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套细胞淋巴瘤的免疫治疗

2012-08-18 10:40:48 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：363 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 背景介绍套细胞淋巴瘤(MCL)是具有独特形态的非霍奇金淋巴瘤亚型，其特征是染色体异位t(11; 14)(q13; q32)、Bcl-1/PRAD-1基因异常导致细胞周期素D1(cyclin D1)过表达。cyclin D1 mRNA 高表达与肿瘤增殖和 ...

关键字：套细胞淋巴瘤的免疫治疗

背景介绍
套细胞淋巴瘤(MCL)是具有独特形态的非霍奇金淋巴瘤亚型，其特征是染色体异位t(11; 14)(q13; q32)、Bcl-1/PRAD-1基因异常导致细胞周期素D1(cyclin D1)过表达。cyclin D1 mRNA 高表达与肿瘤增殖和患者生存时间缩短相关。最近，研究者报道存在t(11; 14)阴性的 MCL 可能有许多其他的染色体异常，这些染色体异常影响疾病的转归和患者的生存。增殖信号的高表达与基因INK4a/ARF 位点的缺失有关 [1]

尽管MCL患者对一线的常规治疗有效，但是尚没有取得长期的无病生存 (DFS)。MCL无法治愈，需要采取新的治疗策略。高剂量化疗联合自体或异体干细胞移植、抗CD20单克隆抗体利妥西单抗、蛋白酶体抑制剂bortezomib (万珂，Velcade), [2, 3, 4, 5] 以及mTOR抑制剂 CCI 779 [6, 7]在治疗MCL中取得令人兴奋的意义重大的进步。

免疫治疗在MCL中是一个重要的治疗策略。利妥西单抗治疗明显影响MCL的预后。抗CD20 放射免疫耦联剂，移植物抗淋巴瘤效应、供者淋巴细胞输注、抗个体基因型或含树突状细胞的疫苗，以及沙力度胺及其类似物已经在临床上显示了令人鼓舞的疗效。治疗方案中加入这些生物制剂对于改变MCL的自然病程已经显示有良好的治疗前景。

套细胞淋巴瘤对被动免疫治疗的敏感性: 含利妥西单抗的免疫治疗
利妥西单抗单药

在已经发表的最大型临床研究中，瑞士临床癌症研究组(SAKK) 证实利妥西单抗单药诱导治疗 (375 mg/m2 ，每周一次，治疗4周)可以产生27%的缓解率和2%的完全缓解率。 [8] 其它的研究也报告了相似的结果。 [9, 10, 11] (Table I) 。化疗初治和复治的患者没有差异。 [8, 9] 值得注意的是，在8周的治疗间歇期后加用4次给药没有明显的提高缓解率、缓解期和EFS [8] 。利妥西单抗375 mg/m2和500 mg/m2两个剂量的疗效相同。[10]
Table I. Single-agent rituximab in MCL

Pts

Disease Status

ORR (%)

CR (%)

SAKK⁸

88*

34 (Untreated )

54 (Relapsed)

27

2

Foran JM ⁹

81*

37(Untreated)

50 (Relapsed)

37

14

Coiffier B ¹⁰

12*

Relapsed

33

NA

Nguyen DT¹¹

10

Relapsed

20

0

*Evaluable patients; NA: Not Available

利妥西单抗联合化疗

利妥西单抗单药疗效有限，与化疗联合能提高缓解率包括完全缓解率(Table II)。
常用的治疗方案:
(1)标准方案, R-CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone);
(2) 强化方案, R-hyperCVAD/MTX-Ara-C (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone, alternating with methotrexate and cytarabine); and
(3) 含嘌呤类似物方案如 R-FCM (fludarabine, cyclophosphamide, methotrexate).

德国低度恶性淋巴瘤研究组 (GLSG) 进行的随机临床试验表明R-CHOP方案一线治疗晚期MCL在总缓解率(94 vs. 75%; P = .0054)、CR率(34 vs. 7%; P = .00024)以及治疗失败时间 (TTF) (21 vs. 14 months; P = .0131) 上优于CHOP方案。治疗毒性可以耐受，并且在两个治疗组间没有明显的差异，但无进展生存(PFS)没有改善。[12]
Romaguera等进行的前瞻性II期临床研究中，初治的侵袭性MCL患者总共接受6-8个周期的 R-hyperCVAD/MTX-Ara-C方案治疗。在97例可评价疗效的患者中，取得了97%的缓解率和87%的CR或未经确认的CR (CRu)。这是在MCL中非清髓治疗所取得的最高CR/Cru。中位随访40个月，3年无失败生存(FFS)和总生存率 (OS)分别是64%和82%。主要的毒性是血液学毒性，4例患者发生治疗相关的MDS/AML。总共有8例(8%)患者出现治疗相关的死亡，5例患者死于急性毒性反应 (1例出血、3例败血症以及1例多器官衰竭) ，3例患者死于肿瘤进展。由于毒性反应，建议该方案不要在年龄大于65岁的患者中使用。[13] Vose 等推荐在强化诱导治疗后采用干细胞支持治疗能进一步提高长期无病生存(DFS).[14]

GLSG进行的另一项多中心前瞻性III期临床研究中, 复发或难治性MCL和FL患者先随机接受4个疗程的FCM治疗或联合利妥西单抗治疗 (R-FCM)。取得CR 或 PR的患者然后再次随机接受利妥西单抗的维持治疗 (375 mg/m2或观察。亚组分析显示, R-FCM组的总缓解率（ORR）是58%，而FCM组的ORR是46%并且没有CR的患者。治疗出现III度和IV度的血液学毒性在可控范围之内，感染并发症少见[15a] 。在随后的维持治疗临床研究中，利妥西单抗能延长缓解期。利妥西单抗组的中位PFS尚未取得，R-FCM的中位PFS是17个月 (n=47; P=0.049)。更重要的是，3年的OS也取得了边缘性意义上的改善 (82 vs. 55%; P=0.056)。维持治疗没有观察到主要的副作用。 [15b] × 4次，在三个月和九个月时每周一次)
利妥西单抗联合嘌呤类似物2-chlorodeoxyadenosine (2-CDA)特别是对老年患者治疗有效，耐受性良好[16] 氮芥、 [17, 18]苯丁酸氮芥、[19]或bortezomib [5] 与利妥西单抗有协同疗效。

Table II. Rituximab in combination with chemotherapy in mantle cell lymphoma

Number of patients		CR +CRu (%)	PR (%)	ORR (%)	OS [% (Y)]	FFS (%)	PFS (months)
R-CHOP(GLSG)¹²	62	untreated	34	60	94	68 (3)	NA	NA
R-Hyper-CVAD/MTX-Ara-c¹³	97	untreated	87	10	97	82 (3)	64 (3)	NA
R-FCM ^15a R maintenance (GLSG) ^15b	24 47	Relapsed/ refractory	29 /	29 /	58 /	NR 82 (3)	/ /	8 NR
R+2-CDA ¹⁶	29	Untreated	52	14	66	89 (1)	NA	NA
R-bendamustine¹⁷	9*	Relapsed	33	56	89	/	/	NR
R-bendamustine¹⁸	16	Relapsed/ refractory	50	25	75	NR	/	24
R-chlorambucil¹⁹	14	2 Untreated 12 relapsed/ refractory	36	29	64	/	/	26
R-bortezomib-Dex⁵	12*	Relapsed/ refractory	25	50	75	/	/	/

* Evaluable patients; NA: not available; NR: not reached

荷兰血液肿瘤研究组 (HOVON) 报道88例初治的MCL患者采用利妥西单抗、高剂量Ara-c以及ASCT治疗，2年的FFS 和OS分别是90%和98% [24] While Hicks等报道接受ASCT 加利妥西单抗治疗的患者较配对的历史对照的患者接受常规的化疗有更好的5年OS和PFS (OS 80 vs. 38%, P = .0017; PFS 72 vs. 19%, P = .0001)。但是，这些生存受益需要大型的多中心临床研究证实。[32]
套细胞淋巴瘤对被动免疫治疗的敏感性: 放免治疗
抗CD20 放免耦联剂 (RICs), 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) 和131I-tositumomab (Bexxar) 已经用于MCL的治疗。目前的研究表明这些药物疗效确切 (Table III)，即使对于含利妥西单抗治疗耐药的患者也有效。剂量限制性毒性是可逆性的骨髓移植。
90Y-ibritumomab tiuxetan
90Y-ibritumomab tiuxetan 由鼠源性的IgG1 κ单克隆抗体IDCE-2B8、连接螯合剂 tiuxetan (isothiocyanatobenzly MX-DTPAO)以及放射性同位素90Y构成 (Figure 1).

Figure 1. 90Y-ibritumomab tiuxetan

已经完成的II期临床研究中[33a, 33b]，血小板计数大于150,000/mm3的复治患者接受治疗剂量是0.4 mCi 90Y/kg，而血小板计数在100,000至149,000/mm3的患者接受治疗的剂量调整为0.3 mCi 90Y/kg。90Y-ibritumomab tiuxetan治疗耐受性良好，最常见的毒性反应是血液学毒性。所观察到的疗效很有前景，总缓解率(ORR)是42%，包括8例 CR/CRu (26%) 和5例 PRs (16%)。3例患者病变稳定；但有效的患者中位PFS只有6个月。
诱导治疗后采用 90Y-ibritumomab tiuxetan 巩固治疗能改善ORRs和肿瘤治疗进展时间 (TTP)。

欧洲MCL网络和PLRG (波兰淋巴瘤研究组)进行的II期临床研究中, 32例复发或难治性MCL患者接受 90Y-ibritumomab tiuxetan (A组, n=16)一线治疗或在初次减瘤后巩固治疗(B组, n=16)。A组患者取得了33.3%的部分缓解率，但中位生存期只有3.9个月。B组患者化疗诱导治疗取得了2 例CR和14例PR。在90Y-ibritumomab tiuxetan 巩固治疗后， 14例PR患者中有7例(50%)取得 CR。 90作为巩固治疗对于复发或难治性MCL中有较好的疗效。[34]

Y-ibritumomab tiuxetan
ECOG进行的另一项II期临床研究中，57例初治的MCL患者接受4个周期的R-CHOP方案诱导治疗取得了14%的CR/Cru、58%的PR、26%的SD以及2%的PD；稳定和有效的患者随后接受0.4 mCi/kg 90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗。疗效进一步得到改善，PR转变为CR/CRu (n=12), SD 转变为 CR (n=1)或 PR (n=2)，最终所取得的ORR和CR分别是84%和45%。CHOP方案治疗后采用90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗安全有效。 [35]
PLRG进行的另一项研究评价了FCM诱导治疗后90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗的疗效。巩固治疗后，29例患者中有22例取得CR；在FCM ± R治疗之后， 22例患者中有17例患者由PR转变为CR。在这17例疗效改善的患者中，13例患者CR持续了8 -20 个月，3例患者CR持续了1 - 4 个月。缓解的患者血液学毒性持续3-21周，这些毒性均在可控范围之内。90Y-ibritumomab tiuxetan 巩固治疗对于可能长期缓解的MCL患者来说是一个可行的治疗方法。研究也显示，在FCM诱导治疗后采用90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗在生存受益上明显优于所报道的R-CHOP × 4方案 [36]

在高危MCL患者中，已经评价了90Y-ibritumomab tiuxetan 联合HDC加ASCT治疗的疗效。[37, 38, 39] 研究证实含有高剂量90Y-ibritumomab tiuxetan移植预处理方案的治疗是安全的，即使剂量比标准高4倍。这种新的治疗方法已经给高危的MCL患者带来了持续的缓解，但仍需要进一步的研究和更长的随访来证实。

131I -tositumomab
131I-tositumomab是另一个基于CD20的放免治疗药物。Zelenetz 等在25例晚期MCL患者中评价CHOP序贯131I-tositumomab放免治疗的疗效。131I-tositumomab诱导治疗所取得的ORR是83% (CR/CRu, 46%)，巩固治疗后ORR提高到86% (CR/CRu, 67%). [40]
Gopal 等首先使用高剂量的131I- tositumomab、足叶乙甙、环磷酰胺联合干细胞支持治疗16例复发的MCL。131I- tositumomab的治疗剂量是1.7 mg/kg，重要脏器接受131I的校定剂量是20-25 Gy。研究中所观察到的缓解率是100%，其中CR率是91%。3年的预期OS和PFS分别是93%和61%。没有发生治疗相关的死亡。[41] 这些疗效能否转化为更持久的缓解和生存改善需要进一步的研究。
Table III. Radioimmunotherapy in mantle cell lymphoma

Authors	Disease	Treatment	n	CR+CRu (%)	PR (%)	ORR (%)
Wang et al ^33b	Relapsed	Single ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan	31*	26	16	42
Weigert et al³⁴	Relapsed	Arm A: ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan induction Arm B: chemoinduction → ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan consolidation		0 13 56	33 87 44	33 100 100
Smith et al³⁵	Untreated	RCHOP´4 →⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan	50* 44*	14 45	58 39	72 84
Jurczak et al³⁶	Untreated/ previously treated	FCM±R×3-6 →⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan	29*	76	NA	NA
Zelenetz⁴⁰	Untreated	¹³¹I-tositumomab →CHOP	24* 19*	46 67	38 19	83 86

* Evaluable patients; NA: not available

套细胞淋巴瘤对主动免疫治疗的敏感性: 移植物抗淋巴瘤效应
异基因干细胞移植是一个实验性的治疗手段，早期的研究报道2年的EFS和OS分别是50%和62%。[42] 该治疗手段因较高的治疗相关死亡而限制了在临床的应用。降低剂量强度的预处理 (RIC)移植方案对移植物抗淋巴瘤(GVL)效应毒性较小，治疗MCL安全有效。 [43-45] 然而，一些研究者认为与常规的预处理方案相比在长期预后上并没有任何优势。 [46] 异基因干细胞移植治疗MCL目前尚缺乏长期的资料，需要在临床试验中继续探索。

使用供者淋巴细胞输注的异基因干细胞移植有较高的缓解率和持续的缓解。[44, 45, 47] 但是，由异基因反应性T细胞引起的急性和慢性GVHD影响MCL的长期预后。因此，应该增强MCL细胞的免疫原性，改善免疫的反应性。MCL细胞上缺乏共刺激分子的表达也妨碍了MCL反应性T细胞的产生。Hoogendoorn等首先提出CD40在修饰MCL细胞转化为抗原递呈细胞的过程中发挥关键作用[48]。临床前研究为自体干细胞移植后进一步使用GVL效应提供了新的见解。

套细胞淋巴瘤对主动免疫治疗的敏感性: 抗个体基因型(Id)疫苗

临床研究表明，Id疫苗治疗残存肿瘤负荷非常小的患者可取得较高的缓解率和长期的缓解。Id疫苗在ASCT后应用也是有效的。在一个非随机的II期临床研究中，研究者使用疫苗制剂进行淋巴结活检。识别Id的重链和轻链基因之后进行DNA的克隆和表达。随后，Id蛋白与KLH（钥孔虫戚血蓝蛋白，keyhole limpet hemocyanin）耦联。患者在ASCT治疗后局部应用GM-CSF，接受每月1次的疫苗治疗5次。疫苗耐受性良好，没有3/4度的毒性反应。4例患者中有3例分别在10、15和22月时取得CR。 1例患者在ASCT后12月肿瘤进展。初步的研究结果显示早期形成强大的免疫效应能转化为移植后的长期无病生存。[52]
Leonard等对包括MCL在内的27例侵袭性淋巴瘤患者，在CHOP方案治疗结束后给予个体化的重组个体基因型KLH疫苗治疗 [53]。第一组患者在CHOP方案治疗结束6个月开始免疫治疗，所取得的中位TTP是 254天；余下的患者在CHOP治疗后3个月开始疫苗的免疫，该组患者取得了较长的TTP，在中位随访522天时尚没有达到中位TTP。

Neelapu等在II期临床研究中评价了Id-KLH加GM-CSF在MCL患者中的免疫效应。[54] 治疗过程分2步，首先减瘤化疗，然后在免疫恢复期给予制备好的特异性疫苗(Id-KLH+GM-CSF)每月一次治疗5次。减瘤化疗（剂量调整的EPOCH）加利妥西单抗取得的PR和CR率分别是 92%和8%。中位随访46 月，总生存率是89%，通常情况下MCL的中位生存是36月。中位EFS是22月，5 例患者在首次完全缓解后仍然保持CR。疫苗治疗后产生大量的IFN-g, GM-CSF和 TNF-a，这些细胞因子诱导产生肿瘤特异性T细胞反应。个体型基因疫苗通过改变MCL的自然病程因而能提高生存。

套细胞淋巴瘤对主动免疫治疗的敏感性: 含树突状细胞疫苗

树突状细胞(DCs) 是最强的抗原递呈细胞，与肿瘤源性Id 蛋白结合，可使DCs:
(1) 高效加工处理抗原
(2) 诱导产生T-cell 和体液性抗Id 免疫反应，
(3) 诱导持续的肿瘤缓解。 [55] 临床前体外研究表明，DC疫苗耐受良好，含DC的治疗对人的MCL细胞系有特异性的细胞毒作用。体内研究表明，荷 Granta 519 MCL的NOD-SCID 鼠接受DC-MCL杂合疫苗和供者T淋巴细胞能提高生产率(60% vs. 20%), 肝脏组织病理学分析治疗组的肿瘤结节数量减少。 [56] 随机临床研究已经确认了含树突状细胞疫苗的临床疗效。

套细胞淋巴瘤对主动免疫治疗的敏感性: 免疫调节

沙力度胺

沙力度胺是免疫调节药物，对复发性多发性骨髓瘤（MM）有效。Damaj [57] 等首先报道2例复发/难治性MCL患者成功的接受了沙力度胺的治疗。Kaufmann 等在16例例复发/难治性MCL患者中评价了用利妥西单抗治疗淋巴瘤细胞，用沙力度胺影响微环境的治疗策略。 [58] 同时给予利妥西单抗与沙力度胺(200 mg，每日一次，在第15天时剂量增加到400 mg)治疗, 治疗直到肿瘤进展/复发。研究中包括未曾使用利妥西单抗的患者。13例(81%)患者获得客观缓解，包括5例CR (31%)。中位PFS是20.4 月，预期的 3年总生存率是75%。沙力度胺所取得的PFS较化疗明显延长。严重的不良反应包括2例血栓和1例4度的中性粒细胞减少。研究表明利妥西单抗加沙力度胺对复发/难治性MCL有效。

Lenalidomide

Lenalidomide (Revlimid, CC-5013) 是沙力度胺的类似物，能靶向MCL细胞的微环境，与利妥西单抗联用，能增强利妥西单抗的ADCC作用。I期临床研究表明，Lenalidomide的 MTD 为每日一次，口服20mg，治疗3周，休1周。6例患者中有5例取得缓解，包括1例CR， 1例PR，3例微小缓解 (MRs)。在此剂量水平的毒性可以接受，包括皮肤瘙痒、高钙血症、乏力、便秘、腹泻、发热、肌痛、LDH升高和1-3度的血液血毒性。[59]

其它的免疫治疗

美国国立癌症研究所(NCI)进行的II期临床研究正在使用自体肿瘤细胞和GM.CD40L组成的复合疫苗联合IL-2治疗常规化疗后的复发性MCL患者。DNA免疫增强序列的寡核苷酸单用或联合其它治疗如利妥西单抗的临床研究也在进行中。细胞周期依赖性激酶抑制剂flavopiridol、人源化的抗CD22或抗CD20抗体、其它的针对CD22(90或人类淋巴细胞抗原(HLA)-DR (131的放射免疫药物正在进行临床研究以试图改善MCL的预后。 [60] 在I期剂量递增的临床研究中，针对CD40的人源化抗体 (SGN-40)对包括MCL在内的NHL患者有效并且耐受良好。 [61] 热休克蛋白 (HSPs)也能活化抗原递呈细胞，目前已经开发了热休克蛋白疫苗（HSPPC96）。 [62]新的免疫治疗与现有的治疗方法相结合所能获得的受益需要经过长期的、大规模的随机临床试验进行全面评价。

I-Lym-1)Y-epratuzumab)

结论

尽管已经取得一些进展，但是MCL仍然面临治疗许多的挑战。为了改善MCL的预后和患者的生存，免疫治疗联合含利妥西单抗的化疗、放射免疫治疗、疫苗、免疫调节剂，尤其是这些治疗手段与化疗或干细胞移植联用正在临床应用中。