【摘要】目的 观察利妥昔单抗（商品名：美罗华）联合化疗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床疗效及淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分对预后的影响；探讨利妥昔单抗在DLBCL自体造血干细胞移植（APBSCT)中的应用。方法DLBCL 患者21例，IPI评分低危和中低危（0～2分）14例，中高危和高危（3～5分）7例。采用利妥昔单抗联合CHOP[环磷酰胺(CTX),多柔比星（ADM）,长春新碱（VCR），泼尼松]方案4～8个疗程，其中有5例接受APBSCT，动员方案为利妥昔单抗联合CTX加依托泊苷（VP16），预处理方案为CBV [CTX ,卡莫司汀（BCNU）,VP16]方案。结果 21例患者中CR13例（61.9%），总有效率90.5%（19/21）；2年疾病无进展生存率为（69.74±10.43）%，2年总生存率为（84.44±8.35）%。国际预后指数（IPI）评分0～2分患者CR率92.9%,总有效率100%，3～5分患者CR率0,总有效率71.4%，IPI 0～2分患者CR率高于3～5分患者（P﹤0.01）；5例接受APBSCT的患者采集的中位单个核细胞（MNC）为7.34(4.6～8.53)×108/kg，中位CD34+细胞为8.82(2.1～10.34)×106/kg，造血回复中性粒细胞﹥0.5×109/L的中位时间＋9天，血小板﹥20×109/L的中位时间＋12天；主要不良反应是输注相关的不良反应（14.3%）以及化疗相关的血液学毒副反应。结论 利妥昔单抗联合化疗治疗DLBCL疗效满意，IPI0～2分患者的完全缓解率明显高于3～5分患者；利妥昔单抗不影响外周造血干细胞的采集及造血重建；利妥昔单抗应用安全性较好。

【关键词】淋巴瘤；B细胞；利妥昔单抗；联合化疗

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，近30年来CHOP方案一直是该类型淋巴瘤的标准治疗方案，Fisher等【1】报道的多中心前瞻性随机对照结果表明，增大剂量的第二代和第三代常规化疗方案与CHOP相比生存率相似，确定了CHOP为治疗DLBCL金标准的地位，但是其5年生存率仅在40％左右。随着世界上第一个抗B淋巴细胞单克隆抗体－利妥昔单抗的面世，利妥昔单抗（商品名：美罗华）联合化疗治疗DLBCL的疗效有了明显的改善【2，3，4，5】。为评价利妥昔单抗联合化疗治疗DLBCL的临床疗效，观察淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分对预后的影响，探讨利妥昔单抗在B细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植（APBSCT）中的应用。
1 资料与方法

1.1 临床资料

2003年6月至2007年8月在我院住院治疗的21例DLBCL患者，均符合2001年WHO关于淋巴造血组织肿瘤分类标准，男性15例，女性6例，年龄20～73岁，中位年龄59岁。IPI评分低危和中低危（0～2分）14例，中高危和高危（3～5分）7例。

1.2 方法

1.2.1治疗方案

患者采用利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP）方案，利妥昔单抗600 mg化疗前1天，环磷酰胺(CTX)750 mg/m2第1天,多柔比星（ADM）或表柔比星50 mg/m2第1天,长春新碱（VCR）1.4 mg/m2第1天,泼尼松100 mg第1天至第5天，化疗4～8个疗程。其中有5例患者在完成化疗后接受自体外周造血干细胞移植（APBSCT），动员方案为利妥昔单抗联合化疗，利妥昔单抗600mg化疗前1天， CTX 1.5g/(m2.d)×2d，VP16 500mg×2d，化疗后当外周血白细胞C降至1×109/L后开始用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）300µg/d，持续6～9d。白细胞>4.0×109/L、血小板>50×109/L时开始采集自体外周造血干细胞（APBSC），用COBE血细胞分离机持续采集2d，每次采集循环血量8000～12 000ml。APBSC悬液加入等量的保护液，二甲基亚砜终浓度10％，程序降温，－196℃液氮保存，回输时，40℃水浴中迅速解冻，回输APBSC。预处理方案为CBV方案CTX 60mg/(kg.d)×2d，卡莫司汀(BCNU)250mg/d×1d, VP16 500mg×2d，利妥昔单抗＋1天输注。

1.2.2 疗效评估

根据患者的临床表现、体格检查、影像学（CT或PET-CT）及骨髓检查结果，按照NHL国际疗效评价标准进行疗效评价，不良反应按照WHO不良反应评价标准评价。

1.2.3 随访

所有患者随访至2008年3月。无进展生存（PFS）指从治疗开始的时间至疾病进展的时间。

1.3 统计学处理

应用SPSS12.0统计软件包对数据进行分析。治疗后疾病PFS期和总生存期采用Kaplan-Meier曲线估测， 以χ2检验评价IPI评分与临床疗效的关系，

2 结果

2.1治疗效果

本组21例患者中CR13例（61.9%），总有效率90.5%（19/21）；2年PFS率为（69.74±10.43）%，2年总生存率为（84.44±8.35）%。

2.2 IPI评分对预后的影响

本组21例患者中IPI评分0～2分患者14例，其中有13例获得完全缓解（CR），CR率92.9%，部分缓解（PR）1例,总有效率100%，获得PR的患者经受累野放疗后获得CR，目前14例患者均PFS；3～5分7例，均未获得CR，CR率0，PR5例，总有效率71.4%,2例疾病进展并死亡，在获得PR的患者中2例再次出现疾病进展，1例死亡，1例在治疗中。IPI 0～2分患者CR率高于3～5分患者，（P﹤0.01）。总有效率0～2分患者高于3～5分患者，但差异无统计学意义（P=0.1）。

2.3 APBSCT

本组5例患者接受APBSCT，患者采集的中位MNC为7.34(4.6～8.53)×108/kg，中位CD34+细胞为8.82(2.1～10.34)×106/kg，所有患者均采集到足够的造血干细胞，中性粒细胞﹥0.5×109/L的中位时间＋9天，血小板﹥20×109/L的中位时间＋12天，均造血重建。

2.4 不良反应

与利妥昔单抗输注相关的不良反应为寒战、发热2例，皮疹1例，发生率14.3%,主要发生在利妥昔单抗首次输注时，减慢输注速度并给地塞米松能缓解症状。在非移植的患者中，白细胞减少2例，Ⅰ、Ⅱ度恶心、呕吐3例，经对症处理可以缓解。在移植患者中所有5例患者均出现Ⅳ度骨髓抑制，需要rhG-CSF支持及血小板输注，其中1例患者在粒细胞缺乏期出现发热，经抗生素治疗好转。

3 讨论

本组结果显示21例DLBCL患者采用R-CHOP方案治疗，CR率61.9%，总有效率90.5%，2年总生存率为（84.44±8.35）%，疗效较满意。Vose等【6】报道R-CHOP方案治疗初治侵袭性非霍奇金淋巴瘤33例，CR率61%，PR33%，总有效率94%，与本组结果相近。在本组21例患者中IPI评分0～2分患者中 CR率明显高于3～5分患者（P﹤0.01），总有效率前者虽然高于后者，但差异无统计学，可能与3～5分患者例数较少有关。以上结果提示利妥昔单抗（利妥昔单抗）联合化疗治疗DLBC疗效满意，IPI评分能较好的预测患者获得CR的机会。

本组5例接受APBSCT，动员方案为利妥昔单抗联合化疗，利妥昔单抗600mg化疗前1天应用，所有患者均采集到足够的造血干细胞，利妥昔单抗应用到动员方案中不影响造血干细胞的采集。造血干细胞回输后利妥昔单抗＋1天输注，以进一步清除回输物周可能残存的肿瘤细胞，利妥昔单抗的应用未影响造血重建。Kosmas等【8】分析了几个利妥昔单抗内净化研究的结果，认为移植前动员时应用利妥昔单抗不影响干细胞的动员效率，也不损伤干细胞的功能，经利妥昔单抗体内净化处理后的APBSCT患者，移植物可迅速而完全植活。

在本组患者中与利妥昔单抗输注相关的不良反应包括寒战、发热、皮疹,主要发生在利妥昔单抗首次输注时。其他不良反应主要为化疗相关毒副反应，包括血液学毒性、胃肠道反应等，经对症处理可以缓解。未发生危及生命的不良反应，所有患者耐受性良好。

综上，利妥昔单抗联合化疗治疗DLBCL的缓解率较高，IPI 0～2分患者CR率明显高于3～5分患者；将利妥昔单抗用于动员方案不影响外周造血干细胞的采集，利妥昔单抗＋1天输注不影响造血重建；利妥昔单抗应用安全性较好。