Stribild (cobicistat，elvitegravir，emtricitabine和tenofovir)

批准日期：2012年8月 27日；公司：Gilead Sciences，Inc.
为治疗HIV感染
Stribild (cobicistat，elvitegravir，恩曲他滨和tenofovir) 是一种完整每天1次单片方案for HIV-1感染 for 未曾治疗过成年.
来源：http://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-new-combination-pill-stribild-hiv-3455.html

2012年8月 27日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Stribild (elvitegravir，cobicistat，恩曲他滨[emtricitabine]，富马酸替诺福韦酯[tenofovir disoproxil fumarate])，一种新一天次组合丸治疗从来未被治疗的HIV感染成年中HIV-1感染。

Stribild含两种以前批准的HIV药加两种新药，elvitegravir和cobicistat。Elvitegravir是一种HIV整合酶链转移抑制剂，干扰HIV繁殖需要的酶之一。Cobicistat， 药代动力学增强剂，一种抑制代谢某些HIV药的酶和被用于延长elvitegravir 效应。2004年批准恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的组合，和以商品名Truvada上市，阻断在人机体中HIV复制需要的另一种酶作用。这些药物在一起提供对HIV感染一个完整治疗方案。

FDA的药物评价和研究中心抗微生物产品室主任Edward Cox，M.D.，M.P.H. 说：“通过不断的研究和药物发展，对HIV感染者治疗以从单丸治疗演变为多丸治疗,”“新组合HIV药像 Stribild有助于简化治疗方案。”

Stribild 的批准是今年FDA采取的最后的HIV/AIDS-相关行动。其他行动包括批准第一个非处方家用迅速HIV检验；批准第一个药物为暴露前预防在联用与更安全性实践在高危成年中减低性获得性HIV感染和纪念那些在受HIV病毒/HIV流行影响最严重的国家中完全或暂定批准超过150个抗逆转录病毒产品对总统的总统的对HIV救济紧急计划(PEPFAR)治疗。

在两项双盲临床试验中在1,408例以前未治疗过HIV成年患者评价Stribild的安全性和有效性。患者被随机赋予接受Stribild或 Atripla，一个HIV 药物含Truvada和依非韦伦[efavirenz]，每天1次 in the first trial;和Stribild或Truvada 加阿扎那韦[阿扎那韦]和利托那韦 每天1次 in the second trial.

研究被设计测量其在48周时血液中有不可检测到的HIV量患者的百分率。结果显示88%和90%间用Stribild治疗患者其血液中有不可检测到的 HIV量，与之比较用Atripla治疗84 %和用Truvada(恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯)加阿扎那韦和利托那韦[ritonavir]治疗87%。

与用于治疗HIV许多其他药物的使用说明书一样，Stribild的使用说明书中带有黑框警告警惕患者和医疗保健专业人员药物可能导致血液乳酸升高和严重肝脏问题，二者均可致命。黑框警告还陈述Stribild没有被批准治疗慢性异型肝炎病毒感染。

在临床试验中观察到常见副作用包括恶心和腹泻。严重副作用包括新或变坏肾问题，骨矿物质密度减低，脂肪再分布和免疫系统内变化(免疫重建综合征). Stribild的使用说明书对卫生保健提供者建议监视患者肾或骨副作用。

要求Gilead Sciences，Stribild的制造商，进行另外研究有助于进行描述药物在妇女和儿童中安全性特征，对Stribild发生耐药如何。和Stribild和其他药物间相互作用的可能性。

Gilead Sciences是位于加州福斯特城。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/203100s000lbl.pdf

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用STRIBILD所需所有资料。请参阅下文为STRIBILD的完整处方资料
STRIBILD™ (elvitegravir，cobicistat，恩曲他滨[emtricitabine]，富马酸替诺福韦酯[tenofovir disoproxil fumarate])片，为口服使用
美国初次批准：2012
 
适应证和用途
STRIBILD， 1个整合酶链转移抑制剂，1个药代动力学增强剂，和2个核苷类(酸)似物HIV-1 逆转录酶抑制剂的组合，使用作为一个 完整方案为在未用抗逆转录病毒治疗过成年中治疗HIV-1感染。 (1)

剂量和给药方法
（1）推荐剂量：一片每天1次与食物服用。(2)
（2）在肾受损中给药：估算的肌酐清除率低于70 mL每分钟患者中不应开始用STRIBILD。在估算的肌酐清除率低于50 mL每分钟患者中终止。(2)

剂型和规格
片：150 mg的elvitegravir，150 mg的 cobicistat，200 mg的 恩曲他滨，和300 mg的富马酸替诺福韦酯。(3)

禁忌证
（1）STRIBIL D与以下药物共同给药：
1）对清除盖度依赖于CYP3A和因为升高血浆浓度伴随严重和/或危及生命不良事件。(4)
2）强烈诱导CYP3A可能导致降低一个或更多组分的暴露和丧失STRIBILD的疗效可能导致丧失病毒学反应和可能耐药。 (4)

警告和注意事项
（1）肾受损新发作或变坏：可能包括急性肾衰和范科尼综合征。开始用STRIBILD治疗前评估肌酐清除率(CLcr)，尿葡萄糖和尿蛋白。在所有患者中监视CLcr，尿葡萄糖，和尿蛋白。处在肾受损风险患者监视血清磷。有同时或最近使用肾毒性药物避免给予STRIBILD。(5.3)
（2）与其他产品共同给药：不要与含恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯药物包括ATRIPLA[依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦片]，COMPLERA[恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦酯]，EMTRIVA[恩曲他滨]，TRUVADA[恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯]，或VIREAD[富马酸替诺福韦酯]；与药物含拉米夫定[lamivudine];或与药物或方案含利托那韦同时使用。不要与HEPSERA[阿德福韦酯]联用。(5.4)
（3）骨矿物质密度(BMD)减低：病理学骨折史或骨质疏松症或骨丢失的其他危险因素患者中考虑监控BMD。(5.5)
（4）机体脂肪再分布/积蓄：在接受抗逆转录病毒治疗患者中观察到。(5.6)
（5）免疫重建综合征：可能需要进一步的评估和治疗。(5.7)

不良反应
对STRIBILD最常见不良药物反应(发生率大于或等于10%，所有级别)是恶心和腹泻。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Gilead Sciences，Inc.公司电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
（1）STRIBILD是一个为HIV-1感染治疗完整方案；因此，STRIBILD不应与其他为治疗HIV-1感染抗逆转录病毒药物给药。(5.4，7)
（2）STRIBILD可改变被CYP3A或CYP2D6代谢药物的浓度。诱导CYP3A药物可能改变STRIBILD一个或更多组分的浓度。治疗前和期间为潜在药物-药物相互作用咨询完整处方资料。(4，7，12.3)

特殊人群中使用
（1）妊娠：妊娠期间只有如潜在获益胜过潜在危险时才使用。(8.1)
（2）哺乳母亲：应指导感染HIV妇女不要哺乳由于传播HIV潜能。(8.3)

一般描述
STRIBILD是一种固定剂量组合片含elvitegravir，cobicistat，恩曲他滨，和替诺福韦DF.Elvitegravir是一种 HIV-1整合酶链转移抑制剂。Cobicistat是基于机制CYP3A家族的细胞色素P450(CYP)酶的抑制剂。替诺福韦DF在体内被转换为替诺福韦，一种腺苷5’-单磷酸的无环核苷膦酸酯(核苷酸)类似物。VIREAD是替诺福韦DF的商品名。恩曲他滨是一种合成的胞苷的核苷类似物。 EMTRIVA是恩曲他滨的商品名。
 
STRIBILD片是为口服给药。每片含150 mg的elvitegravir，150 mg的cobicistat，200 mg的恩曲他滨，和300 mg 的替诺福韦DF(等同于245 mg替诺福韦酯)。该片包括下列无活性成分：乳糖一水合物，微晶纤维素，二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，羟基丙基纤维素，月桂硫酸酯钠，和硬脂酸镁。片被薄膜包衣物质含靛蓝胭脂红(FD&C Blue #2)铝色淀，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉，二氧化钛，和黄色氧化铁。
Elvitegravir ： elvitegravir化学名为6-(3-Chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2S)-1hydroxy-3- methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid.
其分子式为C23H23ClFNO5和分子量447.9，结构式如下：

Elvitegravir是一种白色至浅黄色粉20 °C时水中溶解度低于0.3 mg/mL。

Cobicistat ： cobicistat化学名为1,3-thiazol-5- ylmethyl[(2R,5R)-5-{[(2S)2-[(methyl{[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4- yl]methyl}carbamoyl)amino]-4-(morpholin-4yl)butanoyl]amino}-1,6- diphenylhexan-2-yl]carbamate。分子式C40H53N7O5S2和分子量776.0。 结构式如下：

Cobicistat被吸附在二氧化硅上。二氧化硅上Cobicistat是一种白色至浅黄固体在20 °C水中溶解度0.1 mg/mL。
恩曲他滨 ：恩曲他滨化学名为 is 5-fluoro-1-[(2R,5S)-2(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine。恩曲他滨是胞苷硫类似物的(-)对映体，与其他胞苷类似物不同在5位有氟。其分子式C8H10FN3O3S和分子量247.25。其结构为：

  
恩曲他滨是白色至米白色结晶粉在25 °C水中溶解度约112 mg/mL。
富马酸替诺福韦酯 ：替诺福韦DF是替诺福韦bisisopropoxycarbonyloxymethyl酯衍生物的富马酸盐。替诺福韦DF的化学名为 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxycarbonyl)oxy]methoxy]phosphinyl]methoxy]propyl]adenine fumarate (1:1)。其分子式C19H30N5O10P • C4H4O4和分子量635.51结构式为：

 
替诺福韦DF是一种白至米白色结晶粉，25 °C水中溶解度13.4 mg/mL。所有剂量以替诺福韦DF表示除非注明。

作用机制
STRIBILD是一种固定剂量抗病毒药物elvitegravir被药代动力学增强剂cobicistat，恩曲他滨,和替诺福韦DF提升的组合。[见微生物学(12.4)].

临床研究
STRIBILD的疗效是根据从两项随机，双盲，阳性对照试验48-周数据的分析，研究102和研究103，在未治疗过，HIV-1感染受试者(N=1408，随机和给药)与基线估算的肌酐清除率70 mL/min以上。
在研究102中，受试者被随机以1:1比例接受或STRIBILD(N=348)每天1次或ATRIPLA(依非韦伦 600 mg/恩曲他滨200 mg/替诺福韦DF 300 mg；N=352)每天1次。平均年龄为38岁(范围18-67)，89%为男性，63%为白人，28%为黑人，和2% 为亚裔。受试者的24%被确定为西班牙/拉丁美洲裔。平均基线血浆HIV-1 RNA为4.8 log10 拷贝/mL(范围2.6–6.5)。平均基线CD4+细胞计数为386细胞每mm3 (范围3-1348)和13%有CD4+ 细胞计数低于200细胞每mm3。受试者的33%有基线病毒负荷大于100,000拷贝/mL.
在研究103中，受试者被随机以1:1比例接受或STRIBILD(N=353)每天1次或阿扎那韦300 mg + 利托那韦 100 mg (ATV+RTV) + TRUVADA (恩曲他滨200 mg/替诺福韦DF 300 mg)(N=355)每天1次。平均年龄为38 岁(范围19-72)，90%为男性，74%为白人，17%为黑人，和5%为亚裔。受试者的16%被确定为西班牙/拉丁美洲裔。平均基线血浆HIV-1 RNA为4.8 log10拷贝/mL(范围1.7-6.6)。平均基线CD4+细胞计数为370细胞每mm3 (范围5-1132)和13%有CD4+细胞计数低于200细胞每mm3。受试者的41%有基线病毒负荷大于100,000拷贝/mL。
两项研究中，受试者胺基线HIV-1 RNA分层(低于或等于100,000拷贝/mL或大于100,000拷贝/mL)。
在表9中展示研究102和研究103通过48周治疗的结局。

在研究102中，在第48周时在STRIBILD-治疗受试者中CD4+细胞计数从基线平均增加为230细胞每mm3和在ATRIPLA-治疗受试者中为 193细胞每mm3。在研究103中，在第48周时在STRIBILD-治疗受试者中CD4+细胞计数从基线平均增加为202细胞每mm3和阿扎那韦+利托那韦+TRUVADA-治疗受试者201细胞每mm3。