恶性胶质瘤(GBM)是最常见的成人原发性脑瘤,即使接受积极的手术治疗和放疗,患者也通常在诊断后1年内死亡。2005年,Stupp等的研究证明替莫唑胺(TMZ,泰道®)联合放疗可使GBM患者的中位生存期达到14.6个月,2年生存率较单纯放疗提高了1倍以上,患者的复发风险降低了46%。该Ⅲ期临床研究结果曾发表于《新英格兰医学杂志》上,国际著名专家的评论中,用“开辟了脑瘤新的化疗时代”、“脑瘤化疗的里程碑”等来评价TMZ联合放疗治疗GBM所获得的临床意义。该研究也被ASCO评为2005年肿瘤治疗领域的重大进展之一。目前,TMZ联合放疗是国际公认的新诊断GBM患者术后辅助治疗标准方案,TMZ化疗也一直是中枢神经系统恶性肿瘤化疗研究的热点之一。

本届ASCO年会接受了39篇与TMZ相关的文摘,现综合报道如下。

新型药物与TMZ比较或与TMZ联用

欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)神经肿瘤组大会口头报告的一项研究(EORTC 26034)是随机Ⅱ期临床研究结果,该研究在复发GBM患者中比较了厄洛替尼、TMZ、卡氮芥(BCNU)的疗效。结果显示,厄洛替尼组6个月的无进展生存率(PFS)为12%,而对照组(TMZ或BCNU)为24%。6个月和12个月生存率在厄洛替尼组分别为61%和24%,在对照组分别为63%和26%。该随机对照Ⅱ期临床研究没有发现厄洛替尼对普通复发GBM患者有显著疗效。

此外,有若干项临床早期研究评估了在TMZ标准治疗的基础上加用新靶向药物如PTK/ZK, 硼替佐米和局部BCNU缓释化疗等新方案的安全性和初步疗效。但就本届ASCO报告的研究结果看来,TMZ在GBM化疗的地位还没有其他药物能够挑战,TMZ仍然是首次诊断的GBM患者一线治疗选择。

TMZ新剂量方案的探索

除了研究新型药物对GBM的作用外,为了进一步改善TMZ治疗方案,很多学者在改进TMZ剂量方案、提高TMZ疗效性价比等方面做了不少探索。

D’Agostino等在高级别神经胶质瘤(HGG)患者中比较了两种不同的TMZ同步放化疗方案的疗效和毒性(TMZ新方案: 75 mg/m2 × 5 天, 在放疗的第1周和最后1周进行;TMZ标准方案:75 mg/m2, 每天应用,放疗开始后持续应用至放疗结束)。结果提示,TMZ新方案与标准的TMZ方案疗效相仿,两组患者转归无明显差异,但TMZ新方案毒性低。研究者认为,在选择性病例中,可以采用TMZ新方案进行治疗。

也有研究尝试使用TMZ隔周使用[TMZ 150 mg/(m2·d)应用1周,停药1周]的方案治疗复发GBM,结果发现TMZ隔周使用较TMZ持续使用方案的毒性明显降低,而疗效无明显改变。这些研究将促进TMZ的临床应用更加灵活。

一线治疗失败后再次应用TMZ

TMZ联合放疗是治疗HGG的标准方案,但尚未有前瞻性研究评估TMZ一线治疗失败后再次采用TMZ治疗的有效性。本届ASCO年会中,Jauch等报告在TMZ一线治疗失败的54例HGG患者中再次使用TMZ, 回顾性分析显示,患者对TMZ耐受性良好,无论之前一线治疗时患者是否对TMZ有应答,再次接受TMZ治疗均可观察到肿瘤的持久缓解。

无独有偶,Strik报告的另外一项研究也是关于在复发GBM患者中再次使用TMZ的有效性研究,结果显示,采用剂量密度的TMZ二线治疗(TMZ 100 mg/m2,第1~21天使用,每28周为1个疗程)治疗复发GBM患者是可行的。

这些结果提示,需要进行前瞻性研究评估TMZ再次应用的疗效。

TMZ在其他肿瘤的应用

有学者还进行了TMZ在黑色素瘤、儿童肿瘤、神经内分泌瘤、脑转移瘤的应用研究。特别在实体瘤转移性脑肿瘤治疗方面,TMZ治疗耐受性良好,而且显示出明显活性,一项在乳腺癌和非小细胞肺癌脑转移患者中进行的研究提示,TMZ总缓解率为45.5%,疾病控制率为77%。这些研究对拓宽TMZ临床应用范围、探索肿瘤新治疗方案具有重要意义。

链接

TMZ在全球进行了广泛的临床试验并获得上市许可,先灵葆雅公司早期就参与TMZ研发。1999年美国批准TMZ用于复发的间变性星形细胞瘤治疗;2000年欧洲批准TMZ用于复发的间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤治疗,一些国家还批准TMZ用于转移性黑色素瘤的治疗;2005年美国和欧洲批准TMZ用于新诊断的多形性胶质母细胞瘤治疗。