英文药名：STIVARGA Filmtabletten(REGORAFENIB Tablets）

中文药名：瑞格菲尼片

生产厂家：拜尔制药
药品介绍
2013年9月5日，拜耳（Bayer）已向欧洲药品管理局（EMA）提交了口服多激酶抑制剂Stivarga（regorafenib）的上市许可申请（MAA），寻求批准用于既往经2种酪氨酸激酶抑制剂（Gleevec、Sutent）治疗后病情恶化或不能手术切除的胃肠道间质瘤（GIST）患者的治疗。
此前，Stivarga于2013年8月30日获EMA批准用于转移性结直肠癌（mCRC）的治疗。
目前，Stivarga已获美国、欧盟、日本批准，用于转移性结直肠癌（mCRC）的治疗。同时，该药已获美国和日本批准用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）。
Stivarga是FDA批准的第三个治疗胃肠道间质瘤（GIST）的药物，另2个药物为诺华的格列卫（Gleevec）、辉瑞的索坦（Sutent）。
胃肠道间质瘤（GIST）是癌细胞发生在胃肠道的一种肿瘤，患者多为老年人。GIST，由于其极具侵略性的特点，目前依然是尚未满足的医疗需求，同时治疗的选择也很有限，相关临床研究数据表明，Stivarga有望为那些经标准治疗后复发的患者提供一种重要的治疗方案。
Stivarga是一种口服多激酶抑制剂，在临床前研究中，regorafenib能够抑制数个促血管生成VEGF受体酪氨酸激酶，这些激酶在肿瘤的血管生成中发挥着重要作用。该药还可以抑制癌和肿瘤微环境中的多种激酶，包括VEGFR 1-3, KIT, RET, PDGFR及FGFR。
Stivarga由拜耳开发，由拜耳和Onyx制药联合推广
适应症和用途
Stivarga是一种激酶抑制剂适用于既往曾用基于氟嘧啶fluoropyrimidine]-，奥沙利[oxaliplatin]-和伊立替康[irinotecan]-化疗，一种抗-VEGF治疗，和，如KRAS野生型，一种抗-EGFR治疗过的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗。
剂量和给药方法
（1）推荐剂量：160mg口服，每天1次每28天疗程的头21天。
（2）与食物服用Stivarga(一种低脂肪早餐)。
剂型和规格
40mg薄膜包衣片。

Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®
Stivarga®
Bayer (Schweiz) AG
OEMéd
Composition
Principe actif: régorafénib.
Excipients: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, povidone, silice colloïdale anhydre, lécithine (dérivée du soja), macrogol, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, talc; colorants: dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172).
Ce médicament contient 2.427 mmol (correspondant à 55.8 mg) de sodium par dose quotidienne (160 mg).
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés de 40 mg.
Comprimés pelliculés ovales de couleur rose pâle (16 mm de longueur, 7 mm de largeur), portant l'inscription gravée «BAYER» sur une face et «40» sur l'autre face.
Indications/Possibilités d’emploi
Stivarga est indiqué pour le traitement des patients souffrant d'un cancer colorectal (CCR) métastatique qui ont déjà reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan, un traitement anti-VEGF et – chez les patients porteurs d'un gène KRAS de type sauvage – un traitement anti-EGFR.
Stivarga est indiqué pour le traitement de patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avec métastases ou inopérables, traités auparavant avec deux inhibiteurs tyrosine-kinase (imatinib et sunitinib).
Posologie/Mode d’emploi
La dose recommandée est de 160 mg de régorafénib une fois par jour (4 comprimés Stivarga contenant chacun 40 mg de régorafénib) par voie orale. Le traitement est réalisé par cycles de 4 semaines comprenant 3 semaines de traitement suivies d'une semaine de pause.
Stivarga doit être pris chaque jour à la même heure, après un repas léger (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Si une prise de Stivarga a été oubliée, elle doit être rattrapée le même jour. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée. Le traitement doit être poursuivi tant qu'il apporte des avantages ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir «Mises en garde et précautions»).
Ajustements posologiques
Mucite, syndrome main-pied:
La dose doit être réduite de 40 mg en présence d'une toxicité de grade 2. Si aucune amélioration n'est obtenue ainsi, le traitement doit être suspendu au moins 7 jours, puis repris après une amélioration (à un grade de 0 à 1) avec une dose encore une fois réduite de 40 mg.
En présence d'une toxicité de grade 3 ou lors d'une récidive de toxicité de grade 2, le traitement doit être interrompu jusqu'à une régression de la toxicité (à un grade de 0 à 1) et la dose doit être réduite de 40 mg lors de la reprise du traitement. Lors d'une troisième survenue de toxicité de grade 3 ou d'une quatrième survenue de toxicité de grade 2, le traitement doit être arrêté.
La plus faible dose journalière recommandée est de 80 mg. La dose maximale est de 160 mg par jour.
Augmentation des taux de transaminases:
Dans le cas d'une augmentation de grade 2, le traitement peut être poursuivi. La fonction hépatique devrait être contrôlé chaque semaine jusqu'à ce que les taux de transaminases aient baissé à <3× la LSN (grade 1) ou à leur taux initial. Lors d'une première survenue d'une augmentation des transaminases de grade 3 (>5× à ≤20× la LSN), le traitement doit être interrompu et les taux de transaminases doivent être contrôlé chaque semaine jusqu'à ce qu'ils aient baissé à <3× la LSN resp. à leur valeur initiale. Lors de la poursuite du traitement, la dose doit être réduite de 40 mg et la fonction hépatique doit être contrôlée chaque semaine pendant au moins 4 semaines. Si la toxicité de grade 3 se manifeste à nouveau ou au cas d'une première survenue d'une toxicité de grade 4, le traitement doit être arrêté définitivement.
Lors d'une augmentation des taux de transaminases à >3× la LSN (soit grade 2 ou supérieur) avec élévation concomitante de la bilirubine >2× la LSN, le traitement doit également être arrêté.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents:
La sécurité et l'efficacité de Stivarga n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr 60-89 ml/min) à modérée (CLcr 30-59 ml/min). Le traitement n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) ou terminale.
Insuffisance hépatique
Le régorafénib est principalement éliminé par voie hépatique. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), une surveillance étroite de la tolérance globale est recommandée chez ces patients. Les données disponibles étant limitées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients. Stivarga n'ayant pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), son utilisation n'est pas recommandée pour ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Sexe
Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction du sexe des patients.
Différences ethniques
Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'origine ethnique des patients (voir «Pharmacocinétique»).
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautions
Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible
La survenue d'un syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR) a été rapportée en rapport avec l'utilisation de Stivarga. Les symptômes d'une LEPR englobent des crampes, des maux de tête, un état mental modifié, des troubles visuels ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. La confirmation d'un diagnostic de LEPR nécessite le recours à une imagerie médicale du cerveau. En cas d'apparition d'un LEPR, il est recommandé d'arrêter le traitement par Stivarga, et de prendre toutes les mesures pour contrôler l'hypertension et assurer une prise en charge médicale des autres symptômes. On ignore quelle est la sécurité d'une réinitiation du traitement par Stivarga après une LEPR.
Toxicité dermatologique
Les effets indésirables dermatologiques les plus souvent observés englobent un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et des éruptions cutanées. Dans l'essai de phase III contrôlé versus placebo mené chez des patients atteints de CCR métastatique, l'incidence globale des syndromes main-pied a été de 45.2% chez les patients traités par Stivarga par rapport à 7.1% chez les patients ayant reçu le placebo. Dans l'essai de phase III contrôlé versus placebo mené chez des patients atteints de GIST, l'incidence globale des syndromes main-pied a été de 66.7% chez les patients traités par Stivarga et de 15.2% chez les patients ayant reçu le placebo.
Dans les deux études, le syndrome main-pied est apparu chez la plupart des patients sous Stivarga au cours du premier cycle de traitement, et était de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2, 28.6% CRC et 44.7% GIST).
L'incidence du syndrome main-pied de grade 3 a été 16.6% (CCR) et 22% (GIST).
Les mesures préventives consistent à surveiller la survenue éventuelle de callosités et à éviter, en utilisant des semelles intérieures et des gants, d'exposer les paumes des mains et les plantes des pieds à des pressions excessives. Le traitement inclut l'utilisation de crèmes kératolytiques (contenant de l'urée, de l'acide acétylsalicylique ou des acides alpha-hydroxylés); appliquées en faibles quantités sur les zones concernées), ainsi que des crèmes hydratantes à appliquer généreusement pour soulager les symptômes. Une réduction de la dose et/ou un arrêt transitoire - ou, dans les cas sévères ou persistants, un arrêt définitif - de Stivarga doivent être envisagés.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été signalés dans les études cliniques. Les patients développant une éruption cutanée doivent être surveillés soigneusement et le traitement par Stivarga doit être interrompu si la situation s'aggrave.
Perforations et de fistules gastro-intestinales
Des perforations et de fistules gastro-intestinales (y inclus des cas avec issue fatale) ont été rapportées. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Stivarga dans ces cas-là. On ignore quelle est la sécurité d'une réinitiation du traitement par Stivarga chez les patients ayant développé des perforations ou fistules gastro-intestinales.
Ischémie du myocarde et infarctus du myocarde
Dans les études cliniques, les ischémies du myocarde et infarctus du myocarde ont été plus fréquents sous Stivarga que dans les groupes de contrôle.
Les patients ayant des antécédents connus de cardiopathies ischémiques doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d'une ischémie du myocarde. En cas d'apparition d'une ischémie du myocarde et/ou d'un infarctus du myocarde, le traitement par Stivarga doit être suspendu jusqu'au rétablissement complet. La décision de reprendre le traitement par Stivarga doit être prise individuellement, après une évaluation attentive des bénéfices et risques pour le patient.
Aucune différence quant à l'incidence de troubles du rythme cardiaque et d'une insuffisance cardiaque cliniquement significatifs n'a été constatée entre Stivarga et un placebo.
Hypertension artérielle
Stivarga a été mis en rapport avec une incidence accrue d'hypertension artérielle. Dans l'essai de phase III contrôlé versus placebo sur le CCR métastatique, l'incidence globale de l'hypertension a été de 30.4% chez les patients traités par Stivarga et de 7.9% chez les patients ayant reçu le placebo. Dans l'essai de phase III contrôlé versus placebo sur GIST, l'incidence globale de l'hypertension a été de 59.1% chez les patients traités par Stivarga et de 27.3% chez les patients ayant reçu le placebo. Dans les deux essais les cas d'hypertension observés chez les patients traités par Stivarga sont apparus majoritairement au cours du premier cycle de traitement et ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 22.8%, CCR et 31.1%, GIST). L'incidence de l'hypertension de grade 3 a été de 7.6% (CCR) et 27.3% (GIST). Dans l'essai sur GIST un cas d'hypertension de grade 4 a été rapporté. La tension artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par Stivarga. Il est recommandé de surveiller la tension artérielle et de traiter une hypertension éventuelle conformément à la pratique médicale habituelle. Lors d'une hypertension sévère ou d'une hypertension persistant malgré un traitement médicamenteux adéquat, l'utilisation de Stivarga doit être suspendue transitoirement et/ou la dose de Stivarga doit être réduite. Si le patient subit une crise hypertensive, le traitement par Stivarga doit être arrêté.
Hémorragies
Dans les deux essais de phase III contrôlé versus placebo 19.3% des patients traités par Stivarga ont développé une hémorragie. Les hémorragies chez les patients traités par Stivarga étaient, dans la plupart des cas, de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 16.9%), et comprenaient principalement des épistaxis (7.6%). 0.6% des événements hémorragiques survenus chez les patients traités par Stivarga ont été létaux, et ont affecté les voies respiratoires, gastro-intestinales et génito-urinaires.
L'hémogramme et les paramètres de la coagulation doivent être surveillés chez les patients sous anticoagulants et les patients prenant d'autres médicaments concomitants associés à un risque hémorragique accru, ainsi qu'en cas d'autre risque hémorragique accru. Lors d'hémorragies sévères exigeant une intervention médicale immédiate, il faut envisager un arrêt définitif du traitement par Stivarga.
Infections
Dans les deux essais de phase III contrôlé versus placebo les infections ont été plus fréquentes chez les patients traités par Stivarga que chez les patients ayant reçu le placebo (tous grades confondus: 31.0% contre 14.4%). Les infections survenues chez les patients traités par Stivarga ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 22.9%); il s'agissait notamment d'infections urinaires (6.8%) ainsi que d'infections cutanéo-muqueuses et d'infections fongiques systémiques (2.4%). Aucune différence n'a été observée entre les groupes de traitement quant à l'évolution létale associée à ces infections (0.6% dans le groupe Stivarga vs. 0.6% dans le groupe placebo).
Hépatotoxicité
Des augmentations des taux de transaminases et de bilirubine, allant parfois jusqu'à une toxicité de grade 4, ont été observées très fréquemment.
Il est recommandé de déterminer les taux de transaminases et de bilirubine avant le début du traitement et de les contrôler au moins toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, puis mensuellement resp. en présence de signes cliniques. Les conseils concernant l'adaptation de la posologie doivent être appliqués lors d'une aggravation des valeurs hépatiques.
Le régorafénib est un inhibiteur de la glucuronidation (uridine diphosphate glucuronosyl-transférase, UGT1A1); les patients présentant un syndrome de Gilbert-Meulengracht peuvent développer une hyperbilirubinémie. En présence d'une hyperbilirubinémie sans élévation des transaminases, il faut songer à la possibilité d'un syndrome de Gilbert-Meulengracht.
Une surveillance étroite est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie» et «Pharmacocinétique»).
Vu que l'utilisation du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) et que l'exposition pourrait être accrue chez ces patients, ce traitement n'est pas recommandé dans ces cas.
Problèmes de cicatrisation
Aucune étude formelle n'a été effectuée au sujet de l'influence de Stivarga sur la cicatrisation. Étant donné que les médicaments présentant des propriétés anti-angiogéniques peuvent inhiber la cicatrisation des plaies, il est recommandé de suspendre transitoirement l'administration de Stivarga au plus tard deux semaines avant une intervention chirurgicale majeure. La décision de la reprise du traitement par Stivarga doit être prise en fonction de l'appréciation des progrès de cicatrisation de la plaie.
Fertilité
Les effets de Stivarga sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les résultats d'expérimentations animales permettent de conclure que le régorafénib peut affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
Variation des paramètres biochimiques et métaboliques de laboratoire
Stivarga a été mis en rapport avec une incidence accrue de troubles électrolytiques (par ex. hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatriémie et hypokaliémie) et métaboliques (par ex. augmentation des taux de TSH, de lipases et d'amylase). Les anomalies sont généralement de nature légère à modérée et non associées à des manifestations cliniques. Elles n'exigent généralement pas d'interruption du traitement ou de réduction de la dose. Il faut surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques pendant le traitement et instaurer, au besoin, un traitement substitutif approprié. En présence d'anomalies cliniquement significatives persistantes ou récidivantes, il faut envisager une réduction de la dose ou une interruption - voire un arrêt définitif - du traitement par Stivarga (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Ajustements posologiques»).
Ce médicament contient 2.427 mmol (correspondant à 55.8 mg) de sodium par dose (160 mg). Cette teneur en sodium doit être prise en compte chez les patients sous régime contrôlé en sodium.
Interactions
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du régorafénib
Les données in vitro suggèrent que le régorafénib est métabolisé par voie du cytochrome CYP3A4 et de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase UGT1A9.
Inhibiteurs du CYP3A4
Dans le cadre d'une administration de kétoconazole (400 mg pendant 18 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'administration concomitante d'une dose unique de régorafénib (160 mg le 5è jour) a été associée à une augmentation d'environ 33% de l'exposition moyenne au régorafénib (AUC) et à une réduction d'environ 90% de l'exposition moyenne aux métabolites actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-desméthyl). Vue que l'influence des inhibiteurs CYP 3A4 sur l'exposition du régorafénib et de ses métabolites (M-2 et M-5) à l'état d'équilibre n'a pas été étudiée, il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante des inhibiteurs de l'activité du CYP3A4. Il s'agit par ex. des antifongiques triazolés (comme l'itraconazole, le posaconazole et le voriconazole), des macrolides (la clarithromycine et l'erythromycine) ainsi que le jus de pamplemousse.
Inducteurs du CYP3A4
Dans le cadre d'une administration de rifampicine (600 mg pendant 9 jours), un inducteur puissant du CYP3A4, l'administration concomitante d'une dose unique de régorafénib (160 mg le 7è jour) a été associée à une réduction d'environ 50% de l'exposition moyenne au régorafénib (AUC) et à une multiplication par 3 à 4 de l'exposition moyenne au métabolite actif M-5, tandis que l'exposition au métabolite M-2 est restée inchangée. D'autres inducteurs du CYP3A4 (comme l'amprenavir, les barbituriques, la bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le phénobarbital et les préparations contenant du millepertuis) peuvent également accroître la métabolisation du régorafénib. Étant donné qu'une réduction de la concentration plasmatique du régorafénib peut affaiblir son efficacité, il faut éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et envisager leur remplacement par une médication concomitante n'ayant pas ou que très peu d'effets inducteurs sur le CYP3A4.
Antibiotiques
Le profil de concentration en fonction du temps montre que le régorafénib et ses métabolites sont éventuellement soumis à la circulation entéro-hépatique (voir «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante d'antibiotiques causant des perturbations de la flore gastro-intestinale peut influencer la circulation entéro-hépatique du régorafénib et entraîner une réduction de l'exposition au régorafénib.
Inhibiteurs de la glycoprotéine P et de la BCRP/Inducteurs de la glycoprotéine P et de la BCRP
Les études in vitro indiquent que les métabolites M‑2 et M‑5 sont des substrats de la BCRP et de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs et les inducteurs de la BCRP et de la glycoprotéine P peuvent interférer avec M‑2 et M‑5. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue.
Influence du régorafénib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9
Le régorafénib et ses métabolites actifs M-2 et M-5 inhibent in vitro, aux concentrations atteintes à l'état d'équilibre in vivo, la glucuronidation médiée par l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase UGT1A1.
La substance mère et le métabolite M‑2 inhibent en outre aussi l'UGT1A9.
Après administration de régorafénib suivie d'interruption de 5 jours puis de l'administration d'irinotécan, on a observé une augmentation d'environ 28% de l'AUC de l'irinotécan et d'environ 44% de l'AUC du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan. Une administration concomitante de régorafénib peut donc faire augmenter l'exposition systémique aux substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9 (p.ex. la buprénorphine, l'acide mycophénolique, le paracétamol, le propofol et le SN-38 [métabolite principal de l'irinotécan]).
Substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine P (P-gp)
Le régorafénib, M-2 et M-5 inhibent in vitro la BCRP et le régorafénib et M-2 inhibent la glycoprotéine P dans des concentrations atteints in vivo au steady state. L’administration concomitante de régorafénib peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la BCRP, tels que le méthotrexate, ou des substrats de la glycoprotéine P, tels que la digoxine.
Substrats sélectifs d'une isoforme de CYP
Des données d'essais in vitro montrent que le régorafénib, aux concentrations atteintes in vivo à l'état d'équilibre (concentration plasmatique maximale de 8.1 µmol), est un inhibiteur compétitif des cytochromes CYP2C8 (valeur Ki de 0.6 µmol), CYP2C9 (valeur Ki de 4.7 µmol) et CYP2B6 (valeur Ki de 5.2 µmol). La puissance inhibitrice observée in vitro par rapport aux CYP3A4 (valeur Ki de 11.1 µmol) et CYP2C19 (valeur Ki de 16.4 µmol) était moins prononcée.
Une étude sur substrats-sondes, menée afin d'évaluer les effets de 14 jours d'administration de 160 mg de régorafénib sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats-sonde du CYP2C8 (rosiglitazone), du CYP2C9 (S‑warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (midazolam), n'a relevée aucunes interactions médicamenteuses cliniquement significatives.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du régorafénib chez la femme enceinte.
Le mécanisme d'action du régorafénib fait suspecter qu'une utilisation pendant la grossesse nuit à la santé du fœtus.
Des expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Stivarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Dans un tel cas, les avantages pour la mère doivent être pesés soigneusement contre les risques pour le fœtus.
Contraception
Autant les femmes en âge de procréer que les partenaires des patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement. Les personnes concernées doivent être informées du risque pour l'enfant à naître.
Allaitement
Chez le rat, le régorafénib resp. ses métabolites sont excrétés dans le lait. On ignore si le régorafénib ou ses métabolites passent aussi dans le lait maternel humain.
On ne peut pas exclure un risque pour l'enfant nourri au sein. Le régorafénib pourrait avoir des effets nuisibles sur la croissance et le développement de l'enfant (voir «Données précliniques»).
L'allaitement doit donc être arrêté pendant le traitement par Stivarga.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Les effets de Stivarga sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Effets indésirables
Le profil général de sécurité de Stivarga repose sur les données de plus de 1'200 patients traités dans le cadre d'études cliniques, dont 500 patients souffrant d'un cancer colorectal métastatique (CCR) et 132 patients souffrant des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), qui ont été traités dans le cadre des études de phase III contrôlée versus placebo.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥30%) chez les patients sous Stivarga étaient: asthénie/épuisement (61%), syndrome main-pied (50%), diarrhées (44%), perte d'appétit, consommation réduite de nourriture (44%), hypertension (36%), dysphonie (32%) et infection (31%).
Les effets indésirables les plus sévères chez les patients sous Stivarga étaient des lésions hépatiques sévères, des hémorragies et des perforations gastro-intestinales.
Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques sont indiqués par ordre de classes de systèmes d'organes et de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «peu fréquent» (<1/100, ≥1/1'000), «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000) et «très rare» (<1/10'000).
Infections et infestations
Très fréquents: Infections (31%) (dont infections urinaires, rhinopharyngite, infections fongiques cutanéo-muqueuses et systémiques, pneumonie, bronchite).
Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes)
Rares: kératoacanthome/carcinome spinocellulaire de la peau.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents: thrombopénie (13%), anémie (13%).
Fréquents: leucopénie, variation de l'INR (International Normalized Ratio).
Troubles du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
Troubles endocriniens
Fréquents: hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: perte d'appétit et consommation réduite de nourriture (44%), perte de poids (28%).
Fréquents: hypokaliémie, hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatriémie, hypomagnésémie, hyperuricémie.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: céphalées (11%).
Fréquents: tremblements.
Rares: syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR).
Troubles cardiaques
Occasionnels: infarctus du myocarde, ischémie du myocarde.
Troubles vasculaires
Très fréquents: hypertension (36%), hémorragies (19%) (dont épistaxis, hématurie, hémorragies rectales, hémorragies anales. Des cas à issue fatale ont été rapportés.).
Occasionnels: crise hypertensive.
Troubles respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
Très fréquents: dysphonie (32%).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: diarrhée (44%), nausée (22%), stomatite (19%), vomissements (16%).
Fréquents: sécheresse buccale, dysgueusie, œsophagite par reflux, gastro-entérite, augmentation du taux d'amylase et/ou des taux de lipases.
Occasionnels: perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue létale), fistules gastro-intestinales.
Troubles hépato-biliaires
Très fréquents: hyperbilirubinémie (17%).
Fréquents: élévations des taux de transaminases.
Occasionnels: lésions hépatiques sévères (d'après les critères DILI [Drug-Induced Liver Injury] du groupe international d'experts en DILI; des cas à issue létale ont été rapportés).
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquents: syndrome main-pied (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire) (50%), éruption cutanée (27%), alopécie (11%).
Fréquents: peau sèche, éruption cutanée exfoliative.
Occasionnels: érythème polymorphe, anomalies des ongles.
Rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquents: rigidité musculosquelettique.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: protéinurie.
Troubles généraux
Très fréquents: asthénie/épuisement (61%), douleurs (28%), fièvre (27%), mucite (17%).
Surdosage
La dose la plus élevée de Stivarga étudiée cliniquement était de 220 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec cette dose étaient des événements dermatologiques, une dysphonie, une diarrhée, une mucite, une sécheresse buccale, une perte d'appétit, une hypertension et un état d'épuisement.
Il n'existe aucun antidote spécifique. Dans le cas d'un surdosage suspecté, il faut immédiatement arrêter l'administration de Stivarga et un médecin doit prendre les mesures appropriées pour un traitement de support. Le patient doit être surveillé jusqu'à sa stabilisation clinique.
Propriétés/Effets
Code ATC: L01XE21
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Le régorafénib est un inhibiteur de plusieurs protéines kinases telles que VEGFR1, -2 et -3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, PDGFR et FGFR. Le régorafénib inhibe en particulier des récepteurs de tyrosines kinases KIT mutés, qui sont des triggers oncogènes essentiels dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, et inhibe donc par cette voie la prolifération des cellules tumorales. Dans le cadre des études précliniques, le régorafénib a démontré dans un large spectre de modèles tumoraux, y inclus des modèles des tumeurs colorectales et des tumeurs stromales gastro-intestinales, une activité antitumorale et antimétastatique expliquée par des effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs. Les métabolites principaux M-2 et M-5 ont exercé des effets similaires à ceux du régorafénib in vitro et in vivo.
Pharmacodynamique de sécurité/allongement du QT
Dans une étude sur le QT chez des patients des deux sexes atteints de cancer, aucun effet favorisant un allongement du QTc n'a été observé sous régorafénib 160 mg à l'état d'équilibre.
Efficacité clinique
Cancer colorectal métastatique (CCR)
L'efficacité clinique et la sécurité de Stivarga ont été évaluées dans l'étude (CORRECT), une étude multicentrique internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase III, auprès d'un total de 760 (= n) patients souffrant d'un cancer colorectal (CCR) métastatique en progression après avoir reçu tous les traitements disponibles.
Le critère primaire d'efficacité était défini comme la survie globale (overall survival, OS). Les critères secondaires ont englobé la survie sans progression (progression-free survival, PFS), le taux de réponse tumorale objective et le taux de contrôle de la maladie.
Les patients ont reçu par cycles de 4 semaines (3 semaines de traitement et 1 semaine de pause) soit du régorafénib 160 mg plus Best Supportive Care (BSC) (n = 505), soit un placebo plus BSC (n = 255). La dose journalière moyenne de régorafénib était de 147 mg.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une toxicité inacceptable. Stivarga a permis une survie gobale significativement plus longue, hazard ratio 0.77 (95% CI: 0.64 à 0.94; p = 0.005), de 6.4 mois versus 5.0 mois. La PFS était significativement prolongée chez les patients sous Stivarga plus BSC (HR: 0.494 [0.419; 0.582], p <0.0001). L'avantage sur la OS et la PFS étaient indépendant de l'âge, du statut mutationnel du gène KRAS et du nombre de traitement reçus auparavant.
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
L'efficacité clinique et la sécurité de Stivarga ont été étudiées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double-aveugle, de phase III, chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), qui avaient au moins progressé sous l'imatinib, présenté une intolérance à l'imatinib ou progressé sous sunitinib.
L'analyse du principal critère d'efficacité, la survie sans progression (PFS), a été réalisée après 144 évènements PFS (évaluation en aveugle centralisée). Des critères secondaires d'évaluation, comme la durée jusqu'à la progression (TTP) et la survie totale (OS) (évaluation intermédiaire) ont également été examinés.
Au total, 199 patients atteints de GIST ont été randomisés dans un rapport 2:1 dans les bras de traitement avec 160 mg de régorafénib oral une fois par jour avec le meilleur traitement de soutien possible (BSC; n = 133) ou dans le bras de traitement avec placebo, d'apparence similaire avec BSC (n = 66) durant 3 semaines, suivi d'une pause du traitement d'une semaine. La dose moyenne de régorafénib était de 140 mg.
L'âge moyen des 199 patients randomisés était de 58 ans, 64% étaient de sexe masculin, 68% étaient caucasiens et tous les patients présentaient, au début de l'étude, un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
La durée moyenne entre le plus récent événement de progression ou de récidive jusqu'à la randomisation était de 6 semaines.
Régorafénib plus BSC a entraîné une amélioration significative de la PFS vs. placébo plus BSC. Le hazard-ratio était de 0.268 [95%-IC 0.185, 0.388], la PFS médiane de 4.8 mois pour régorafénib vs. 0.9 mois pour le placébo (p <0.000001).
L'amélioration de la PFS était consistent indépendamment de l'âge, du sexe, de la région géographique, des traitements antérieurs et du statut de performance ECOG.
Malgré le cross-over, après la progression, de 85% des patients attribués initialement au bras placebo, le HR de l'analyse OS a montré, de façon tendancielle, un effet positif du traitement (HR = 0.772 [95%-IC, 0.423, 1.408]; p = 0.199; la survie médiane n'a été atteint dans aucun des bras).
Pharmacocinétique
Absorption
La biodisponibilité absolue n'a pas pu être déterminée. Après l'administration d'une dose unique de 160 mg de régorafénib, des concentrations plasmatiques maximales moyennes d'environ 2.5 mg/l ont été atteintes au bout de 3 à 4 heures. La biodisponibilité relative moyenne des comprimés par rapport à une solution buvable est de 69 à 83%.
L'exposition systémique au régorafénib à l'état d'équilibre augmente proportionnellement jusqu'à la dose de 60 mg et de façon moins que proportionnelle pour les doses supérieures à 60 mg.
Dans le cas d'une prise après un petit-déjeuner léger, l'exposition total au régorafénib et à ses deux métabolites actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl) était supérieure de 20 à 40% à celle observée lors d'une prise à jeun et aussi supérieure à celle lors du prise après un déjeuner à fort teneur lipidique. À l'état d'équilibre, le régorafénib s'accumule avec un facteur de 2 environ.
Distribution
Le taux de liaison du régorafénib et de ses deux métabolites actifs aux protéines plasmatiques humaines est large (99%).
Métabolisme
Le régorafénib est essentiellement métabolisé dans le foie, aussi bien par dégradation oxydative par voie du CYP3A4 que par glucuronidation par l'intermédiaire de l'UGT1A9. Deux métabolites principaux (M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl)) et six métabolites de moindre importance du régorafénib ont été identifiés dans le plasma. M-2 et M-5 sont pharmacologiquement actifs et leurs concentrations à l'état d'équilibre sont similaires à celle du régorafénib.
Élimination
Dans différentes études, la demi-vie moyenne d'élimination plasmatique du régorafénib et de son métabolite M-2 était de 20 à 30 heures après une administration orale. La demi-vie moyenne d'élimination du métabolite M-5 est en moyenne d'environ 60 heures (de 40 à 100 heures).
Environ 90% de la dose radiomarquée ont été retrouvés en l'espace de 12 jours après l'administration de la dose. Environ 71% de la dose ont été éliminés dans les selles (47% sous forme de substance active inchangée et 24% sous forme de métabolites), tandis qu'environ 19% ont été éliminés sous forme de métabolites glucuroconjugués dans l'urine. L'excrétion urinaire des métabolites glucuroconjugués était réduite à moins de 10% à l'état d'équilibre.
Le régorafénib et ses métabolites sont soumis à un cycle entéro-hépatique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
L'âge n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib dans l'intervalle des âges étudiés (29‑85 ans).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du régorafénib a été étudiée exclusivement chez l'adulte.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du régorafénib et de ses deux métabolites principaux était comparable entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et les patients avec une fonction hépatique normale.
Les données limitées disponibles sur les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) indiquent, qu'après l'administration d'une dose unique de 100 mg de régorafénib, les niveaux d'exposition sont similaires à ceux des patients avec une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Le régorafénib est principalement éliminé par l'intermédiaire du foie et l'exposition au régorafénib peut être augmentée chez cette population de patients.
Insuffisance rénale
Les données cliniques disponibles et la modélisation pharmacocinétique indiquent une exposition similaire au régorafénib et à ses métabolites M‑2 et M‑5 à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et chez les patients dont la fonction rénale est normale.
La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère ou terminale.
Le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucune influence sur la pharmacocinétique du régorafénib dans la population examinée (de 29 à 85 ans).
Données précliniques
Toxicité systémique
Après une administration répétée, on a observé chez la souris, le rat et le chien des effets indésirables affectant une série d'organes, dont essentiellement les reins, le foie, les voies digestives, le cœur, la glande thyroïde, le système lympho-hématopoïétique, le système endocrinien, les organes génitaux et la peau. Ces effets indésirables se sont produits après des expositions systémiques comparables ou inférieures (sur la base de l'AUC) à l'exposition clinique attendue.
Les altérations des dents et des os et les effets indésirables sur le système reproducteur ont été plus marqués chez les animaux jeunes et en cours de croissance, ainsi que chez les rats juvéniles, indiquant un risque potentiel pour les enfants et les adolescents.
Génotoxicité, cancérogénicité
Des essais standards - in vitro ou in vivo sur des souris - n'ont fourni aucun indice d'un potentiel génotoxique du régorafénib. Le métabolite M2 était par contre clastogène dans un système de test métaboliquement activé sur cellules V79 de hamster chinois.
Aucune étude n'a été effectuée sur le potentiel cancérigène du régorafénib.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur fertilité. Un effet indésirable potentiel du régorafénib sur la fertilité masculine et féminine peut néanmoins être supposé, étant donné que les rats et les chiens ont développé des anomalies morphologiques des testicules, des ovaires et de l'utérus lors d'expositions inférieures aux expositions cliniques attendues (comparaison sur la base de l'AUC). Les anomalies observées n'étaient que partiellement réversibles.
Chez le lapin, le régorafénib a exercé des effets sur le développement intra-utérin dans le cadre d'expositions inférieures à l'exposition clinique attendue chez l'homme (comparaison sur la base de l'AUC). Les manifestations les plus fréquentes ont été des malformations des voies urinaires, du cœur, des plus grands vaisseaux et du squelette.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Le flacon entamé doit être conservé bien fermé. Le flacon entamé se conserve 7 semaines.
Remarques concernant le stockage
Conserver à des températures ne dépassant pas 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu contre l'humidité.
Laisser l'absorbeur d'humidité dans le flacon.
Remarques concernant la manipulation
Presser le capuchon vers le bas conformément au mode d'emploi, en appuyant sur le couvercle enclencheur tout en tournant vers la gauche. La capsule contenant l'absorbeur d'humidité ne doit pas être avalée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Numéro d’autorisation
62808 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Bayer (Suisse) SA, 8045 Zurich.
Mise à jour de l’information
Avril 2015.
Présentation

Quantité	CHF	Cat. de remise	Cat. de remboursement
STIVARGA cpr pell 40 mg	84 pce		A	LS (LIM)

Publié le 01.05.2015
V2015-09-13
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4291029F1028_1_05/
http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=824f19c9-0546-4a8a-8d8f-c4055c04f7c7

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上市国家: 瑞士
原产地英文商品名:
Stivarga 40mg/Tablet 84Tablets/box
原产地英文药品名:
Regorafenib
中文参考商品译名:
Stivarga 40毫克/片  84片/盒
中文参考药品译名:
瑞格非尼
生产厂家中文参考译名:
拜尔制药
生产厂家英文名:
Bayer (Schweiz) AG
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上市国家: 日本
原产地英文商品名:
Stivarga（スチバーガ錠）40mg/Tablet 28Tablets/box
原产地英文药品名:
Regorafenib Hydrate
中文参考商品译名:
Stivarga（スチバーガ錠）40毫克/片  28片/盒(4片×7)
中文参考药品译名:
瑞格非尼
生产厂家中文参考译名:
拜尔制药
生产厂家英文名:
Bayer