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2012年9月27日美国食品药品监督管理局批准Stivarga(regorafenib)治疗经治疗后进展和播散至机体其他部位(转移)结肠直肠癌患者。
Stivargas是一种多-激酶抑制剂阻断几个促进癌生长的酶。药物是在FDA 的优先审评程序下进行，该程序为在治疗中提供重要进展或当无适当存在治疗提供治疗的药物提供加快6个月的审评。
Stivarga正是在产品的处方药物用户收费目标日期2012年10月27日提前1个月被批准，监管局计划在该日期完成药物申请审评。
FDA的药物研究和评价中心的血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，M.D说：“Stivarga是最新的结肠直肠癌治疗显示延长患者生命能力和过去两个月为结肠直肠癌患者第二个被批准药物”。
根据美国疾病控制和预防中心，结肠直肠癌是美国男性和女性中第三位最常见癌症和第三位领先致死癌症。美国国立卫生研究院估计在2012年143,460 美国人将被诊断结肠直肠癌，和51,690人将死于此病。
在760例既往治疗过转移结肠直肠癌患者单个临床研究评价Stivarga 的安全性和有效性。患者被随机赋予接受Stivarga或安慰剂除了最佳支持治疗(BSC)，其中包括有助于处理副作用和癌的症状治疗。患者接受治疗直至其癌进展或副作用成为不能接受为止。
研究结果显示用Stivarga加BSC治疗患者生活中位数为6.4个月与之比较用安慰剂加BSC治疗患者中位数5个月。结果还显示用Stivarga加BSC治疗患者经历肿瘤生长延缓(无进展活存)中位时间2个月相比较接受安慰剂加BSC患者中位时间1.7个月。
Stivarga正被批准有一个黑框警告警告患者和卫生保健专业人员用Stivarga治疗患者在临床研究期间发生严重和致命性肝毒性。用Stivarga治疗患者报道最常见副作用包括软弱或疲乏，食欲不振，手足综合征(也称为掌足红肿)，腹泻，口腔溃疡(口腔粘膜炎)，体重减轻，感染，高血压，和音量或质量变化(发音困难)，
2012年8月，美国FDA批准Zaltrap(ziv-aflibercept)与FOLFIRI(叶酸，氟尿嘧啶[fluorouracil]和伊立替康)化疗方案联合使用治疗转移结肠直肠癌成年。
Stivarga is marketed由位于韦恩，新泽西州的Bayer HealthCare Pharmaceuticals上市， Zaltrap is marketed by位于布里奇沃特，新泽西州 Bridgewater，基于sanofi-aventis公司上市。
STIVARGA (regorafenib)片，口服
美国初次批准：2012
适应症和用途
Stivarga是一种激酶抑制剂适用于既往曾用基于氟嘧啶fluoropyrimidine]-，奥沙利铂[oxaliplatin]-和伊立替康[irinotecan]-化疗，一种抗-VEGF治疗，和，如KRAS野生型，一种抗-EGFR治疗过的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗(1)。
剂量和给药方法
（1）推荐剂量：160 mg口服，每天1次每28天疗程的头21天。 (2.1)
（2）与食物服用Stivarga(一种低脂肪早餐)。(2.1，12.3)
剂型和规格
40 mg薄膜包衣片。(3)
禁忌症
无。
警告和注意事项
（1）出血：对严重或威胁生命出血永久终止Stivarga。(5.2)
（2）皮肤学毒性：中断和然后减低或终止Stivarga取决于皮肤学毒性的严重程度和持久性。 (5.3)
（3）高血压：对严重或不能控制的高血压暂时或永久终止Stivarga。 (5.4)
（4）心脏缺血和梗死：拒给Stivarga对新或急性心脏缺血/梗死和只有急性缺血事件解决后恢复。 (5.5)
（5）可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止Stivarga。 (5.6)
（6）胃肠道穿孔或瘘管：终止Stivarga。 (5.7)
（7）伤口愈合并发症：术前停止Stivarga。在伤口裂开患者中终止。 (5.8)
（8）胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。劝告妇女对胎儿潜在风险。 (5.9，8.1)
不良反应
最常见不良反应(≥30%)是乏力/疲乏，减低食欲和食物摄入量，手足皮肤反应(HFSR) [掌足红肿(PPE)]，腹泻，口腔粘膜炎，体重减轻，感染，高血压，和发音困难。 (6)
报告怀疑不良反应，联系Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.电话1-888-842-2937或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
药物相互作用
（1）强CYP3A4诱导剂：避免强CYP3A4诱导剂。. (7.1)
（2）强CYP3A4 抑制剂：避免强CYP3A4 抑制剂。(7.2)
特殊人群中使用
哺乳母亲：终止药物或哺乳，考虑药物对母亲的重要性。 (8.3)
一般描述
Stivarga(regorafenib)化学名4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide一水合物. Regorafenib有以下结构式：
Regorafenib是一种一水合物和其分子式C21H15ClF4N4O3 • H2O和分子量500.83。Regorafenib几乎不溶于水，微溶于溶于乙腈，甲醇，乙醇，和乙酸乙酯和难溶于丙酮。
作用机制
Regorafenib是一种涉及正常细胞功能和病理过程中多种膜结合和细胞内激酶的小分子抑制剂例如肿瘤发生，肿瘤血管生成，和肿瘤微环境维持。在体外生化或细胞分析，regorafenib或其主要人活性代谢物M-2和M-5，在临床上曾达到的regorafenib浓度抑制RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR-α，PDGFR-β，FGFR1，FGFR2，TIE2，DDR2，Trk2A，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAFV600E，SAPK2，PTK5,和Abl的活性。在体内模型中，在一个大鼠肿瘤模型中regorafenib显示抗-血管生成活性，和在一些小鼠移植瘤模型包括一些对人类大肠癌抑制肿瘤生长以及抗-转移活性。
临床研究
在一项国际，多中心，随机(2:1)，双盲，安慰剂-对照试验(研究1)在760例既往治疗过转移结肠直肠癌患者中评价Stivarga的临床疗效和安全性。主要测量疗效结局是总活存(OS)；测量支持性疗效结局包括无进展活存(PFS)和客观肿瘤反应率。
患者被随机接受160 mg regorafenib口服每天1次(n=505)加最佳支持治疗(BSC)或安慰剂(n=255)加BSC每28天疗程的头21天。Stivarga与含低于30%脂肪的低脂肪早餐给药[见剂量和给药方法(2.1)，临床药理学(12.3)]。治疗继续直至疾病进展或不能接受的毒性。
在所有-随机人群中，中位年龄为6岁，61%是男性，78%是白种人，和所有患者有基线ECOG体能状态0或1。疾病的主要部位是结肠(65%)，直肠(29%)，或两者皆有(6%)。729例(96%)患者报道KRAS的评价史；这些患者430例(59%)报道有KRAS突变。对转移疾病治疗的以前线中位数是3。所有患者接受以前治疗用基于氟嘧啶氟嘧啶-，奥沙利铂-,和伊立替康-化疗，和用贝伐单抗[bevacizumab]。所有除1例患者有KRAS突变-阴性肿瘤接受帕尼单抗[panitumumab]或西妥昔单抗[cetuximab]。
Stivarga加入至最佳支持治疗[BSC]与安慰剂加BSC比较导致活存统计显著改善(见表3和图1).
图1：总生存的Kaplan-Meier曲线。 | 
