非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin\"s Lymphoma，NHL）是目前发病率增长最快的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命和健康。弥漫性大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）是NHL中最常见的亚型，约占全部非霍奇金淋巴瘤的30～40%。2008年在DLBCL研究方面、尤其是对其病理分型、分期、治疗方法和残留病灶诊断等均有较大进展。

一、DLBCL新病理亚型的正式公布

非霍奇金淋巴瘤的病理形态复杂多样。2001年，由世界各国100多位病理学家、血液病学家和肿瘤学家共同参与制订的WHO 2001淋巴瘤分型已被国内外广泛采用。但随着生物学、免疫学和分子遗传学的发展，病理和临床上发现部分病例不能用2001分型归类，应为新的亚型。2008年6月在瑞士Lugano会议上介绍了淋巴瘤WHO2008分型，九月份正式公布。按淋巴瘤WHO2008分型，NHL仍然分为B细胞性、T细胞性和NK细胞性三大类。B细胞性中弥漫性大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）在原来已有的亚型的基础上，增加了包括浆母细胞性淋巴瘤、ALK阳性的DLBCL、非特定类型的DLBCL、富T/组织细胞大B细胞淋巴瘤、伴相关慢性炎症的DLBCL、原发于CNS的DLBCL、EBV阳性的老年性DLBCL、原发性皮肤性DLBCL（腿型）、淋巴瘤样肉芽肿、起源于HHV8相关多中心性castleman病的淋巴瘤等亚型。仍有部分特点介于DLBCL和burkitt淋巴瘤之间的未分类的B细胞淋巴瘤、特点介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间的未分类的B细胞淋巴瘤需进一步研究。

二、PET-CT在DLBCL分期、疗效评估和预后评价的作用

许多研究已经证实，PET-CT在DLBCL的分期价值明显优于常规CT和稼67扫描。基于这一共识基础，IHP淋巴瘤2007淋巴瘤疗效评价新标准也开始被应用。目前研究显示，对于弥漫大B细胞淋巴瘤，在治疗2～3疗程后进行PET-CT扫描的结果具有显著预后价值。阴性患者的预后明显好于阳性患者。美国学者报告了73例弥漫性大B细胞淋巴瘤接受R-CHOP方案（47例）或R-大剂量化疗（R-ACVBP，26例）的研究结果。所有患者在2疗程后接受PET-CT评价。结果：49名患者治疗后PET阴性，24名阳性。PET阴性的患者有11/49（22%）13个月后发生复发或进展；PET阳性患者14/24（58%）则于8月后复发或进展。PET阴性及阳性组患者预计5年无事件生存率分别为75%和41%（p=0.001）。PET阴性及阳性组患者预计5年总生存率分别为85%和53%（p=0.005）。结果证实了2疗程利妥昔单抗联合CHOP治疗后PET-CT的有效预后判断价值。有关早期PET评估后调整治疗策略的潜在价值的前瞻性研究正在进行中。

美国Mayo Clinic对接受了根治性治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的PET扫描结果进行分析。结果显示，139例纳入评价患者PET报告阴性和不确定组3年无事件生存率分别为80%和61%。3年总生存率分别为86%、82%，阳性组为51%（p<0.0001）。研究认为，弥漫大B细胞淋巴瘤病人治疗后PET扫描报告不确定的患者生存情况与阴性者相似，治疗前予R-IPI评分可以进一步提高预后判断的准确性。

三、初治弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展

对于弥漫性大B细胞淋巴瘤，广泛接受的标准治疗为6～8疗程的CHOP联合利妥昔单抗（R）。然而对于R的应用，其最佳剂量和疗程数仍不十分明确。一项药代动力学研究显示，R联合CHOP方案进行治疗，直到第五个疗程R都没有达到血药浓度的平台。为此，德国高度恶性淋巴瘤研究组（DSHNHL-R-CHOP-14）通过增加R应用的次数，希望更早地达到较高的R血药浓度。研究入组100例CD20阳性的老年DLBCL，接受6疗程的双周CHOP方案＋12次375mg/m2R的治疗，R的给药时间分别为第0、1、4、8、15、22、29、43、57、71、85和99天。对照组为6疗程双周CHOP及8次R方案治疗。结果：本研究在化疗第一天就获得了R的血药浓度平台，并在整个治疗过程中维持着更高的药物浓度。尽管DENSE-R-CHOP-14研究患者有更多的不良预后因素，但结果显示研究组完全缓解率较对照组高（83%比78%），进展发生率较对照组低（5%比7%）。而无事件生存和总生存没有差别。根据IPI情况的亚组分析显示试验组患者较对照组的完全缓解率更高。IPI为3～5的高危患者，试验组和对照组的完全缓解率分别为81%和68%，1年无事件生存概率分别为74%和65%，结果均有统计学差异。该研究结果提示，强化R治疗方案提高了患者R的血药浓度，也提高了高危老年弥漫大B患者的完全缓解率和无事件生存率。

既往研究提示对于HIV相关的B细胞淋巴瘤，EPOCH方案具有良好的效果，但是当在标准的EPOCH方案基础上加用利妥昔单抗时感染风险增加。HIV感染病人是否能耐受值得进一步探索。美国一项多中心随机Ⅱ期临床试验对106例HIV相关B细胞淋巴瘤患者（74%为弥漫大B细胞淋巴瘤）进行了利妥昔单抗（375mg/m2/次）与EPOCH方案同时使用（A组）和EPOCH方案治疗结束后才给予每周一次利妥昔单抗治疗（B组）（序贯）两种方案治疗。结果：两组毒性包括3～4度粒缺性发热、感染或死亡无明显差异。完全缓解/完全缓解不确定率（CR/Cru）A、B组分别为69%和53%；1年FFS分别为78%和68%。在随后的多因素分析中，A组和B组的E，V和D抗原水平在平均稳定状态上没有明显区别。研究认为，同期使用利妥昔单抗和EPOCH方案没有增加严重的毒性，同时疗效得以保证。

年龄为NHL预后不良的因素之一。内布拉斯加州淋巴瘤研究组（NLSG）最近报告了治疗80岁及以上老年人NHL的结果。249例患者中位年龄为83岁，90%的患者为侵袭性组织学类型。56%的患者接受>4个疗程的化疗；90%的患者接受CAPBOP或者CNOP/CHOP±R的化疗；24%患者接受联合放化疗；患者有效率为86%，其中可评价并完成计划治疗患者5年OS和PFS分别为29%和25%。对于完成既定化疗的患者，年龄调整IPI评分高是独立的治疗失败的预测因素（p=0.005），而放疗（p<0.001）和>4个疗程的化疗则可以降低治疗失败风险（p<0.001）。该报告认为蒽环类为基础的化疗对于80岁以上的老年人是可行的，可使相当比例的患者达到长期无疾病生存。但这种较强烈的化疗使相当大一部分患者未能完成治疗。

抗CD22抗体Epratuzumab（hLL2）是抗B细胞抗原CD22的人源化的单克隆抗体（95%人/5%鼠），由Immunomedics公司生产。2008年Micallef等报道了ER-CHOP一线治疗DLBCL的Ⅱ期多中心临床研究结果。在常规3周R-CHOP的基础上加Epratuzumab 360mg/m2。治疗的有效率为95%，其中CR率为62%；1年的PFS为85%。

结果表明，ERCHOP为一线治疗DLBCL很有前途的方案。

血管内大B细胞性淋巴瘤（IVL）是一个典型的播散性和侵袭性强的恶性肿瘤，可导致严重的多器官衰竭，生存时间较短。有两个公认的IVL临床亚型（“经典”和“嗜血症候群相关”）具有不同的临床、生物和预后差异。蒽环类为基础的化疗对两种亚型治疗结果令人失望（3年OS<35%）。最近有关加用利妥昔单抗治疗IVL的回顾性报道出现令人鼓舞的结果。34例利妥昔单抗治疗的患者入组。3例为单药治疗，31例联合蒽环类为基础的化疗。除2名患者在第2疗程后才加用利妥昔单抗（375mg/m2）外，其他患者均在第1疗程化疗加用使用利妥昔单抗，所有患者均接受利妥昔单抗维持治疗。化疗方案包括RCHOP21（29例），RCEOP21（1例）和RCHOP14（1例）。中枢神经系统侵犯患者的一线治疗包括大剂量甲氨蝶呤。患者治疗后有29例（88%）达到完全缓解，ORR为91%。中位随访2年，28例患者存活，3年OS为81%。同时，加用利妥昔单抗多数患者是安全的。RCHOP治疗后中枢神经系统复发是主要失败原因。为减少副作用，肿瘤负荷大的患者在第1疗程中推迟3～4天使用利妥昔单抗，并使用中枢神经系统生物利用度高的药物以控制中枢神经系统疾病的侵犯是两个进一步提高IVL疗效的策略。

四、复发弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展

复发非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗一般是在成功挽救性治疗的基础上加干细胞移植（ASCT）支持下的超大剂量化疗。如何探索一个更加高效低毒的挽救性方案是复发NHL治疗成功的关键之一。

吉西他滨（G）和草酸铂（O）单药对NHL有效，而且骨髓抑制较轻。Cabanillas教授等设计了GROC方案，以吉西他滨、草酸铂和利妥昔单抗三药为基础，在G-CSF支持下，每14天给药一次。剂量为利妥昔单抗375mg/m2第一天，吉西他滨1,250mg/m2第二天，草酸铂100mg/m2第二天。有效率为81%，CR 40.5%，PR 40.5%；2年的总生存和无进展生存分别为33%和29%。之前化疗敏感的患者2年总生存和无进展生存分别为52%和49%。另一令人振奋的发现是，GROC方案在16例患者中取得了较先前方案更长的PFS。该研究结论：1、GROC剂量密集型方案，对具有不良预后因素（例如年龄偏大、难治性淋巴瘤）的患者，仍是一个有效的挽救方案。2、GROC方案和DHAP、ESHAP、RICE方案疗效相当，但是血液学和非血液学毒性均显著降低。3、由于这Morschhauser等介绍了90Y-Epratuzumab治疗难治复发NHL的多中心临床研究。有效率为64%；CR率为49%。巨大病灶、LDH升高、以前BMT或以前治疗无效的患者疗效较差。认为90Y-Epratuzumab为治疗难治复发DLBCL有前途的新药。另一个由抗肿瘤抗生素卡里奇霉素calicheamicin与人源化抗CD22抗体通过与不稳定的4-（4-乙酰苯氧）丁酸（AcBut）共价连接的新药命名为CMC-544（inotuzumab ozogamicin），有效患者为滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。2008年ASH会议报道了inotuzumab ozogamicin加利妥昔单抗治疗复发或进展的FL和DLBCL的临床试验。6个月无进展生存率分别为FL 100%和DLBCL 66%。20%的病人因不良事件停止治疗，其中包括血液学和肝功能异常。3/4级AEs发生在5%的病人包括：血小板减少、嗜中性白血球减少症和和淋巴细胞。初步疗效支持继续进行inotuzumab ozogamicin结合利妥昔单抗治疗难治FL和DLBCL治疗的临床研究。

RO5072759（GA101）是第一个进入临床试验的人源化和糖基化CD20单克隆抗体。体内外研究发现，与利妥昔单抗相比，糖基化能显著增加抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。临床Ⅰ/Ⅱ期研究剂量从50mg到2000mg，在治疗后第85天，CR率25%，部分缓解率33%。初步结论：RO5072759是一种新型ADCC增强Ⅱ型抗CD20抗体，对于难治患者有治疗潜力。另外正在进行临床试验的抗CD20单抗还有葛兰素史克和Genmab公司合作开发的抗CD20单克隆抗体ofatumumab（Arzerra）和Atumumab。Atumumab和ofatumumab与CD20的亲和力比利妥昔单抗高。atumumab用于弥漫性大B细胞淋巴瘤Ⅱ期临床试验和氟达拉滨和alemtuzumab治疗失败慢淋的Ⅲ期临床试验和Ofatumumab治疗NHL的Ⅱ和Ⅲ期临床试验正在进行。

美国Czuczman等报告了一项来那度胺治疗复发或耐药侵袭性非霍奇金淋巴瘤的国际多中心研究的结果。入组条件为曾经接受过至少一个方案治疗的复发或难治性非霍奇金淋巴瘤。13例患者治疗有效，占28%；10例患者稳定；来那度胺的疗效与肿瘤负荷及距离末次利妥昔单抗治疗的时间有关。研究结果显示，对于复发或耐药的B细胞侵袭性非霍奇金淋巴瘤，来那度胺是一个安全、有效的药物。

Temsirolimus是与免疫蛋白FKBp-12结合的复合物，抑制mTOR（雷帕霉素靶蛋白）激酶活性，抑制一些关键蛋白信号翻译路径，阻断细胞周期的G1期向S期进展。芝加哥大学SM Smith报告了一项单药Temsirolimus治疗复发或难治的B细胞淋巴瘤（非套细胞）的Ⅱ期多中心研究。temsirolimus 25毫克静脉每周一次共8次。接受>2疗程temsirolimus治疗的客观有效率为46%（26/56），总有效率为35%，还有25例SD。无进展生存时间约为123天，接受过2疗程或2疗程以上治疗的患者，无进展生存时间为156天。治疗有效的患者其中位缓解时间为116天。结果显示其抗淋巴瘤作用值得进一步研究。

M***0103是一种口服同型选择性组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACs），在临床前研究中对实体瘤和血液肿瘤都有明显的生物学活性。本年ASCO大会报道了一项开放的，M***0103治疗复发难治的成人DLBCL或FL的Ⅱ期研究的中期分析显示，大多数患者肿瘤缩小，有效率23.5%，有效患者的PFS从168天到大于336天不等。最常见的>3度毒性包括疲劳（14%），中性粒细胞减少（12%），血小板减少（10%），和贫血（6%）。比较目前可以得到的85mg和110mg组患者分别有16%和53%出现Ⅲ度以上毒性。结果认为M***0103在复发难治的NHL（DLCBL和FL亚型）中有显著的抗肿瘤活性，其毒性也容易控制。

一项研究评估了在ASCT后复发的DLBCL患者的临床结果和预后参数。在47例接受利妥昔单抗为基础的治疗中OR达到70.2%（48.9% CR）。ASCT治疗失败后中位OS为288天，中位PFS120天。复发患者5年OS和EFS分别是30.7%和0%。多因素分析显著影响OS和EFS的预后不良因素是：在挽救治疗时HGB<100g/L，在进展时IPI大于2，在复发/进展后没有再次达到完全缓解。对于OS，含利妥昔单抗的方案作为解救治疗经多因素分析是一个非常好的预后因素（p=0.02）。同样的淋巴瘤患者接受再次移植较无移植的患者获得更佳的效果，3年OS为74.6%对27.5%，EFS为12.5%对3.1%。结论认为，一些化疗敏感的患者在接受利妥昔单抗为基础的方案治疗和/或第二次自体移植或异体移植后生存期延长。

通过弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的首次治疗缓解期的长短对患者进行分组，不同的组间具有不同的总生存率。一项关于Scotland和Newcastle淋巴瘤组前瞻性研究，评价首次治疗缓解期的长短对弥漫大B细胞淋巴瘤患者总生存的影响，并进一步分析首次缓解期不同的患者的临床特征及IPI评分有无差异。
根据首次治疗后缓解期的不同，将患者分为4组：
1）耐药组，对一线治疗无反应或者是在诊断后9个月之内复发者；
2）早期复发组，在诊断后9－18个月复发者；
3）晚期复发组，在诊断后18个月以后复发者；
4）无复发组。
5年总生存率在耐药组中为8%，早期复发组为16%，晚期复发组为50%，无复发组为90%。不同组间的差别均具有统计学意义，p<0.001。进一步分析，在年龄≤60岁的患者中五年总生存率分别为13%，31%，66%和94%，p<0.001。在年龄>60岁的患者中五年总生存率分别为4%，6%，40%和85%，（p<0.001）。在可评价的所有患者及年龄≤60岁和>60岁的组中，耐药组和无复发组的IPI评分及年龄调整IPI评分均有显著差异；但早期复发组和晚期复发组的差异没有统计学意义。通过对应用蒽环类进行治疗的DLBCL患者进行研究，发现首次治疗后可以通过缓解期的长短对患者进行分组，而每组中患者的总生存率具有显著的差异。通过对临床特征或者IPI评分并不能完全正确得对患者进行分组。结果显示，应根据肿瘤的生物学特征来进一步增强目前以临床特征为基础的预后评估标准。

弥漫性大细胞淋巴瘤是最为常见的可治愈的中危非霍奇金淋巴瘤（NHL）。大多数的研究者均认为这种细胞类型的所有患者如果经治疗后能够达到并持续24个月晚期缓解（CR），就被认为是临床治愈，因为在之后的随访中很少观察的晚期复发。然而，经过缓解后的晚期复发确实存在。一项局限期Ⅰ/Ⅱ期淋巴结和结外高分级的NHL的初治前瞻性多中心的研究。包括3周期的高剂量的CHOP方案后侵犯野的放疗（40Gy）。在283例（93%）在治疗后达到CR的患者中，36例（12.7%）的患者在达CR两年后出现复发，28例（9.8%）CR 3年后复发。复发的最常见部位仍然是淋巴结（n=18；64%）。研究发现，经过短期化疗联合侵犯野放疗治疗的局限性DLBCL的晚期复发比较常见。复发常出现于原发灶以外淋巴结和结外部位。复发患者的治愈率很低。研究期待新的利昔单抗联合化疗加或不加放疗的方案用以预防晚期复发。

小结：淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了PET-CT扫描检查，治疗后PET-CT对DLBCL有较好的预后预测价值。密集R-CHOP有可能提高老年DLBCL的治疗效果，必须注意毒性；同期R-EPOCH治疗HIV治疗DLBCL疗效较好，但必需注意毒性；蒽环类为基础的化疗对于80岁以上的老年人是可行的；ERCHOP为一线治疗DLBCL非常有前途的方案；利妥昔单抗对血管内大B细胞性淋巴瘤的治疗非常重要。90Y-Epratuzumab、RO5072759（GA101）、Lenalidomide、Temsirolimus等对复发/难治B细胞NHL有较好疗效。GROC方案是复发进展型NHL一个安全有效的挽救方案。ASCT后复发的DLBCL患者预后总体来说较差，一些敏感复发的患者在接受利妥昔单抗为基础的方案治疗和/或第二次自体移植或异体移植后生存期延长；首次治疗后可以通过缓解期的长短对患者进行分组，而每组中患者的总生存率具有显著的差异；短期化疗联合侵犯野放疗治疗的局限性DLBCL的晚期复发比较常见，复发患者的治愈率很低。