英文药名： Glivec Filmtabl（Imatinib Mesylate）

中文药名：甲磺酸伊马替尼片

生产厂家：瑞士诺华制药
药品介绍
通用名称：甲磺酸伊马替尼片
商品名称：格列卫 (Glivec)
英文名称：Imatinib Mesylate
汉语拼音：Jiahuangsuan Yimatini Jiaonan
成份
该品活性成份为甲磺酸伊马替尼。
化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基] -苯胺甲磺酸盐
分子式：C29H31N7O. CH4SO3
分子量：589.7
性状
该品为黄色至橘黄色片剂。
适应症
用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。
用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。
药物化学结构及原理
伊马替尼竞争性抑制三磷酸腺苷（ATP)与胸苷激酶（TK)受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变（引起KIT受体活化）和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子（PDGF)受体。伊马替尼可通过功能获得性KIT突变引起不依赖干细胞因子的激活作用来减少来自GIST的细胞系（GIST882)的激酶磷酸化，当浓度达到1umol/L时，可完全抑制激酶磷酸化。
用法用量
开始剂量：一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。
该品应口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。通常成人每日一次。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。
不能吞咽片剂的病人（儿童），可以将片剂分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入（见孕妇和哺乳期妇女），接触打开的胶囊后应立即洗手。
—CML病人的治疗剂量
成人
对慢性期患者的推荐剂量为400毫克/日，对急变期和加速期患者为600毫克/日。
只要有效，就应持续服用。
如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日，或从600毫克/日增加到800毫克/日（400毫克，口服，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。
3岁以上儿童及青少年
到目前为止，儿童患者的用药经验有限。依据成人的剂量，推荐日剂量为： 慢性期260mg/m2(最大剂量：400mg)、加速期和急变期340mg/m2(最大剂量：600mg)，制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应接近或在100mg左右， 12岁以下儿童的剂量一般应尽可能接近或在50mg左右。尚无3岁以下儿童治疗的经验。
—GIST病人的治疗剂量
对不能切除和/或转移的恶性GIST患者，该品的推荐剂量为400毫克/日。
在治疗后未能获得满意的反应，如果没有药物不良反应，剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日。治疗时间：
对于GIST病人，该品应持续治疗，除非病情进展。
下列情况中必须调整剂量：
如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。
严重肝脏毒副作用时剂量的调整：
如胆红素升高﹥正常范围上限3倍或转氨酶升高>正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。
以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400毫克减少到300毫克，或从600毫克减少到400毫克；儿童和青少年从260mg/m2减少到200 mg/m2或从340 mg/m2减少到260 mg/m2。
中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：
加速期或急变期（起始剂量600毫克/日或儿童和青少年340mg/m2/日）：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L），应确定是否血细胞减少症与白血病有关（抽取骨髓或活检），如果血细胞减少症是由白血病引起的，建议剂量减少到400毫克/日或儿童和青少年260mg/m2/日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300毫克/日或儿童和青少年200mg/m2/日，如血细胞持续减少4周，应停药，直到中性粒细胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用时剂量为300毫克/日或儿童和青少年200mg/m2/日。
CML慢性期及GIST患者（起始剂量400毫克/日或儿童和青少年260mg/m2/日）：当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时应该恢复用药，治疗可恢复为剂量400毫克/日或儿童和青少年260mg/m2/日，如果再次出现危急数值，治疗中断后的重新治疗剂量减至300mg/日或儿童和青少年200mg/m2/日。
肝功能衰竭患者的剂量：
肝功能损害者甲磺酸伊马替尼的血浆浓度可能升高。由于目前尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料，故无法提出剂量调整的建议。肝功能受损患者应慎用该品，严重肝功能衰竭患者应在认真权衡危险-效益比后，再使用该品。
肾功能衰竭和老年患者的剂量：
已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对该品的药代动力学无明显影响，由于尚未在肾功能损害患者中进行过临床试验，故无法提出剂量调整的建议。
贮藏/有效期
宜保存在30°C以下。有效期2年
GLIVEC Filmtabl 100 mg teilbar 60 Stk
GLIVEC Filmtabl 400 mg teilbar 30 Stk
Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Glivec®
Novartis Pharma Schweiz AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Imatinibum ut Imatinibi mesilas.
Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten zu 100 mg (teilbar) und 400 mg (teilbar).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
•Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise.
•Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Standardchemotherapie.
•Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder –beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.
•Behandlung unresezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.
•Adjuvante Behandlung Erwachsener mit relevantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion KIT-(CD117)-postitiver GIST: Patienten mit einem niedrigen Rezidivrisiko sollen keine adjuvante Behandlung erhalten.
•Behandlung von Erwachsenen mit unresezierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).
Dosierung/Anwendung
Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen vorgenommen werden.
Die verschriebene Dosis soll mit einer Mahlzeit und einem grossen Glas Wasser eingenommen werden.
Tagesdosen von 400 mg oder 600 mg sollen von Erwachsenen im Allgemeinen als tägliche Einmaldosis und Tagesdosen von 800 mg aufgeteilt auf 2 Dosen zu 400 mg (morgens und abends) eingenommen werden.
Eine Beschreibung zur genauen Dosierung bei pädiatrischen Patienten ist im Abschnitt spezielle Patientengruppen zu finden.
Dosierung bei Ph+ CML
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei erwachsenen Patienten in der chronischen Phase 400 mg/d, in der Blastenkrise und in der akzelerierten Phase 600 mg/d.
In der Firstline-Therapie der Ph+ CML liegen für Patienten mit Leukozytenzahlen >50'000/µl Erfahrungen nur nach Vorbehandlung mit Hydroxyurea vor. Diese Therapie kann anfangs auch zusätzlich zu Glivec erforderlich sein.
Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder von 600 mg/d auf 800 mg/d kann bei Abwesenheit schwerer unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels und falls die hämatologischen Werte es erlauben unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: bei Progression der Erkrankung bei nicht zufrieden stellendem hämatologischen Ansprechen nach mindestens 3 Monaten Behandlung, bei Ausbleiben eines zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten Behandlung.
Dosierung bei Ph+ ALL
Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg/d in Kombination mit Standardchemotherapie.
Dosierung bei aggressiver SM
Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit aggressiver SM ohne D816V KIT Mutation, mit unbekanntem Mutationsstatus oder mit unzufriedenstellendem Ansprechen auf andere Therapien beträgt 400 mg/d.
Bei Patienten mit aggressiver SM assoziiert mit einer Eosinophilie, einer klonalen hämatologischen Erkrankung, die mit der FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionskinase in Beziehung steht, beträgt die empfohlene Startdosierung 100 mg/d. Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie gezeigt haben.
Dosierung bei HES
Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit HES beträgt 100 mg/d.
Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie mit 100 mg/d Glivec gezeigt haben.
Dosierung bei atypischer MDS/MPD mit Eosinophilie
Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit atypischer MDS/MPD einhergehend mit Eosinophilie und einem PDGFR-alpha oder –beta Genrearrangement beträgt 400 mg/d.
Dosierung bei GIST
Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit unresezierbaren und/oder metastasierten malignen GIST beträgt 400 mg/d.
Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder 800 mg/d kann bei Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie mit 400 mg/d Glivec gezeigt haben.
Die Behandlung mit Glivec bei GIST-Patienten sollte bis zur Progression der Erkrankung weitergeführt werden.
Die empfohlene Dosierung von Glivec für die adjuvante Therapie bei erwachsenen Patienten nach Resektion von GIST beträgt 400 mg/d. Die empfohlene Mindestdauer der Behandlung liegt bei 36 Monaten. Bisher liegen Erfahrungen über 3 Jahre Behandlung vor.
Dosierung bei DFSP
Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 400 mg/d. Bei Bedarf kann die Dosis auf 800 mg/d erhöht werden.
Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen
Wenn sich mit Glivec schwere nicht-hämatologische unerwünschte Reaktionen entwickeln (wie schwere Flüssigkeitsretention), sollte die Behandlung mit Glivec so lange unterbrochen werden, bis die Reaktion abklingt. Danach kann die Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Reaktion wieder aufgenommen werden.
Dosisanpassung bei schwerer Lebertoxizität
Wenn Erhöhungen von Bilirubin auf >3× des oberen Normalwertes oder von Transaminasen auf >5× des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Behandlung mit Glivec unterbrochen werden, bis die Werte für Bilirubin auf <1.5× oder für Transaminasen auf <2.5× des oberen Normalwertes abgesunken sind. Danach kann die Behandlung mit Glivec mit einer reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden.
Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis von 400 mg auf 300 mg, von 600 mg auf 400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 340 mg/m2 auf 260 mg/m2 reduziert werden.
Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie
Ph+ CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise, Ph+ ALL (Startdosis 600 mg/d bzw. 340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen): Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie (neutrophile Granulozyten <0.5×109/l und/oder Thrombozyten <10×109/l) sollte abgeklärt werden, ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarkaspiration oder Biopsie). Ist die Zytopenie nicht durch die Leukämie bedingt, wird eine Dosisreduktion auf 400 mg/d bzw. 260 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen wird eine weitere Dosisreduktion auf 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen und weiterhin keinem Zusammenhang mit der Leukämie sollte die Behandlung mit Glivec so lange unterbrochen werden, bis die neutrophilen Granulozyten ≥1×109/l und die Thrombozyten ≥20×109/l betragen, dann kann die Behandlung mit 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen wieder aufgenommen werden.
Aggressive SM assoziiert mit Eosinophilie, (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Glivec bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×109/l und/oder Thrombozyten <50×109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75×109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 100 mg/d wieder aufgenommen werden.
Ph+ CML in der chronischen Phase, aggressive SM, atypische MDS/MPD mit Eosinophilie und PDGFR-alpha oder –beta Genrearrangements, GIST, DFSP (Startdosis 400 mg/d): Die Behandlung mit Glivec bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×109/l und/oder Thrombozyten <50×109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75×109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 400 mg/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 300 mg/d wieder aufgenommen werden.
HES (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Glivec bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×109/l und/oder Thrombozyten <50×109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75×109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit der vorherigen Dosis wieder aufgenommen werden (d.h. die Dosis vor Auftreten der schweren unerwünschten Wirkungen).
Spezielle Patientengruppen
Leberinsuffizienz
Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten zunächst eine Dosis von 400 mg/d Glivec oder weniger erhalten, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3× des oberen Normalwertes) wird eine niedrige 100 mg/d Dosis empfohlen, und eine Erhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann in Abwesenheit von unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden.
Niereninsuffizienz
Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst eine Dosis von 400 mg/d Glivec oder weniger verabreicht werden, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. (s. «Pharmakokinetik») Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten sind bisher limitiert und beschränken sich auf CML und Ph+ALL. Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche erfolgen (mg/m2). Es wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m2 (Maximaldosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden.
Erfahrungen in der Behandlung von Kindern mit CML unter 2 Jahren und in der Behandlung von Kindern mit Ph+ALL unter 1 Jahr liegen nicht vor.
Die Behandlung kann als einmal tägliche Dosis verabreicht werden; alternativ kann die tägliche Dosis in zwei Gaben aufgeteilt werden – eine am Morgen und eine am Abend.
Für Patienten (Kinder) die nicht in der Lage sind, die Filmtabletten zu schlucken, können diese in kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft (eine Filmtablette 100 mg in ca. 50 ml, eine Filmtablette 400 mg in ca. 200 ml) dispergiert werden. Sobald die Filmtablette(n) vollständig zerfallen ist/sind (umrühren!), sollte die Suspension sofort eingenommen werden.
Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie bei Kindern und Jugendlichen
Die Behandlung mit Glivec bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 109/l und/oder Thrombozyten <50× 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 109/l und der Thrombozyten ≥75× 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 340 mg/m2/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 260 mg/m2/d wieder aufgenommen werden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Patienten mit Herzerkrankungen oder eingeschränkter Nierenfunktion
Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für ein Herzversagen oder einer Vorgeschichte mit eingeschränkter Nierenfunktion, sollten gründlich überwacht werden. Jeder Patient mit Anzeichen einer Herz- oder Nierenerkrankungen, sollte vorsichtig beurteilt und behandelt werden.
Über Einzelfälle von signifikanter Reduktion der LVEF und Auftreten einer kongestiven Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Glivec wurde berichtet. In tierexperimentellen Studien führte die Hemmung der c-Abl-Kinase zu einer Stressresponse der Myokardzellen und in der Kanzerogenitätsstudie wurde bei Ratten das Auftreten einer Kardiomyopathie beobachtet. Daher sollten Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder manifester Herzerkrankung sorgfältig überwacht werden. Bei älteren Patienten oder Patienten mit Herzerkrankungen sollte vor Beginn der Behandlung mit Glivec die LVEF bestimmt werden. Patienten mit Anzeichen einer Herzinsuffizienz unter der Therapie sollten gründlich abgeklärt und gemäss klinischer Symptomatik behandelt werden.
Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) und Herzbeteiligung wurden einzelne Fälle von kardiogenem Schock oder Linksherzinsuffizienz mit dem Beginn der Glivec-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass dieser Zustand durch die Verabreichung von systemischen Steroiden, Kreislauf-unterstützenden Massnahmen und durch temporäres Absetzen von Glivec reversibel ist. Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen und systemische Mastozytose können mit hohen Eosinophilen-Werten assoziiert sein. Bei Patienten mit HES und bei Patienten mit MDS/MPD oder SM mit hohen Eosinophilen-Werten sollte die Durchführung eines Echokardiogramms und die Bestimmung des Serum-Troponins in Betracht gezogen werden. Sollte einer der Werte abnorm sein, sollte die prophylaktische Verabreichung von systemischen Steroiden (1-2 mg/kg) für eine oder zwei Wochen in Kombination mit Imatinib zu Beginn der Therapie erwogen werden.
Hepatotoxizität
Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer oder schwer) sollten Blutbild und Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Es sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu einer Funktionseinschränkung der Leber führen können.
Bei Kombination von Glivec mit Chemotherapie bei Patienten mit Ph+ ALL wurde reversible und irreversible Hepatotoxizität (Grad 3/4) beobachtet, zum Teil mit tödlichem Ausgang.
Flüssigkeitsretention
Bei etwa 2.5% der Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML wurde nach Einnahme von Glivec über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Oedem, Lungenoedem, Aszites, oberflächliches Oedem) berichtet. Es wird daher das regelmässige Wiegen der Patienten empfohlen. Eine Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht und, soweit erforderlich, sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Insbesondere bei pädiatrischen Patienten kann eine Flüssigkeitsretention ohne erkennbare Oedeme erfolgen.
Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Gastrointestinale Hämorrhagie
In klinischen Phase III-Studien zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST wurde bei 211 Patienten über Grad 3/4 Hämorrhagien an nicht näher bestimmten Stellen berichtet. In der Phase II-Studie zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST (Studie B2222) wurde bei 8 Patienten (5.4%) über gastrointestinale Blutungen und bei 4 Patienten (2.7%) über Einblutungen im Bereich des Tumors berichtet. Die Einblutungen waren, abhängig von der Tumorlokalisation, entweder intraabdominal oder intrahepatisch. Zu den gastrointestinalen Blutungen bei dieser Patientenpopulation kann auch die Lokalisation des Tumors beigetragen haben. Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Glivec auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Glivec erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Hypothyreose
Bei Patienten mit Thyreoidektomie und Substitution mit Levothyroxin wurde unter der Therapie mit Glivec über klinische Fälle von Hypothyreose berichtet. Bei diesen Patienten sollten die Thyroidea-stimulierendes Hormon (TSH)-Werte engmaschig überwacht werden.
Labortests
Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Glivec im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Tumorlyse-Syndrom
Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Glivec-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»)
Fertilität
Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Glivec erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Glivec hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. «Präklinische Daten»).
Kinder und Jugendliche
Es gab Fallberichte von Wachstumsverzögerungen bei Kindern und vorpubertären Jugendlichen, die Imatinib bekamen. Die Langzeiteffekte von langfristiger Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei Kindern unter Imatinib-Behandlung empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Eine Überprüfung des Ansprechens auf die Behandlung mit Glivec sollte bei Patienten mit Ph+ CML routinemässig durchgeführt werden, ferner auch bei einer Modifikation der Behandlung, um ein suboptimales Ansprechen, den Verlust des Ansprechens auf die Behandlung, eine mangelhafte Patienten-Compliance oder eine mögliche Arzneimittelinteraktion festzustellen. Entsprechend den Ergebnissen der Überprüfung sollte das geeignete CML Behandlungsmanagement angepasst werden.
Interaktionen
Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib verändern können
Inhibitoren von CYP3A4: Bei Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC von Imatinib um 26% bzw. 40%). Mit anderen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin) liegen keine Erfahrungen vor.
Induktoren von CYP3A4: Bei Probanden, welche mit Rifampicin behandelt wurden, wurde die Clearance von Imatinib um das 3.8-fache (90% Konfidenzintervall = 3.5- bis 4.3-fach) erhöht und Cmax, AUC(0-24) und AUC(0-∞) um 54% bzw. 68% bzw. 74% reduziert. In klinischen Studien wurde gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital oder Primidon die Imatinib-Konzentration vermindert war. Dies hatte ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. In zwei publizierten Studien führte die gleichzeitige Gabe von Imatinib und einem Johanniskraut-Präparat zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 30-32%. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4-Induktoren (z.B. Dexamethason) zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden.
Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Glivec verändert werden können: Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3.5-fach. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. Benzodiazepine, Dihydropyridin- Calziumantagonisten, andere HMG-CoA-Reduktasehemmer etc.) durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von Glivec mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Ciclosporin, Pimozid) sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
In vitro inhibiert Imatinib die Aktivität von CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität beeinflussen.
In vivo hatten Imatinib-Dosen von 2xtäglich 400 mg keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.
Ebenfalls hemmt Imatinib in vitro die Aktivität von CYP2C9 und CYP2C19. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin wurde eine Verlängerung der PT gefunden. Die Behandlung mit Coumarinen sollte daher unter kurzfristiger Kontrolle der PT bei Beginn und Beenden der Behandlung mit Glivec und ebenso bei Änderungen der Dosis erfolgen.
In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. In einer klinischen Studie an 12 Patienten, die 400 mg Imatinib täglich und eine Einzeldosis von 1 g Paracetamol erhielten, wurde keine signifikante Veränderung der Paracetamol- Glucuronidierung gefunden. Daten zu einer Mehrfachdosierung von Paracetamol liegen nicht vor. Beim chronischen gleichzeitigen Gebrauch von Paracetamol und Glivec ist Vorsicht geboten.
Schwangerschaft/Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter, die Glivec erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption während der Behandlung geraten werden, und diese Kontrazeption sollte während zwei Wochen, nachdem Glivec abgesetzt wurde, weiter angewendet werden.
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Glivec bei schwangeren Frauen.
Aus der Marktüberwachung gibt es Berichte über letale Missbildungen, Spontanaborte und kongenitale Anomalien. Glivec darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Glivec während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Foetus informiert werden.
Stillzeit
Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis). Da jedoch die Auswirkungen geringer Dosisexpositionen von Imatinib bei Säuglingen unbekannt sind, sollten Frauen, die Glivec einnehmen, nicht stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es liegen keine spezifischen Untersuchungen über einen möglichen Einfluss von Imatinib auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen vor.
Da unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel oder verschwommenes Sehen während der Behandlung mit Glivec auftreten können, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte Wirkungen
Zum allgemeinen Sicherheitsprofil von Glivec in der klinischen Anwendung liegen mehr als zwölfjährige Erfahrungen vor. Die am häufigsten berichteten UAW (>10%) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Dyspepsie, Ödeme, Gewichtszunahme, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Muskel- und Knochenschmerzen, Durchfall, Ausschlag, Erschöpfung und Bauchschmerzen. Die Ereignisse waren leichten bis mässigen Schweregrades.
Das Sicherheitsprofil von Glivec ist zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ Leukämien ähnlich.
Bei Ph+ Leukämien war die Ausprägung der Myelosuppression höher und bei GIST-Patienten fand sich eine höhere Inzidenz und ein höherer Schweregrad von Magen-Darm- bzw. intratumoralen Blutungen. Gastrointestinale Probleme wie gastrointestinale Obstruktion, Perforation und Ulzeration. Hepatotoxizität, akutes Nierenversagen, Hypophosphatämie, schwere respiratorische Nebenwirkungen, Tumorlysesyndrom und Wachstumsverzögerung bei Kindern sind seltene indikationsspezifische Ereignisse.
In Abhängigkeit vom Schweregrad der Ereignisse kann eine Dosisanpassung notwendig sein.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet.
Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
Neoplasmen, gutartige, bösartige und nicht spezifizierte (einschliesslich Zysten und Polypen)
Selten: Tumorlysesyndrom
Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Anaphylaxie
Infektionen und Infestationen
Gelegentlich: Sepsis, Pneumonie (insbesondere bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise und bei GIST), Herpes simplex, Herpes zoster, Nasopharyngitis, Sinusitis, Cellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis.
Selten: Pilzinfektionen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (14%), Anämie (11%).
Häufig: Panzytopenie, fiebrige Neutropenie.
Gelegentlich: Lymphopenie, Knochenmarkdepression, Thrombozythämie, Eosinophilie, Lymphadenopathie.
Selten: Hämolytische Anämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme (14%).
Häufig: Anorexie, Gewichtsabnahme.
Gelegentlich: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, verstärkter Appetit, verminderter Appetit, Dehydratation, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie.
Selten: Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Depression, Beklemmung, verminderte Libido.
Selten: Konfusion.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (insbesondere bei GIST, 11%).
Häufig: Benommenheit, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie.
Gelegentlich: Zerebrale Blutungen, Synkope, Ischiasbeschwerden, periphere Neuropathie, Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnisschwäche, Restless Leg Syndrom, Tremor, zerebrales Oedem.
Selten: Erhöhter intrakranialer Druck, Konvulsionen, optische Neuritis.
Augenleiden
Häufig: Augenlidoedem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis, trockene Augen, verschwommenes Sehen.
Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerz, orbitales Oedem, Sklerablutung, Retinablutung, Blepharitis, Makulaoedem.
Selten: Papillenoedem, Glaukom, Katarakt, Glaskörperblutung.
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust.
Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Herzklopfen, kongestive Herzinsuffizienz (auf einer Patientenjahr-Basis häufiger bei GIST und bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise als bei CML in der chronischen Phase), Lungenoedem, Tachykardie.
Selten: Arrhythmien, atriale Fibrillationen, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditits, Herztamponade
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Erröten (insbesondere bei GIST), Blutung (häufiger bei GIST und bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise).
Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, (insbesondere bei GIST und bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise), Subduralhämatome, peripheres Kältegefühl, Hypotonie, Raynaud-Syndrom, Thrombose/Embolie.
Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
Atmungsorgane
Häufig: Epistaxis, Dyspnoe, Husten.
Gelegentlich: Pleuraerguss (häufiger bei GIST und CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise als bei CML in der chronischen Phase), Rachen- und Halsschmerzen, Pharyngitis, akute respiratorische Insuffizienz (inkl. letale Fälle bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie und anderen gleichzeitigen schweren klinischen Zuständen), interstitielle Lungenerkrankung.
Selten: Pleuraschmerz, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (51%), Erbrechen (25%), Durchfall (25%), Dyspepsie (13%), Abdominalschmerzen (insbesondere bei GIST, 14%).
Häufig: Geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Magen- und Speiseröhrenreflux, Mundtrockenheit, Gastritis.
Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Ileus/intestinale Obstruktion, Blutungen im Gastrointestinaltrakt (insbesondere bei GIST), Melaena, Oesophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis, Cheilitis, Dysphagie, Pankreatitis, Aufstossen, Tumorblutung, gastrointestinale Perforation (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).
Selten: Kolitis, Ileus, Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom).
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Häufig: Erhöhte Leberenzyme.
Gelegentlich: Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie.
Selten: Leberversagen und Lebernekrose (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).
Funktionsstörungen der Haut
Sehr häufig: Periorbitale Oedeme (32%), Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag (26%).
Häufig: Gesichtsoedem, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Alopezie, nächtliches Schwitzen, Lichtempfindlichkeit.
Gelegentlich: Pustulöses Exanthem, Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, erhöhte Tendenz zu Blutergüssen, Brüchigwerden der Nägel, Follikulitis, Purpura, Hypotrichose, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis, bullöse Bläschenbildung, Palmar-plantare Erythrodysästhesie.
Selten: bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute fiebrige neutrophile Dermatose (Sweet’s Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotisches Oedem, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, lichenoide Keratose, Lichen ruber Planus.
Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.
Unbekannt: Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom).
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe (36%), Schmerzen der Skelettmuskulatur inkl. Myalgie (14%), Arthralgie (14%), Knochenschmerz (häufiger bei CML als bei GIST, 5%).
Häufig: Anschwellen der Gelenke.
Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit.
Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Avaskuläre Nekrose/Hüftnekrose,
Rhabdomyolyse/Myopathie.
Unbekannt: Wachstumsverzögerung bei Kindern.
Funktionsstörung der Nieren und der ableitenden Harnwege
Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Haematurie.
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Gelegentlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Brustvergrösserung, Skrotumoedem, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Schmerzen der Brustwarzen, Störungen der Sexualfunktion.
Sehr selten: Hämorrhagische Corpus Luteum Zyste/hämorrhagische Follikelzyste (Ovar).
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Flüssigkeitsretention und periphere Oedeme (56%), Ermüdung (15%).
Häufig: Fieberzustand, Schwäche, generalisierte Oedeme des Unterhautgewebes, Schüttelfrost, Rigor.
Gelegentlich: Brustschmerz, Unpässlichkeit.
Untersuchungen
Gelegentlich: Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase und alkalische Phosphatase im Blut.
Selten: Erhöhte Werte der Blut-Amylase.
Überdosierung
Die Erfahrung mit höheren als therapeutischen Dosen ist limitiert. Einzelfälle von Glivec-Überdosierung wurden spontan und in der Literatur berichtet. In der Regel war in diesen Fällen der berichtete Ausgang eine Verbesserung oder Erholung. Bei Überdosierung sollte der Patient beobachtet und angemessen symptomatisch behandelt werden.
Über folgende Ereignisse mit verschiedenen Dosisbereichen wurde berichtet:
Adulte Überdosis:
1200 bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Ausschlag, Erythema, Oedeme, Schwellungen, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Unterleibsschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit. 1800 bis 3200 mg (bis zu 3200 mg täglich über 6 Tage hinweg): Schwäche, Myalgie, erhöhte CPK, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen. 6400 mg (Einzeldosis): Die Literatur berichtet über einen Einzelfall mit Übelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen, Pyrexie, Gesichtsschwellung, verminderte Neutrophilenzahl, erhöhte Transaminasen.
8 bis 10 g (Einzeldosis): Es wurde über Erbrechen und gastrointestinale Schmerzen berichtet.
Pädiatrische Überdosis:
Ein 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 400 mg Erbrechen, Diarrhoe, und Anorexie. Ein weiterer 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 980 mg eine verminderte Zahl weisser Blutkörperchen und Diarrhoe.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XE01
Pharmakodynamik
Imatinib hemmt die Tyrosin-Kinase-Aktivität der Breakpoint Cluster Region-Abelson Kinase (Bcr-Abl) in vitro, auf der zellulären Ebene und in vivo. In Bcr-Abl-positiven Zell-Linien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) inhibiert Imatinib selektiv die Proliferation und induziert Apoptose.
Zusätzlich hemmt Imatinib die Tyrosin-Kinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor, PDGF) und des Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF)-Rezeptors KIT und inhibiert die PDGF- und SCF-abhängigen zellulären Vorgänge.
In vitro hemmt Imatinib die Proliferation und induziert die Apoptose von gastrointestinalen Stromatumorzellen (GIST-Zellen), die eine aktivierende KIT-Mutation aufweisen.
Eine Überproduktion von PDGF und eine konstitutive Aktivierung des PDGFR-Signalweges wurde mit der Pathogenese von DFSP in Verbindung gebracht. Bei HES, MDS/MPD und aggressiver SM assoziiert mit Eosinophilie liegt eine Fusion des Gens für den PDGFR-alpha oder –beta mit einem anderen Fusionspartner vor. Meistens findet man eine Fusion des Gens für PDGFR-alpha mit dem Gen für Kollagen Typ 1 alpha (FIP1L1) vor. Die resultierende FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionskinase ist konstitutiv aktiv.
Bei aggressiver SM bewirken zusätzliche Mutationen im KIT und/oder PDGF-Rezeptor eine konstitutive Aktivierung der Rezeptorkinasen. Glivec inhibiert die Kinasen des KIT und PDGF-Rezeptors.
In seltenen Fällen wurde in klinischen Studien eine Resistenzentwicklung beobachtet. Die Resistenz gegen Imatinib kann in Bezug auf die Zeit des Auftretens unterschieden werden in Primärresistenz (mit fehlender Wirksamkeit von Beginn der Behandlung an) und Sekundärresistenz mit Verlust der Wirksamkeit über die Dauer der Exposition mit Imatinib. Molekulare Mechanismen der Resistenzentwicklung sind Mutationen von Bcr-Abl, welche mit zunehmender Krankheitsprogression/-dauer zunehmen. Resistenzentwicklung zeigte sich auch bei Patienten, welche mit zu niedrigen Dosen behandelt wurden oder welche die Medikation nicht regelmässig einnahmen. Die Behandlung sollte daher möglichst rechtzeitig begonnen und die Dosis strikt eingehalten werden.
Klinische Studien bei Ph+ CML
Erwachsene
Drei offene, nicht kontrollierte klinische Phase II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+ CML in der myeloischen Blastenkrise, der akzelerierten Phase und bei Patienten mit Versagen einer vorausgehenden Therapie mit Interferon alpha (IFN) in der chronischen Phase durchgeführt.
Eine grosse offene kontrollierte Phase III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML durchgeführt. Kinder und Jugendliche wurden in zwei Phase I-Studien und einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase II-Studie behandelt. 38-40% der Patienten der klinischen Studien waren ≥60 Jahre und 10-12% der Patienten ≥70 Jahre alt.
Chronische Phase, neu diagnostiziert: In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Glivec 400 mg/d vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m2/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Glivec-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der First-line-Therapie 60 Monate im Glivec-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.
In der Analyse der Studie nach 60 Monaten waren das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) bei Glivec 96.6% vs. IFN+Ara-C 56.6%, das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) 88.6% vs. 23.3% und das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 82.1% vs. 11.6%. Das molekulare Ansprechen nach 12 Monaten betrug unter Glivec 40% vs. 2% unter IFN+Ara-C.
Die jährliche Progressionsrate für Glivec betrug im 1. Jahr nach Studienbeginn 3.3%, 7.5% im 2. Jahr, 4.8% im 3. Jahr, 1.5% im 4. Jahr und 0.9% im 5. Jahr der Studie.
Nach 60 Monaten betrugen die Gesamtüberlebensraten in den randomisierten Glivec- und IFN+Ara-C-Gruppen 89.4% vs. 85.6% (p = 0.049, log-rank Test).
Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des validierten FACT-BRM-Fragebogens gemessen. Im Glivec-Arm wurden alle Bereiche mit höheren Punktzahlen bewertet als im IFN-Ara-C-Arm. Die Daten zur Lebensqualität zeigten, dass die Patienten unter der Behandlung mit Glivec ihr Wohlbefinden aufrecht erhalten konnten.
Chronische Phase, nach Versagen von Interferon alpha: (532 Patienten, initiale Dosis 400 mg 1×/d) 65% der Patienten hatten ein MCyR, 53% hatten eine komplette Remission. Ein CHR wurde bei 95% der Patienten erreicht.
Akzelerierte Phase: (235 Patienten, davon waren 63% schon in der akzelerierten Phase vorbehandelt; 77 Patienten erhielten eine Dosis von Imatinib 400 mg 1×/d bzw. 158 Patienten 600 mg 1×/d). Bei 71.5% der Patienten konnte ein hämatologisches Ansprechen nachgewiesen werden, bei 42% ein CHR, bei 28% ein MCyR (d.h. eine Reduktion auf <35% Ph+ Metaphasen), bei 20% eine komplette zytogenetische Remission.
Zwischen der Dosis von 400 mg und 600 mg fanden sich keine signifikanten Unterschiede im Primärendpunkt hämatologische Remission, es fand sich aber ein Trend zu besserem zytogenetischem Ansprechen und längerer Dauer des zytogenetischen Ansprechens bei Patienten, die mit der Dosis von 600 mg behandelt wurden. In dieser Studie fand sich ein signifikanter Unterschied in der Zeit zu Progression für die 600 mg Dosis.
Myeloische Blastenkrise: (260 Patienten, 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden, 165 (63%) der Patienten waren nicht vorbehandelt. 223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg 1×/d). Im primären Wirksamkeitsparameter CHR zeigten 31% der Patienten ein hämatologisches Ansprechen («confirmed hematological response», 36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Ein MCyR wurde bei 15% der Patienten gesehen. Das hämatologische Ansprechen war bei Patienten mit 600 mg/d grösser als bei 400 mg (33% vs. 16%, p = 0.0220). Die mediane Überlebenszeit bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten war 7.7 bzw. 4.7 Monate.
Kinder und Jugendliche: Insgesamt 31 pädiatrische Patienten (45% mit vorausgehender Knochenmarkstransplantation und 65% mit vorausgehender multimodaler Chemotherapie) mit entweder Ph+ CML in der chronischen Phase (n = 15) oder Ph+ CML in der Blastenkrise oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (Ph+ ALL) (n = 16) wurden in eine Dosis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Von den Ph+ CML-Patienten waren 28% zwischen 2 und 12 Jahre und 50% zwischen 12 und 18 Jahre alt. Die Patienten wurden mit Glivec-Dosierungen von 260 mg/m2/d bis 570 mg/m2/d behandelt. Unter den 13 Ph+ CML-Patienten mit verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 7 (54%) ein CCyR und 4 (31%) ein PCyR (partielles zytogenetisches Ansprechen), was einem MCyR von 85% entspricht.
Insgesamt 51 pädiatrische Patienten mit unbehandelter Ph+ CML in der chronischen Phase wurden in eine offene, multizentrische, einarmige Phase II-Studie aufgenommen und wurden mit Imatinib 340 mg/m2/d behandelt. Es fand sich ein CHR bei 78% der Patienten nach 8 Wochen Therapie und ein CCyR (komplettes zytogenetisches Ansprechen) von 65% (vergleichbar mit Resultaten bei Erwachsenen) nach 3 bis 10 Monaten Behandlung.
Klinische Studien bei Ph+ ALL
Erwachsene: In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Glivec versus Chemotherapie bei 55 neu diagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren und älter führte Glivec als Induktionstherapie zu einem signifikant höheren CHR als die Standard-Induktions-Chemotherapie (96.3% vs. 50%; p = 0.0001). Alle Patienten erhielten Glivec in Kombination mit Standardtherapie (GM-ALL-Schema). Es fand sich keine Differenz in der Remissionsdauer, dem krankheitsfreien Überleben oder Gesamtüberleben. Die Patienten mit einem kompletten molekularen Ansprechen hatten ein besseres Ergebnis in Bezug auf die Remissionsdauer (p = 0.01) und dem krankheitsfreien Überleben (p = 0.02).
Resultate bei Patienten mit Ph+ ALL (n = 211), bei welchen Glivec mit anderen Therapieschemata in unkontrollierten Studien kombiniert wurde, zeigten ein CHR von 93%. Die komplette molekulare Ansprechrate betrug 48%.
Kinder/Jugendliche: In einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten, sequentiellen Kohorten-Phase III Studie (Studie I2301) wurden 93 Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit Ph+ALL mit Glivec in Kombination mit einer multimodalen Chemotherapie behandelt (täglich 340 mg/m² Imatinib). Glivec wurde intermittierend in den Kohorten 1 bis 5 verabreicht, mit zunehmender Dauer und früherem Beginn der Glivec-Therapie von Kohorte zu Kohorte. In Kohorte 5 wurde Glivec als kontinuierliche, täglicheTherapie verabreicht und hier zeigte sich im Vergleich zu den Kohorten 1 bis 3 ein Anstieg im ereignisfreien Überleben (EFS) über 4 Jahre und gegenüber historischen Kontrollen mit Chemotherapie allein von 83.6% vs. 44.8%. Die Häufigkeit der Stammzelltransplantationen war in Kohorte 5 signifikant niedriger als in den anderen Kohorten.
Klinische Studien bei atypischer MDS/MPD mit Eosinophilie
Es wurden 11 Patienten mit atypischen MDS/MPD mit Eosinophilie mit Glivec behandelt. Bei 9 Patienten wurde ein komplettes zytogenetisches Ansprechen erreicht. Bei Patienten mit atypischen myeloproliferativen Erkrankungen ohne PDGF-Rezeptor-Genrearrangements wurde kein adäquates Ansprechen dokumentiert.
Klinische Studien bei aggressiver SM
In Studie B2225 wurden 5 Patienten mit systemischer Mastozytose mit Imatinib von 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Über weitere 25 Patienten wurde in der Literatur berichtet. Diese wurden ebenfalls mit 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Von diesen 30 Patienten erreichten 10 (33%) ein CHR und 9 (30%) ein partielles hämatologisches Ansprechen. 8 der Patienten hatten eine FIP1L1-PDGFR Mutation, alle Patienten mit Ansprechen hatten eine Sonderform der Mastozytose mit Eosinophilie und alle waren Männer. Bei einer D816V KIT Mutation fand sich kein Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens ist bisher mit 1 bis mehr als 30 Monaten dokumentiert.
Klinische Studien bei HES
Neben 14 Patienten in Studie B2225 sind 162 Patienten in der Literatur dokumentiert. 107 Patienten erreichten ein CHR (61%). Alle 61 Patienten (100%) mit einer Fusion von FIP1L1-PDGFR-alpha Fusion erreichten ein CHR. Im Allgemeinen wurden Dosen von Glivec 100 bis 400 mg pro Tag verabreicht. Die Dauer der bisher dokumentierten Behandlung reicht von 1 bis 44 Monaten. Bei 10 Patienten mit kardialen Komplikationen (z.B. Löffler Endokarditis) besserten sich diese rasch nach Beginn der Imatinib-Therapie. Verbesserungen wurden auch bei Beteiligung des ZNS, der Lunge, des Gastrointestinaltraktes und der Nierenfunktion beobachtet.
Klinische Studien bei unresezierbaren oder metastasierten GIST
Nach Markteinführung wurden zwei offene, randomisierte Studien durch die EORTC und SWOG durchgeführt. Insgesamt wurden 1640 Patienten entweder mit 400 mg oder 800 mg Imatinib behandelt. Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 Monate; bei 400 mg 18.9, bei 800 mg 23.2 Monate. Die Ansprechrate betrug 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
Eine offene, randomisierte, multinationale Phase II-Studie wurde bei Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Gruppen randomisiert, die entweder mit 400 mg oder 600 mg Glivec 1×/d oral behandelt wurden (im Mittel 6-12 Monate, max. 36 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 18 und 83 Jahren und sie wiesen als pathologische Diagnose einen KIT-positiven, malignen, unresezierbaren und/oder metastasierten GIST auf.
Es gab zwischen den beiden Dosisgruppen keinen Unterschied in der Ansprechrate. Die partielle Ansprechrate betrug 66.7% und die komplette Ansprechrate 0.7%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 13 Wochen (95% CI: 12-23). Die mediane Zeit bis zum Versagen der Behandlung bei Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, war 122 Wochen (95% CI: 106-147), während sie in der Gesamtstudie 84 Wochen (95% CI: 71-109) betrug. Die allgemeine mediane Überlebenszeit wurde nicht erreicht.
Klinische Studien bei adjuvanter GIST Therapie
Bei der adjuvanten Therapie nach Resektion des GIST wurde bei 713 Patienten 400 mg Glivec/Tag oder passendes Plazebo für ein Jahr lang verabreicht.
Der primäre Endpunkt der Studie war rezidivfreies Überleben.
Glivec verlängerte das rezidivfreie Überleben: hazard ratio (HR) = 0.398 [0.259-0.610], p<0.0001. Nach einem Jahr war das gesamte rezidivfreie Überleben für Glivec signifikant besser (97.7%) als für Plazebo (82.3%), (p<0.0001), was einer Risikoverminderung für Rezidive von ungefähr 89% im Vergleich zu Plazebo entspricht (HR = 0.113 [0.049-0.264]).
Eine zweite offene Phase-III-Studie (Studie SSG XVIII/AIO) verglich eine adjuvante Therapie mit Glivec 400mg pro Tag über 12 Monate mit einer Behandlung über 36 Monate bei erwachsenen Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach operativer Resektion eines KIT-positiven GIST und einem der folgenden Merkmale: Tumordurchmesser >5 cm und Mitoserate >5/50 High Power Fields (HPF); oder Tumordurchmesser >10 cm mit jeglicher Mitoserate oder Tumor jeglicher Grösse mit Mitoserate >10/50 HPF oder Tumorruptur in die peritoneale Kavität.
Total wurden 397 Patienten randomisiert (199 im 12-Monatsarm und 198 im 36-Monatsarm), das mediane Alter betrug 61 Jahre (22 bis 84 Jahre). Die mediane Beobachtungszeit betrug 54 Monate (Randomisierung bis zum Tag der letzten Datenerhebung). Die Zeitspanne zwischen Randomisierung des ersten Patienten und dem Tag der letzten Datenerhebung betrug 83 Monate. Primärer Endpunkt war das Rezidiv-freie Überleben (Intervall vom Randomisierung bis zum Tag des Auftretens des Rezidivs oder des Todes aufgrund jeglicher Ursache). Die Behandlung mit Glivec über 36 Monaten verlängerte das Rezidiv-freie Überleben im Vergleich mit 12 Monaten Behandlung signifikant (Rezidiv-freies Überleben nach 5 Jahren: 65.6% vs 47.9%, Hazard Ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p<0.0001).
Zusätzlich verlängerte die 36-monatige Behandlung mit Glivec das Gesamtüberleben im Vergleich mit der 12-monatigen Behandlung signifikant (Gesamtüberleben nach 5 Jahren: 92.0% vs. 81.7%, HR = 0.45 [0.22, 0.89], p = 0.0187).
Die Gesamtzahl an Todesfällen betrug 25 für den 12-Monatsarm und 12 für den 36-Monatsarm.
Klinische Studien bei DFSP
Imatinib wurde in einer offenen, multizentrischen, Phase-II-Studie (Studie B2225) mit 185 Patienten untersucht, welche 12 Patienten mit DFSP einschloss. Der primäre Nachweis der Wirksamkeit basierte auf der objektiven Ansprechrate. Behandelt wurde mit Imatinib 800 mg/d. Das Alter der DFSP-Patienten war zwischen 23 und 75 Jahre; DFSP war metastasiert, lokal rezidivierend nach einer initialen Resektion und eine weitere operative Intervention zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie war nicht möglich. Über weitere 6 DFSP-Patienten im Alter von 18 Monaten bis 49 Jahren, die mit Glivec behandelt wurden, wurde in 5 publizierten Einzelberichten berichtet. Die Gesamtpopulation, die wegen DFSP behandelt wurde, umfasste 18 Patienten, 8 davon mit metastasierter Erkrankung. Die Erwachsenen in der veröffentlichten Literatur wurden entweder mit Glivec 400 mg/d (4 Patienten) oder 800 mg/d (1 Patient) behandelt. 12 der 18 Patienten erreichten entweder ein komplettes Ansprechen (7 Patienten) oder wurden operativ nach einem partiellen Ansprechen krankheitsfrei (5 Patienten, eingeschlossen 1 Kind) mit einer insgesamt kompletten Ansprechrate von 67%. Weitere 3 Patienten erreichten ein partielles Ansprechen mit einer Gesamtansprechrate von 83%. Von den 8 Patienten mit metastasierter Erkrankung sprachen 5 (62%) Patienten an, wovon 3 (37%) vollständig ansprachen.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Glivec wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im «steady state» untersucht. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steady state) das 1.5- bis 2.5-fache.
Absorption
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Imatinib beträgt 98%. Der Variationskoeffizient für die Plasma-AUC von Imatinib liegt nach oraler Gabe zwischen 40-60%. Nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit wird die Absorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustand geringfügig vermindert (11% Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax) mit einer geringen Reduktion der AUC (7.4%).
Distribution
Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95%, hauptsächlich an Albumin, geringfügig an alphasaures Glykoprotein und mit nur sehr geringer Bindung an Lipoprotein. Die Körperverteilung ist mit einem Distributionsvolumen von 4.9 l/kg Körpergewicht hoch. Der Anteil in den Erythrozyten ist gering. Die Verteilung in den Körpergeweben ist nur präklinisch dokumentiert. Hier findet sich eine hohe Aufnahme in die Nebennieren, Genitalien und nur eine geringe Aufnahme in das zentrale Nervensystem.
Metabolismus
Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. «Interaktionen»).
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In populationskinetischen Untersuchungen fanden sich kein Geschlechtsunterschied und eine beim Erwachsenen zu vernachlässigende Gewichtsabhängigkeit.
Bei GIST-Patienten war die Exposition im steady state 1.5-fach höher als bei Ph+ CML-Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg/d). Auf der Grundlage vorläufiger populations-pharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variablen (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance. Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
Pädiatrie
Bei Kindern und Jugendlichen führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m² zur gleichen Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m²/d resultierte in einer 1.7-fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.
Ältere Patienten
In klinischen Studien, in welchen über 20% der Patienten 65 Jahre oder älter waren, wurden keine signifikanten, altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.
Niereninsuffizienz
Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion haben Patienten mit milder bis mittelschwerer Niereninsuffizienz eine höhere Plasmaexposition. Die Erhöhung beträgt in etwa das 1.5- bis 2-fache. Dies wird mit einer 1.5-fachen Erhöhung des sauren alpha-Glykoproteins erklärt.
Leberinsuffizienz
In einer Studie mit Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz erhöhte sich die durchschnittliche Exposition von Imatinib (Dosis-normalisierte AUC) verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion nicht. Die Leberfunktion wurde nicht nach Child Pugh, sondern wie folgt eingeteilt:
Mild: Totales Bilirubin >1-1.5 IULN; SGOT normal oder <3 IULN.
Mittelschwer: Totales Bilirubin >1.5-3.0 IULN; SGOT beliebig.
Schwer: Totales Bilirubin >3-10 IULN; SGOT beliebig.
Präklinische Daten
Unter chronischer Imatinib-Behandlung trat bei Ratten eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen auf, bei Affen zeigte sich eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter Malariainfektionen. In Langzeitstudien zur Kanzerogenität beobachtete nicht-neoplastische Läsionen betrafen kardiovaskuläres System, Niere, Pankreas, endokrine Organe und Zähne. Die wichtigsten Veränderungen beinhalteten chronisch progressive Nephropathie (in weiblichen Tieren), kardiale Hypertrophie und Dilatation, welche vereinzelt zu einer Herzinsuffizienz führten.
Mutagenität
Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem bakteriellen Test in vitro (Ames Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus Lymphoma Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus Lymphoma Test positiv.
Reproduktionstoxizität
Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, (entspricht etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/d, auf Basis der Körperoberfläche) behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität.
Eine leichte bis mässige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von >30 mg/kg beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere. Eine Dosierung von 60 mg/kg, nicht aber Dosen von ≤20 mg/kg, resultierten in einem signifikant erhöhten Postimplantationsverlust und einer verminderten Anzahl lebender Feten.
In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten war bei einer Dosis von 45 mg/kg/d die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 post partum starben. In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten beobachtet wurden. Der no observed adverse effect level (NOAEL) betrug 45 mg/kg/d für die Muttertiere und 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen, auf Basis der Körperoberfläche) für die F1-Generation.
Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥100 mg/kg gegeben wurde, was etwa dem Anderthalbfachen der maximalen klinischen Dosis von 800 mg/d entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduzierte frontale und/oder fehlende parietale Knochen. Bei Dosen von ≤30 mg/kg wurden derartige Effekte nicht beobachtet.
Die in einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (Tage 10 bis 70 post partum) identifizierten Zielorgane (Immunsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere, Reproduktionsorgane) entsprechen den für adulte Tiere ermittelten. Die systemische Exposition in Weibchen war nur geringfügig höher als in Männchen, bei ausgeprägter Variabilität der Daten, weshalb keine einheitlichen Geschlechtsunterschiede festgestellt werden konnten. Unter einer Exposition, die etwa dem 0,3- bis 2-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden vorübergehende Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der vaginalen Öffnung und der präputialen Separation beobachtet. Der NOAEL wurde mit 5 mg/kg/Tag ermittelt (entsprechend dem 0.06-Fachen der humanen Exposition, AUC, bei 340 mg/m2). Ab einer Exposition (AUC), die etwa dem 3-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden Todesfälle beobachtet.
Kanzerogenität
In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und, Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die «no observed effect levels» (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosem Vormagen und 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.
Die Papillome/Karzinome der Präputial-/Klitorisdrüse wurden bei Dosen von ≥30 mg/kg/d gefunden, was in etwa der 0.5-fachen bzw. 0.3-fachen täglichen Dosis von 400 mg/d bzw. 800 mg/d bei Erwachsenen und der 0.4-fachen täglichen Dosis (berechnet auf Basis der AUC) bei 340 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen entspricht. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt, ein Risiko für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Analyse der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und aus Berichten spontaner unerwünschter Wirkungen zeigten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung keine Evidenz einer erhöhten Häufigkeit maligner Veränderungen bei Patienten, welche mit Imatinib behandelt wurden.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel in seiner Originalpackung und nicht über 30 °C aufbewahren.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Zulassungsnummer
56395 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
Stand der Information
März 2015.
Packungen

Menge	CHF	Abgabekat.	Rückerstattungskat.
GLIVEC Filmtabl 100 mg teilbar	60 Stk		A	SL (LIM)
GLIVEC Filmtabl 400 mg teilbar	30 Stk		A	SL (LIM)

Publiziert am 30.04.2015
V2016-03-13
注：本品瑞士包装上市