免疫疗法131I托西莫单抗仅有一些初步的资料。
（7）大剂量化疗

近来，自体干细胞移植支持下的大剂量烷化剂尤其是苯丙氨酸氮芥（美法兰）单独或联合全身照射，在一小部分患者中应用。由于病人数量太少,随访时间太短,不能评估这种疗法的作用。少量的同种移植也在进行，并在一些患者获得完全缓解。大多数患者年龄太大，不能耐受大剂量化疗联合常规的移植术，但这种疗法在难治的或复发且经过选择的患者是有效的。
10 预后

临床病程呈惰性，中位总体生存时间（OS）为5年。年龄，血红蛋白浓度，血清白蛋白和β-2-微球蛋白是非常强的预后因素。一般认为经治疗可获缓解但不能治愈。少数病例可发生向弥漫大B细胞淋巴瘤转化，预后差。
11 展望
对于需治疗的慢性淋巴组织增生性疾病而言，最佳的初始治疗尚不明确。二线或三线治疗的疗效不可避免的影响总的临床过程,因此分析初始治疗对生存的影响意义重大。一个前瞻性的随机试验已开展，用于比较氟达拉滨或苯丁酸氮芥作为初始治疗的效果。它将从治疗反应、缓解时间、血液学的参数改善、治疗毒性、生活质量、存活率等方面评估疗效。谨慎使用免疫表型的标准可以限定LPL/WM患者同质性。利妥昔单抗单独或与化疗联用的治疗效能需要更详细的研究。