【中文品名】唑来膦酸
【药效类别】钙代谢调节药
【通用药名】ZOLEDRONIC ACID
【化学名称】 Phosphonic acid, [1-hydroxy-(1H-imidazol-1-yl)phosphonoethyl]-, monohydrate
【CA登记号】[118072-93-8]
【结 构 式】

【分 子 式】C5H10N2O7P2·H2O
【分 子 量】290.10
【性　　状】白色结晶性粉末。

药品介绍

总部在瑞士的全球最大制药企业之一诺华公司（NYSE:NVS）宣布，美国FDA批准其治疗更年期骨质酥松症的新药Reclast上市。Reclast 一年仅用一次，每次静脉输注仅用15分钟，是同类药物中最方便的，具有较强的竞争力。分析家预计该药到2011年的全球销售额将达9.3亿美元。欧盟也将在几个月后批准该药上市。Reclast的关键成分是唑来膦酸（钙调节药），是诺华第四大畅销药Zometa（适应症为癌症患者的骨痛，2006年全球销售额为13亿美元）的关键成分。因而，Reclast的成功上市也是“一药多用”的成功典范。

药理毒理
药效学特征唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中，并像其他双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。唑来膦酸的主要分子靶点是破骨细胞中反式异戊二烯延长酶，但并不排除还存在其他作用机制。雌激素缺乏的动物的长期试验表明，在给药剂量相当于人体剂量0.03-8倍的范围，唑来膦酸可以抑制骨细胞的重吸收，增加骨密度。研究显示骨骼强度和其他骨骼机械性能呈剂量依赖性增加。在给药剂量相当于人体剂量的0.8-8倍时，与未切除卵巢动物(对照组)相比，唑来膦酸可以明显改善卵巢切除动物的骨骼机械性能。组织形态分析显示:骨骼对抗骨吸收药物的典型反应是呈剂量依赖性抑制破骨细胞活性、骨小梁和哈佛氏系统重建位点活化频率。给予和临床相关剂量的唑来膦酸进行治疗的动物骨骼样本中可观察到持续的骨骼重建。在治疗动物中没有发现钙化缺陷、异常的类骨质堆积和编织骨生成。临床前安全性数据遗传毒性试验中没有发现唑来膦酸具有致突变性。生殖毒性采用皮下给药方式，对两种动物进行致畸研究。当给药剂量≥0.2mg/kg时唑来膦酸对大鼠产生致畸作用，主要表现为外表、内脏和骨骼的畸形。给予低剂量唑来膦酸(0.01mg/kg体重)的大鼠会出现难产。虽然给药剂量达到0.1mg/kg时，家兔由于血钙水平降低会产生明显的母体毒性，但未见致畸作用和对胚胎或胎仔有影响。致癌性致癌试验未发现唑来膦酸具有潜在的致癌性。

药代动力学
吸收在开始输注唑来膦酸后，活性成份的血浆浓度迅速上升，在输液结束时达到峰值。分布在最初24小时，给药剂量的39±16%以原形形式出现在尿中，而剩余药物主要与骨骼组织结合。活性成份非常缓慢地从骨骼组织释放入全身循环系统中，并经肾脏消除。仅约43-55%的唑来膦酸与血浆蛋白结合，并且蛋白结合率与浓度无关。代谢唑来膦酸不能被人体代谢。机体总清除率为5.04±2.5L/h，与剂量无关，并且不受患者性别、年龄、种族或体重的影响。消除唑来膦酸经肾脏以原形排泄。静脉内给予唑来膦酸经三相过程消除:从全身循环中迅速的二相消除，半衰期t1/α=0.24小时和t1/β=1.87小时，随后出现一个很长的清除期，最终清除半衰期是146小时。在每28天多次给药后，血浆中未发现药物活性成份蓄积。特殊人群唑来膦酸肾脏清除与肌酐清除具相关性，在一项有64例病人进行的试验中，患者唑来膦酸清除率的均值为84±29ml/min(范围由22-143ml/min)，为肌酐清除率的75±33%。对比肾功能正常病人，轻中度肾功能损伤患者0-24小时的AUC值有所增加，大约增加30-40%，但多剂量给药不产生药物蓄积作用。这表明:轻度(Cl=50-80ml/min)和中度(Cl=30-50ml/min)肾功能损伤患者在使用唑来膦酸时无需调整给药剂量。由于严重肾功能损伤患者(肌酐清除率小于30ml/min)的数据有限，对这类人群目前还没有给出唑来膦酸的推荐剂量。

适应症
用于治疗Paget‘s病(变形性骨炎)。
最新消息，(唑来膦酸，5毫克)欧盟批准用于男性或绝经后女性以治疗由于长期使用糖皮质激素而导致的骨质疏松症，实验结果显示唑来膦酸在治疗骨质流失方面的效果优于目前常用药物，且每年只需进行一次静脉注射，提高患者对药物的依从度。

用法用量
本品为处方药，用于治疗Paget’s病(变形性骨炎)。推荐剂量为一次静脉滴注5mg唑来膦酸(无水物)，100ml水溶液以输液管恒定速度滴注。滴注时间不得少于15分钟。本品不可与任何含钙溶液接触。不能与其他治疗药物混合或同时静脉给药。一次一瓶，未用完应弃之。溶液出现可见微粒或变色现象时禁用。如经冷冻，须达到室温后方可使用。配制本品溶液过程应保持无菌操作。给药前患者必须进行适当的补水，特别是同时接受利尿剂治疗的患者。在使用本品治疗的同时应服用足量维生素D。此外，对于正接受治疗的变形性骨炎的患者必须至少10天内确保补充足量的钙剂(每次500mg，每日两次)。(参见注意事项)。变形性骨炎的再治疗(1年后):目前尚无安全有效性数据。肾功能不全患者(参见注意事项)
由于缺乏这一人群充分的临床数据，对肌酐清除率在30ml/min以下的患者不推荐使用本品。肌酐清除率大于等于30ml/min的患者使用时无需调整剂量。肝功能不全患者无需调整给药剂量(参见药代动力学特性)。
任何疑问，请遵医嘱！

不良反应
静脉给予本品后绝大多数怀疑与药物相关的不良反应出现在给药后的3天内，主要包括:流感样症状(11.9%)，发热(6.8%)，头痛(6.2%)，恶心(5.6%)，骨痛(4.5%)，肌痛(6.2%)，关节痛(4.0%)。所出现的这些主要症状可在发作后的4天内逐渐消失。在一项为期6个月的研究中，怀疑与研究药物相关的(研究者评估)，不止一次发生的不良反应，列于下表中。其中，非常常见(>1/10)，常见(>1/100至<1/10)，不常见(>1/1000至<1/100)，罕见(>1/10000至<1/1000)，非常罕见(<1/10000)。
代谢和营养紊乱常见低钙血症
神经系统紊乱常见头痛，昏睡
眼部疾病罕见结膜炎
曾有使用双膦酸盐治疗的患者出现虹膜炎、色素膜炎、表层巩膜炎的报道
呼吸道常见呼吸困难
胃肠道功能紊乱常见腹泻、呕吐、消化不良
肌肉骨骼系统紊乱常见骨痛、关节痛、肌痛
全身性失调，注射部位情况非常常见流感样症状
常见发热、强直、疲劳，疼痛、乏力
该类别药物的不良反应:
肾功能障碍:
静脉给予双膦酸盐(含唑来膦酸)，会导致肾功能损害(血清清除率增加)或罕见情况下出现急性肾衰。已有患者接受唑来膦酸治疗后可出现肾功能损害，特别是有先前肾损害或存在其他危险因素的患者(例如:接受化疗的肿瘤病人，同时使用对肾功能有害的药物，严重脱水等)尤为严重，多数患者的治疗剂量为每3-4周4mg，但是也有患者在单次给药后出现。
实验室研究结果:
在Paget‘s病研究中，约有1%的患者会出现低血钙症状。
局部反应:
0.7%的患者在给予唑来膦酸时，在注射部位会出现例如红肿和/或痛的局部反应。
颌骨坏死:
有关骨坏死(主要是颌)最早的报道出现在癌症患者接受双膦酸药物包括唑来膦酸的治疗中(不常见)。一些患者有包括骨髓炎在内的局部感染，大多数报告为肿瘤患者在拔牙或牙科手术后。多种危险因素都可导致颌骨坏死，包括癌症诊断及治疗(化疗，放疗，皮质类固醇)，以及并存的其他病理状态/疾病，例如贫血、凝血功能障碍、感染、牙科疾病。虽然并无直接的因果关系，但在骨坏死的恢复期中要慎行牙科手术(见“注意事项”)。

禁忌
对唑来膦酸或其他双膦酸盐或药品成份中任何一种辅料过敏者禁用。
低钙血症患者(参见注意事项)。
妊娠和哺乳期妇女(参见孕妇及哺乳期妇女用药)。

注意事项
本品给药至少15分钟以上。由于缺乏充分临床使用数据，不推荐严重肾功能不全患者使用(肌酐清除率小于30ml/min)。在给予本品前，应对患者的血清肌酐水平进行评估。给药前必须对患者进行适当的补水，对接受利尿剂治疗的患者尤为重要。在给予本品治疗前，患有低钙血症的患者需服用足量的钙和维生素D(参见禁忌)。对于其他矿物质代谢异常也应给予有效治疗(例如，副甲状腺贮备降低；肠内钙吸收不良)。医生应当对该类病人进行临床检测。骨转换率升高是变形性骨炎的主要特征。接受本品治疗的患者应同时补充钙和维生素D，尤其是用药后的最初10天。应告知患者低血钙症状，并对危险患者给予足够的临床监护。对使用二膦酸盐(含本品)的患者，严重及偶发的失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛罕有报道。本品与用于肿瘤患者的泽泰(唑来膦酸)具有相同的活性成份，如果患者已使用了泽泰，请勿使用本品。颌骨骨坏死主要出现在双膦酸盐治疗的肿瘤患者(含本品)。这些患者中许多人也同时接受了化疗和皮质激素治疗。大多数患者出现颌骨骨坏死显示与牙科的一些手术有关，比如拔牙。很多患者有局部感染的症状，包括骨髓炎。对伴有危险因素(如肿瘤、化疗、放疗、皮质激素治疗、口腔卫生状况差)的患者使用双膦酸盐进行治疗前，应考虑进行口腔检查并采取适当的预防措施。在治疗中，这些患者应尽量避免进行牙科手术。在用双膦酸盐治疗时发现有颌骨骨坏死病人，牙科手术可能会加剧该病。如果患者需要进行牙科手术，目前尚无数据表明中止双膦酸盐治疗会减少颌骨骨坏死的风险。临床医生应对每个病人基于各自的利益/风险评估进行临床判断。目前尚无数据显示本品会影响驾驶和操作设备的能力。

孕妇及哺乳期妇女用药
没有孕妇使用唑来膦酸的充分临床资料。动物研究提示:本品存在生殖毒性。对人类潜在的危险还不明确。本品禁用于怀孕和哺乳期妇女(参见禁忌)。

儿童用药
目前本品没有在儿童和青少年中进行试验研究，本品不可在此年龄段人群中使用。

老年患者用药
老年患者(≥65岁)与年轻人具有相似的生物利用度、药物分布和清除，因此无需调整给药剂量。

药物相互作用
目前没有进行明确的唑来膦酸与其他药物相互作用的研究。唑来膦酸不是被系统性代谢的，体外试验显示不影响人体细胞色素P450酶系(参见药代动力学)。唑来膦酸血浆蛋白结合率不高(大约43-55%)，因此不会与高血浆蛋白结合率的药物发生竞争性相互作用。唑来膦酸经肾脏排泄。故与明显影响肾功能的药物合用时应特别注意。

药物过量
目前没有关于本品过量的报道。如果发生药物过量导致明显的低血钙症状，采取口服钙剂和/或静脉滴注葡萄糖酸钙进行治疗可以逆转药物过量。

贮藏
30℃以下保存。避免儿童误取。

Zoldonat contains zoledronic acid and belongs to a class of medications called bisphosphonates.
Indication:
zoldonat is used to treat osteoporosis in women and men. Zoldonat is also used to treat paget's disease of bone. zoldonat may be used to treat bone disease in patients who have cancer.

Mechanism of Action:
Zoldonat works by decreasing the breakdown of the bone and increasing the bone density (thickness). This reduces the amount of calcium that is released into the blood from bones and helps to lower your blood calcium level.

Supplied as:zoldonat is available as 4mg single dose vial.

Overdose:symptoms of overdose associated with zoldonat may include dizziness; decreased urination; fast, pounding or irregular heartbeat; mental or mood changes; muscle cramps; numbness or tingling, (especially around the mouth), fever, muscle weakness, depression, difficulty walking, seizures, confusion, shortness of breath, sudden tightening of muscles, numbness, or tingling in fingers or toes; double vision & difficulty in speaking.

Precautions & Warnings:

Zoldonat should not be taken without consulting your doctor if you have kidney disease, liver disease, cardiac disease, an electrolyte imbalance, asthma, hypocalcemia, hypoparathyroidism, or if you had undergone thyroid or parathyroid surgery. Do not take zoldonat if you are sensitive to aspirin because it may increase the risk of bronchoconstriction. Do not take zoldonat if you are allergic to it or to any ingredient in zoldonat, the allergic symptoms are serious such as jawbone problems (osteonecrosis), blood in the urine, swelling, numbing, and pain or a loose tooth.
Do not take zoldonat without consulting your doctor if you are pregnant. It is not known whether zoldonat passes into breast milk. Do not take zoldonat without consulting your doctor if you are breast feeding a baby.

Drug interactions:

The following drugs may interact with zoldonat:

the risk of zoldonat side effects may be increased by loop diuretics (bumetanide or furosemide), and aminoglycoside antibiotics (gentamicin, tobramycin) because they may lead to hypocalcaemia.

The risk of zoldonat side effects may be increased by mineral supplements (calcium, magnesium, or phosphorus).

Serious risk of renal dysfunction may occur with nephrotoxic agents.

Side effects:

The side effects associated with zoldonat are severe allergic reactions such as nausea, vomiting, irritation or swelling at the injection site, fever, chills , rash, itching, dizziness, headache, weakness, tiredness, trouble sleeping, shortness of breath, burning or painful urination, mood changes (e. G. , agitation, anxiety, confusion), swelling of the legs or mouth, vision problems (conjunctivitis), seizures, stupor, ankles, or hands, jaw tightness, electrolyte disturbances, anaemia, dyspnoea, chest pain, cough, excessive sweating, hypertension, and muscle and joint aches or pains etc.

唑来膦酸一年用一次即可防治骨质疏松

唑来膦酸（zoledronic acid）最近获欧盟批准上市，用于停经期后女性的骨质疏松治疗。与一天、一周或一月给药一次的口服二膦酸盐治疗药不同，唑来膦酸是一年给药一次，静脉滴注15分钟。有调查数据显示，70%的病人更倾向于这种给药方式。对髋骨骨折的骨质疏松病人所作的迄今惟一的研究表明，与安慰剂组比较，一年静脉滴注唑来膦酸一次的患者可使随后发生的任何形式的骨质疏松性骨折风险降低35%。一项涉及2100例男性和女性的再发骨折临床试验也显示，治疗组病人的死亡风险比安慰剂组降低28%。