近年来，随着分子生物学技术的进步，人们从分子水平对肿瘤的发生、发展及侵袭机制的研究越来越深入。乳腺癌的靶向治疗使人类与乳腺癌的抗争史前进了一大步，但耐药的产生及随之而来的高昂医疗费用成为摆在医患双方面前的重大难题。
HER2是乳腺癌治疗的重要靶点。抗HER2靶向治疗药物大体可被分为4类：作用于受体分子细胞外区域的抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼）、抗体-细胞毒分子耦合剂（曲妥珠单抗-微管聚合抑制剂，T-DM1）和伴侣蛋白拮抗剂。
近年来，抗HER2治疗仍然是乳腺癌分子靶向治疗的焦点和重点，而对抗HER2单抗耐药机制及其耐药后治疗策略的研究也成为未来乳腺癌分子靶向治疗领域的重要议题。
选择1 继续抗HER2单抗治疗：联合其他化疗方案
在肿瘤治疗过程中，当疾病发生进展时，更换治疗方案是广大学者公认的选择，即所谓“效不更方、无效必改”。但是，对于曲妥珠单抗这类新兴的分子靶向治疗药物，采取这一模式是否正确呢？
一项Ⅲ期随机对照临床试验共纳入156例曲妥珠单抗治疗后进展的转移性乳腺癌（MBC）患者。结果显示，曲妥珠单抗联合卡培他滨组与卡培他滨单药组的中位无进展生存（PFS）期分别为8.2个月和5.6个月（P=0.0338），总有效率（RR）分别为48.1%和27.0%（P=0.0115），临床获益率（CBR）分别为75.3%和54.1%（P=0.0068），但两组的中位总生存（OS）、治疗相关副作用无显著差异。该研究提示，对曲妥珠单抗治疗耐受的MBC患者，继续接受曲妥珠单抗联合二线化疗药物仍可提高RR和CBR，延长PFS期。
曲妥珠单抗治疗后进展的患者，为何继续采用曲妥珠单抗联合其他化疗药物仍然有效？这可能与以下几方面内容有关：①曲妥珠单抗除可通过抗增殖效应抑制肿瘤生长外，还可以通过调节细胞周期、降低DNA修复活性及HER2介导的抗血管作用发挥抗肿瘤效应；②曲妥珠单抗还具有单克隆抗体所有的独特化疗敏化机制；③曲妥珠单抗可诱导免疫调节，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用来发挥抗肿瘤作用。因此，在持续的抗体暴露下，乳腺癌细胞绕过了曲妥珠单抗的抗增殖作用，但保留了化疗敏化机制，对其治疗耐药的患者继续应用该药仍然可能有效。
选择2 换用其他抗HER2药物：单抗、TKI或耦合剂
拉帕替尼
由于曲妥珠单抗的耐药机制可能与其他生长因子受体（如EGFR、IGF1R等）的信号传导通路激活有关，EGFR、HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼可以通过抑制EGFR通路逆转耐药，从而继续发挥抗肿瘤效应。1项共纳入324例曲妥珠单抗治疗进展者的Ⅲ期临床试验显示，拉帕替尼+卡培他滨组的疾病进展时间（TTP）、PFS期和RR均显著优于卡培他滨单药组。
截短型HER2（又称p95）较一般HER2具有更大的激酶活性，截短型HER2阳性患者的预后较差。曲妥珠单抗无法结合并抑制截短型HER2，而拉帕替尼可抑制其磷酸化。此外，磷酸酶与张力蛋白同源物（PTEN）缺乏是曲妥珠单抗耐药的机制之一，而拉帕替尼的作用机制则不需要PTEN参与。另外1项Ⅲ期临床研究表明，拉帕替尼中加入曲妥珠单抗可显著改善患者PFS和CBR。因此，对于既往应用曲妥珠单抗治疗后进展的MBC，可考虑选择拉帕替尼联合曲妥珠单抗的非化疗方案。
帕妥珠单抗和T-DM1
帕妥珠单抗是针对HER2二聚体作用的重组人源化单克隆抗体，可妨碍HER2与其他HER家族（HER1、HER3、HER4）的二聚体化，从而阻断信号传导，发挥抗肿瘤效应。
T-DM1是以曲妥珠单抗为载体并结合了抗微管细胞毒药物DM1的新型靶向药物。通过与HER2结合，T-DM1进入肿瘤细胞内，发挥DM1的细胞毒作用，从而特异性地治疗HER2高表达的MBC。目前，这两种药物的相关研究正在进行中，有望提供更多答案。
来那替尼（neratinib）
Neratinib为新型针对HER1、HER2、HER4的多靶点TKI。去年圣安东尼奥乳腺癌会议报道了两项neratinib分别联合紫杉醇和长春瑞滨治疗MBC的Ⅰ/Ⅱ期试验结果。102例MBC患者接受neratinib联合紫杉醇治疗的客观有效率（ORR）为69%（其中42%患者接受过曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗），而neratinib联合长春瑞滨对既往接受拉帕替尼治疗患者的ORR达到57%。由此，neratinib对于MBC是安全有效的药物，无论患者既往是否应用过抗HER2治疗。目前，neratinib联合化疗的临床试验正在进行中，结果将在未来几年陆续公布。
选择3 换用其他作用机制药物：伴侣蛋白拮抗剂或mTOR阻滞剂
热休克蛋白90（HSP90）是维持HER2稳定性和功能的伴随分子，坦螺旋霉素（tanespimycin）是HSP90的阻滞剂，可通过阻滞HSP90，降解HER2来达到抗肿瘤的目的。1项关于tanespimycin治疗曲妥珠单抗耐药MBC的Ⅰ期临床试验评价了其安全性和有效性。结果证实，tanespimycin有效且患者对副作用可耐受。此外，多项相关Ⅱ期临床试验也在进行中，如NCT00773344和NCT00817362，其目的是为了评价tanespimycin联合曲妥珠单抗对曲妥珠单抗治疗后进展MBC的疗效，结果值得期待。
曲妥珠单抗耐药的机制可能与HER2信号传导通路中某些下游分子的异常活化有关，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的突变或PTEN蛋白磷酸酶活性下降等。因此，针对PI3K和（或）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的阻滞剂可以诱导曲妥珠单抗耐药细胞株的再次敏感。依维莫司作为mTOR阻滞剂，已进行了两项Ⅰ期临床试验。
1项研究对既往应用曲妥珠单抗治疗后进展的30例MBC患者给予了依维莫司联合紫杉醇及曲妥珠单抗治疗。结果显示，RR为40%，其中2例患者达完全缓解（CR）；治疗相关副作用主要为中性粒细胞减少和粒细胞减少性发热。另1项研究针对既往应用曲妥珠单抗治疗后进展的44例MBC患者，应用依维莫司联合长春瑞滨及曲妥珠单抗治疗，RR为18%，其中1例患者达CR，疾病控制率（DCR）达80%。
这两项Ⅰ期临床试验均体现了依维莫司有一定的抗肿瘤活性，相关的Ⅱ期临床试验也将继续开展，有望在未来给我们提供更多的选择。