抗HIV三合一复方药物新药dolutegravir阿巴卡韦+拉米夫定
通用名称：dolutegravir/阿巴卡韦/拉米夫定
商品名称：Triumeq
推出日期：2014年10月
条目类型：全新配方
发展现状：英国：推出； 欧盟：推出；瑞士：推出； 美国：已批准。
抗HIV三合一药物Triumeq获准在美国及欧盟上市，该药是ViiV首个基于Tivicay的HIV复方片
近日，新类三合一HIV药物Triumeq（dolutegravir/abacavir/lamivudine，dolutegravir/阿巴卡韦/拉米夫定，50mg/600mg/300mg）获美国FDA及多个国家批准用于HIV-1感染的治疗。
Triumeq是ViiV首个基于dolutegravir的固定剂量组合HIV复方片，结合了整合酶链转移抑制剂dolutegravir和2种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）阿巴卡韦和拉米夫定，为众多HIV感染者提供了一种新的单片治疗方案。
包装规格[本品瑞士上市]
Dolutegravir钠/硫酸阿巴卡韦/拉米夫定（50mg/600mg/300mg）复方片* 30片/瓶
生产厂家：
ViiV Healthcare GmbH
TRIUMEQ Filmtabl 50mg/600mg/300mg (iH 03/15)
Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Triumeq®
ViiV Healthcare GmbH
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoffe: Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), Abacavir (als Abacavir Sulfat), Lamivudin.
Hilfsstoffe:
Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidschwarz, Eisenoxidrot.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), 600 mg Abacavir (als Abacavir Sulfat) und 300 mg Lamivudin.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Triumeq ist indiziert zur Therapie der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, welche nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen HIV keine dokumentierte oder klinisch vermutete Resistenz gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Triumeq aufweist.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung muss durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Die empfohlene Dosis Triumeq bei Erwachsenen und Jugendlichen mit mindestens 40 kg Körpergewicht beträgt eine Tablette pro Tag.
Triumeq kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.
Triumeq sollte nicht an Erwachsene oder Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 40 kg verabreicht werden, da es sich um eine Fixdosistablette handelt und somit die Dosis nicht gesenkt werden kann.
Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht an Patienten, die eine Dosisanpassung benötigen (z.B. bei einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min), verschrieben werden. Separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay®), Abacavir (Ziagen®) oder Lamivudin (3TC®) stehen zur Verfügung, wenn das Absetzen oder eine Dosisanpassung einer der Wirkstoffe indiziert ist. In diesen Fällen sollte der Arzt die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.
Da bei Patienten mit einer Resistenz gegen Integrase-Inhibitoren die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die Verwendung von Triumeq bei solchen Patienten nicht empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder
Triumeq wird derzeit nicht für die Behandlung von Kindern unter 12 Jahren empfohlen, da die nötige Dosisanpassung nicht möglich ist. Es sind aktuell keine klinischen Daten für diese Kombination verfügbar. Ärzte sollten die jeweiligen Fachinformationen für die Einzelsubstanzen Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir beachten.
Ältere Patienten
Zur Anwendung von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei der Behandlung von älteren Patienten sollte die grössere Häufigkeit von Einschränkungen der Leber-, Nieren- und Herzfunktion sowie von eventuellen Begleiterkrankungen und -therapien bedacht werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Während bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Abacavir notwendig ist, sollte die Lamivudindosis bei reduzierter Clearance verringert werden. Daher wird Triumeq bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Beeinträchtigte Leberfunktion
Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A) notwendig sein. Eine Dosisreduktion ist mit Triumeq nicht möglich, daher sollten Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden, wenn eine Dosisanpassung für notwendig erachtet wird. Triumeq ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad B oder C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Kontraindikationen
Triumeq ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin oder einem der sonstigen Bestandteile.
Triumeq ist kontraindiziert in Kombination mit Dofetilid.
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Triumeq kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen für Triumeq relevanten Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.
Hypersensitivitätsreaktion (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
In klinischen Studien, welche vor Einführung des Screenings nach dem HLA-B*5701-Allel durchgeführt wurden, ist es bei bis zu 5% der mit Abacavir behandelten Patienten zu einer Hypersensitivitätsreaktion gekommen. Diese Hypersensitivitätsreaktionen verliefen in einzelnen Fällen lebensbedrohlich und trotz eingeleiteter Gegenmassnahmen tödlich.
Risikofaktoren
Studien haben ergeben, dass das Tragen des HLA-B*5701-Allels mit einem signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir verbunden ist. In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.
Ärzte sollten bei allen HIV-infizierten Patienten, die Abacavir zuvor noch nicht erhalten haben, ein Screening bzgl. Trägern des HLA-B*5701-Allels in Betracht ziehen. Das Screening wird auch vor Wiederaufnahme der Abacavir Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701 Status, die zuvor Abacavir gut vertragen hatten, empfohlen (siehe «Verhalten bei Therapieunterbruch»). Die Anwendung von Abacavir bei Patienten, die bekanntermassen Träger des HLA-B*5701-Allels sind, wird nicht empfohlen und sollte nur in Ausnahmefällen in Betracht gezogen werden, in denen der potenzielle Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt, und dies muss unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.
Bei jedem mit Abacavir behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben. Auch in Abwesenheit des HLA-B*5701-Allels ist es wichtig, Abacavir dauerhaft abzusetzen und nicht wieder anzuwenden, falls das Vorliegen einer Hypersensitivitätsreaktion nicht aus klinischen Gründen ausgeschlossen werden kann, da in solchen Fällen das Potenzial für eine schwerwiegende oder tödliche Reaktion besteht.
Beschreibung
Hypersensitivitätsreaktionen sind charakterisiert durch Symptome, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Fast alle Hypersensitivitätsreaktionen gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher. Andere Anzeichen oder Symptome können respiratorische Anzeichen und Symptome wie Dyspnoe, Halsschmerzen, Husten und abnorme Röntgenthoraxbefunde (vor allem lokalisierbare Infiltrate), gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe oder Bauchschmerzen sein. Diese Symptome können dazu führen, dass eine Hypersensitivitätsreaktion fälschlicherweise als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis diagnostiziert wird. Andere häufig beobachtete Anzeichen und Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion können Lethargie oder ein allgemeines Krankheitsgefühl sowie Muskel- und Gelenkbeschwerden (Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie) sein.
Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach Absetzen der Behandlung mit Abacavir verschwinden diese Symptome für gewöhnlich.
Umgang/Vorgehensweise
Die Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion treten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf, allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapie auftreten. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden; besonders während der ersten zwei Monate der Behandlung mit Abacavir müssen ärztliche Untersuchungen mindestens alle zwei Wochen durchgeführt werden.
Patienten, die Zeichen oder Symptome einer Hypersensitivität entwickeln, MÜSSEN ungeachtet des HLA-B*5701 Status sofort ihren Arzt kontaktieren. Patienten, bei denen während der Therapie eine Hypersensitivität diagnostiziert wird, MÜSSEN Triumeq sofort absetzen. Triumeq oder jedes andere Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) DARF von Patienten, die eine Therapie aufgrund einer Hypersensitivitätsreaktion abgebrochen haben, NIE WIEDER eingenommen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Hypersensitivitätsreaktion führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen.
Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung zu vermeiden und das Risiko einer lebensbedrohlichen Hypersensitivitätsreaktion zu minimieren, muss Triumeq dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, auch wenn andere Diagnosen (respiratorische Erkrankungen, grippeähnliche Erkrankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen auf andere Arzneimittel) in Frage kommen. Triumeq oder irgendein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) sollte selbst dann nicht wieder angewendet werden, wenn die Hypersensitivitätssymptome nach Einnahme anderer Arzneimittel wieder auftreten. Besondere Vorsicht ist bei solchen Patienten geboten, die gleichzeitig eine Behandlung mit Triumeq und anderen Arzneimitteln beginnen, die bekannterweise toxische Hautreaktionen verursachen (z.B. Nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer - NNRTI). Es ist derzeit schwierig, zwischen den von anderen Arzneimitteln verursachten Hautausschlägen und der durch Abacavir hervorgerufenen Hypersensitivitätsreaktion zu unterscheiden. Eine Warnhinweiskarte mit Informationen für den Patienten zu dieser Hypersensitivitätsreaktion ist in jeder Packung Triumeq enthalten.
Vorgehen nach Therapieunterbruch
Wenn die Behandlung mit Triumeq aus irgendeinem Grund abgebrochen wurde und eine Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen wird, muss der Grund für den Abbruch ungeachtet des HLA-B*5701 Status des Patienten festgestellt werden, um zu beurteilen, ob bei dem Patienten Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten waren. Wenn eine Hypersensitivitätsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, darf Triumeq oder irgendein anderes Arzneimittel, das Abacavir enthält (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir), nie wieder eingenommen werden.
Nach Wiederaufnahme einer Therapie mit Abacavir sind rasch einsetzende, z.T. lebensbedrohlich verlaufende Hypersensitivitätsreaktionen bei Patienten aufgetreten, die zum Zeitpunkt des ersten Absetzens von Abacavir nur ein typisches Anzeichen für eine Hypersensitivitätsreaktion zeigten (Hautausschlag, Fieber, gastrointestinale Symptome, respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit und Krankheitsgefühl). Das häufigste isoliert auftretende Symptom einer Hypersensitivitätsreaktion war Hautausschlag. Darüber hinaus wurde in sehr seltenen Fällen eine Hypersensitivitätsreaktion bei Patienten beschrieben, die Abacavir nach einer Unterbrechung erneut einnahmen, vorher jedoch keine Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion gezeigt hatten. Wenn entschieden wird, Triumeq bei solchen Patienten erneut einzusetzen, muss dies in beiden Fällen in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.
Das Screening auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels wird vor Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701 Status, die zuvor Abacavir gut vertragen hatten, empfohlen. Für diese Patienten wird die Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung bei positivem HLA-B*-5701-Test nicht empfohlen und sollte nur in Ausnahmefällen in Betracht gezogen werden, in denen der potenzielle Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt, und dies muss unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.
Grundlegende Informationen für den Patienten
Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Patienten über die folgenden Informationen zur Hypersensitivitätsreaktion vollständig aufgeklärt sind:
•Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir möglich ist und zu lebensbedrohenden Reaktionen und Tod führen kann und dass das Risiko für eine Hypersensitivitätsreaktion erhöht ist, wenn sie HLA-B*5701 positiv sind.
•Die Patienten sind darüber zu informieren, dass auch bei HLA-B*5701 negativen Patienten eine Überempfindlichkeitsreaktion auftreten kann. Daher MÜSSEN ALLE Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer möglichen Überempfindlichkeit entwickeln, SOFORT KONTAKT zu Ihrem Arzt AUFNEHMEN.
•Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Abacavir müssen ungeachtet ihres HLA-B*5701 Status daran erinnert werden, dass sie niemals wieder Triumeq oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) einnehmen dürfen.
•Um eine Wiedereinnahme von Abacavir bei Patienten, die bereits eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickelt haben, zu verhindern, sollten diese Patienten ihre restlichen Triumeq Filmtabletten gemäss den örtlichen Bestimmungen vernichten und ihren Arzt oder Apotheker um Rat fragen.
•Patienten, die Triumeq aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, insbesondere wegen Nebenwirkungen oder einer Erkrankung, müssen darauf hingewiesen werden, vor einer erneuten Einnahme mit ihrem Arzt zu sprechen.
•Die Patienten sollten auf die Wichtigkeit einer regelmässigen Einnahme von Triumeq hingewiesen werden.
•Jeder Patient sollte darauf hingewiesen werden, die Packungsbeilage, die in jeder Triumeq-Packung enthalten ist, sorgfältig zu lesen. Die Patienten sollten daran erinnert werden, dass es wichtig ist, die Warnhinweiskarte aus der Packung zu entnehmen und immer bei sich zu tragen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, wurde berichtet. Derartige Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome sowie bisweilen Organdysfunktionen, u.a. Leberschäden. Beim Auftreten der Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) müssen Triumeq bzw. andere in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Leber-Aminotransferasewerte, muss überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Behandlung einzuleiten. Wird die Behandlung mit Triumeq bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
Laktatazidose
Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).
Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.
Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.
Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden.
Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine besondere Risikogruppe dar.
Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.
Lipodystrophie
Umverteilung/Ansammlung von Körperfett, einschliesslich zentrale Adipositas, dorsozervikale Fettansammlung (Büffelhöcker), periphere Auszehrung, Auszehrung im Gesicht, Vergrösserung der Brüste sowie erhöhte Serumlipid- und Blutglukosewerte wurden bei manchen Patienten (einzeln oder mehrere dieser Ereignisse) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es treten bei allen Arzneimitteln aus der Klasse der PI und der NRTI ein oder mehrere dieser spezifischen unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit einem üblicherweise als Lipodystrophie bezeichneten allgemeinen Syndrom auf. Der genaue Anteil einer einzelnen Substanz (NRTI oder PI) am Auftreten des Lipodystrophiesyndroms kann nicht genau festgelegt werden. Das Lipodystrophiesyndrom besitzt eine multi-faktorielle Ätiologie, bei der zum Beispiel dem HIV-Krankheitszustand, höherem Alter und der Dauer der antiretroviralen Behandlung eine wichtige und möglicherweise synergistische Bedeutung zukommt.
Die langfristigen Konsequenzen dieser Ereignisse sind bisher noch nicht bekannt.
Die klinische Untersuchung sollte eine Suche nach physischen Anzeichen für eine Umverteilung des Körperfetts umfassen. Dabei sollte auch eine Messung der Serumlipide und des Blutglukosespiegels in Betracht gezogen werden. Bestehende Lipidstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln. Der Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei Hyperlipidämien, die durch die antiretrovirale Therapie verursacht werden, wurde bezüglich Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität noch nicht belegt.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generialisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
Erhöhte Leberfunktionswerte, die auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeuten, wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberparameter zu überwachen (siehe «Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion» (HBV) später in dieser Rubrik und unter «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion
Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung bzw. Fortführung einer wirksamen Behandlung gegen Hepatitis B gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Triumeq begonnen wird.
Klinische Studien und die Markterfahrung mit Lamivudin haben gezeigt, dass gewisse Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Erkrankung nach Ende der Behandlung mit Lamivudin klinische Zeichen und Laborbefunde eines Hepatitis-Rückfalls aufweisen, welcher ernsthaftere Konsequenzen haben kann bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung. Wenn Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger HIV- und HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion und der HBV-Replikation erfolgen.
Opportunistische Infektionen
Auch unter Triumeq besteht wie bei einer anderen antiretroviralen Behandlung stets die Gefahr opportunistischer Infektionen und sonstiger Komplikationen der HIV-Infektion. Daher ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten durch Ärzte, die über Erfahrung mit der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen, angezeigt.
Infektionsübertragung
Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie einschliesslich der Behandlung mit Triumeq das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht verhindert. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher weiterhin erforderlich.
Myokardinfarkt
In einer prospektiven epidemiologischen Beobachtungsstudie zur Untersuchung der Myokardinfarkt-Rate bei Patienten mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie wurde die Anwendung von Abacavir während der letzten 6 Monate mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von GSK gesponserten klinischen Studien wurde bei der Anwendung von Abacavir kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko beobachtet. Es wurde kein biologischer Mechanismus festgestellt, der den möglichen Anstieg des Myokardinfarkt-Risikos erklären könnte. Insgesamt lassen die verfügbaren Daten zum Zusammenhang zwischen Myokardinfarkt und Abacavir-Behandlung aus Beobachtungskohorten und kontrollierten klinischen Studien keine klaren Schlüsse zu.
Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrunde liegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Einfluss auf die Exposition von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Triumeq beeinflusst wird (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq mit Etravirin wird nicht empfohlen, es sei denn der Patient erhält zusätzlich auch Atazanavir + Ritonavir, Lopinavir + Ritonavir oder Darunavir + Ritonavir (siehe «Interaktionen»).
Triumeq darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).
Es wird empfohlen, Triumeq mit Nahrung oder 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalzium- oder Eisenergänzungspräparaten einzunehmen (siehe «Interaktionen»).
Metformin-Konzentrationen können durch Triumeq erhöht sein. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Dolutegravir und Metformin behandelt werden, sollte eine geringere Metformin-Dosierung erwogen werden (siehe «Interaktionen»).
Triumeq sollte mit keinem anderen Arzneimittel, das einen oder mehrere derselben Wirkstoffe enthält (Dolutegravir, Abacavir und/oder Lamivudin), verwendet werden.
Da bei Patienten, die Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin oder Tipranavir/Ritonavir verwenden, die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die Verwendung von Triumeq bei solchen Patienten nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Interaktionen
Da Triumeq Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin enthält, können die für jeden dieser Wirkstoffe bekannten Interaktionen auch mit Triumeq vorkommen. Es wird keine relevante Interaktion zwischen Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin erwartet, da diese Wirkstoffe jeweils andere Metabolisierungs- und Eliminationswege haben. In einem Vergleich zwischen zwei Studien waren die Abacavir- und Lamivudinexpositionen ähnlich bei Gabe der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC und bei Gabe der Fixdosiskombination ABC/3TC alleine.
Einfluss von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In vitro hat Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmwirkung (IC50>50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 MRP2 oder MRP4 gezeigt. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.
In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Telaprevir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Medikamenten, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (Dofetilid und Metformin), beeinflussen (siehe Tabelle 1).
In vitro hemmte Dolutegravir die basolateralen renalen Transporter: OAT1 (organic anion transporter 1) (IC50 = 2,12 µM) und OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Dolutegravir hatte jedoch in vivo keine wesentlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der OAT-Substrate Tenofovir und Paraaminohippurat. Daher sind Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Hemmung der OAT-Transporter wenig wahrscheinlich.
Abacavir und Lamivudin sind keine Inhibitoren oder Induktoren der CYP-Enzyme (z.B. CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6).
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin
Dolutegravir wird hauptsächlich eliminiert durch Metabolisierung via UGT1A1. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).
Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Eine solche Anpassung ist jedoch mit Triumeq nicht möglich. Daher sollten in diesem Fall Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden. Auch Etravirin senkte die Dolutegravir-Plasmakonzentrationen, wobei der Effekt von Etravirin durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt wurde, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis. Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte nicht zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Tenofovir, Ritonavir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich.
Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Interaktionen mit Abacavir und Lamivudin ist gering. Abacavir und Lamivudin unterliegen keiner wesentlichen Metabolisierung durch CYP-Enzyme. Die primären Stoffwechselwege von Abacavir beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Interaktionen mit Lamivudin ist aufgrund des begrenzten Metabolismus (5 bis 10%), der geringen Bindung an Plasmaproteine und der fast vollständigen renalen Clearance gering. Lamivudin wird hauptsächlich durch aktive Sekretion über das Transportsystem für organische Kationen eliminiert. Die Möglichkeit von Interaktionen mit anderen gleichzeitig verwendeten Arzneimitteln sollte bedacht werden, vor allem wenn der Hauptweg der Elimination die Ausscheidung über die Niere ist.
Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht bei Patienten verschrieben werden, die Dosisanpassungen benötigen aufgrund der interagierenden Komedikation.
Wenn eine Dosisanpassung benötigt wird, sollten dazu separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) verwendet werden. In diesen Fällen sollte der Arzt die Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.
Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in den Tabellen 1, 2 und 3 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.
Tabelle 1: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Dolutegravir

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse: Wirkstoff	Einfluss auf die Konzentration von Dolutegravir oder des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs		Klinischer Kommentar
Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1
NNRTI: Etravirin (ETR)		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔	Etravirin senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir, was zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegen Dolutegravir führen kann. Triumeq darf gleichzeitig mit Etravirin nur bei Koadministration von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden.
NNRTI: Efavirenz (EFV)		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔	Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Efavirenz die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Efavirenz und Triumeq nicht empfohlen.
NNRTI: Nevirapin		Dolutegravir ↓	Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Da bei einer gleichzeitigen Verwendung von Nevirapin die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Nevirapin und Triumeq nicht empfohlen.
PI: Atazanavir (ATV)		Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 49% Cτ ↑ 180% ATV ↔	Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
PI: Atazanavir/Ritonavir (ATV/RTV)		Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 33% Cτ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔	Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
PI: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV)		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔	Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Tipranavir/Ritonavir die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Tipranavir/Ritonavir und Triumeq nicht empfohlen.
PI: Fosamprenavir/Ritonavir (FPV/RTV)		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% FPV ↔ RTV ↔	Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Integrase-Inhibitor-naiven Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
PI: Nelfinavir		Dolutegravir ↔	Diese Interaktion wurde nicht untersucht. Obwohl der Wirkstoff eine CYP3A4-Hemmung bewirkt, ist auf Grundlage der Daten für andere Inhibitoren nicht mit einem Anstieg zu rechnen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
PI: Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV)		Dolutegravir ↔ AUC ↔ Cmax ↔ Cτ ↔ LPV ↔ RTV ↔	Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
PI: Darunavir/Ritonavir		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 32% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% DRV ↔ RTV ↔	Darunavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
NRTI: Tenofovir		Dolutegravir ↔ TDF ↔	Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
PI: Lopinavir/Ritonavir + Etravirin (LPV/RTV + ETR)		Dolutegravir ↔ AUC ↑ 10% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ ETR ↔	Lopinavir/Ritonavir + Etravirin hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
PI: Darunavir/Ritonavir + Etravirin (DRV/RTV + ETR)		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ ETR ↔	Darunavir/Ritonavir + Etravirin hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Sonstige Wirkstoffe
Dofetilid		Dofetilid ↑	Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq und Dofetilid ist aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid-Konzentrationen kontraindiziert.
Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Carbamazepin Johanniskraut (Hypericum perforatum)		Dolutegravir↓	Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren kann zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen führen, dies wurde aber nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren sollte vermieden werden.
Antazida auf Basis polyvalenter Kationen(z.B. Mg, Al)		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74%	Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.
Kalzium- Supplemente		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39%	Es wird empfohlen, Triumeq entweder mit Nahrung oder 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalziumergänzungspräparaten einzunehmen.
Eisen-Supplemente		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56%	Es wird empfohlen, Triumeq entweder mit Nahrung oder 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Eisenergänzungspräparaten einzunehmen.
Metformin		Metformin ↑	Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin führen; die Koadministration wurde jedoch nicht untersucht. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Dolutegravir und Metformin behandelt werden, sollte eine geringere Metformin-Dosierung erwogen werden.
Rifampicin		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72%	Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer gleichzeitigen Verwendung von Rifampicin die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Rifampicin und Triumeq nicht empfohlen.
Orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN])		Einfluss von Dolutegravir: EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Cτ ↑ 2% Einfluss von Dolutegravir: NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 7%	Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dolutegravir ist für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
Methadon		Einfluss von Dolutegravir: Methadon ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1%	Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Triumeq ist keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls.
Tabelle 2: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Abacavir

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse: Wirkstoff	Einfluss auf die Konzentration von Abacavir oder dem gleichzeitig verabreichten Wirkstoff	Klinischer Kommentar
Methadon (40-90 mg einmal täglich für 14 Tage / 600 mg Einzeldosis, danach 600 mg zweimal täglich für 14 Tage)	Abacavir AUC ↔ Cmax ↓35% Methadon CL/F ↑22%	Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Methadon werden bei der Mehrzahl der Patienten nicht als klinisch relevant betrachtet, können aber gelegentlich eine Neueinstellung der Methadon-Dosis erfordern.
Ethanol	Abacavir AUC ↑41% Ethanol AUC ↔	Aufgrund des Sicherheitsprofils von Abacavir werden diese Beobachtungen nicht als klinisch relevant betrachtet.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax = maximal beobachtete Plasmakonzentration, CL/F = scheinbare Clearance.
Tabelle 3: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Lamivudin

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse: Wirkstoff	Einfluss auf die Konzentration von Lamivudin oder dem gleichzeitig verabreichten Wirkstoff	Klinischer Kommentar
Trimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol) (160 mg/800 mg einmal täglich für 5 Tage / 300 mg Einzeldosis)	Lamivudin: AUC ↑40% Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔	Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Lamivudindosis nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verwendung von Lamivudin und hohen Dosen von Cotrimoxazol – wie sie bei Pneumocystis jirovecii (P. carinii) Pneumonie und Toxoplasmose verwendet werden – wurden nicht untersucht. Triumeq wird bei Personen mit einer CrCl von <50 ml/min nicht empfohlen.
Emtricitabin		Wenn Lamivudin gleichzeitig mit Emtricitabin verwendet wird, kann das Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen. Dazu kommt, dass der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch gegen Emtricitabin durch Mutation desselben Reverse Transkriptase-Gens (M184V) vermittelt wird und somit die therapeutische Wirksamkeit dieser Medikamente in Kombination eingeschränkt sein kann. Eine Verwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
Zalcitabin		Wenn Lamivudin gleichzeitig mit Zalcitabin verwendet wird, kann das Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Zalcitabin hemmen. Daher wird eine Verwendung von Triumeq in Kombination mit Zalcitabin nicht empfohlen.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Die Sicherheit von Triumeq in der Schwangerschaft beim Menschen ist nicht nachgewiesen. In Toxizitätsstudien am Tier wurde eine Plazentagängigkeit von Dolutegravir festgestellt. Studien mit Abacavir und Lamivudin bei Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Während der Schwangerschaft darf Triumeq nur dann verabreicht werden, wenn die Vorteile für die Mutter gegenüber den Risiken für den Fötus überwiegen.
Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen nur vereinzelte Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.
Stillzeit
Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.
Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien ist davon auszugehen, dass Dolutegravir in der Muttermilch ausgeschieden wird, obwohl dies für den Menschen nicht belegt ist.
In Studien nach wiederholter oraler Verabreichung von Lamivudin (allein oder in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin und Abacavir) wurde Lamivudin in ähnlichen oder höheren Konzentrationen (0,5 bis 8,2 μg/ml) in die menschliche Muttermilch ausgeschieden verglichen mit den im Serum nachgewiesenen Konzentrationen (Verhältnis der Konzentrationen in Muttermilch zu maternalem Plasma lag im Bereich von 0.6 bis 3.3) Die medianen Serumkonzentrationen von Lamivudin beim Kind bewegten sich im Bereich von 18 bis 28 ng/ml. In einer Studie lag nach wiederholter oraler Verabreichung von Abacavir (als Trizivir) das Verhältnis der Konzentration im maternalen Plasma zur Konzentration in der Muttermilch bei 0,9. Die meisten Kinder (8 von 9) hatten nicht nachweisbare Abacavir-Serumspiegel (<16 ng/ml). Intrazelluläre Carbovir- und Lamivudin-Triphosphat (aktive Metabolite von Abacavir und Lamivudin) Spiegel in gestillten Kindern wurden nicht gemessen, und daher ist die klinische Relevanz der gemessenen Serum-Konzentrationen nicht bekannt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Studien zum Einfluss von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie dieser Wirkstoffe ist nicht mit einer ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten zu rechnen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Triumeq sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.
Unerwünschte Wirkungen
Triumeq enthält Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin, daher kann es zu unerwünschten Wirkungen kommen, die auf diese Wirkstoffe zurückzuführen sind. Bei vielen dieser unerwünschten Wirkungen ist unklar, ob sie im Zusammenhang mit dem Wirkstoff des Arzneimittels oder mit dem breiten Spektrum an anderen bei einer HIV-Infektion verwendeten Arzneistoffen stehen oder ob sie dem zugrunde liegenden Krankheitsgeschehen zugeordnet werden können.
Hypersensitivität gegen Abacavir (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
In klinischen Studien, welche vor Einführung des Screenings nach dem HLA-B*5701-Allel durchgeführt wurden, entwickelten etwa 5% der Patienten unter Abacavir-Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion. In klinischen Studien mit Abacavir 600 mg einmal täglich lag die berichtete Häufigkeit an Hypersensitivitätsreaktionen innerhalb des für Abacavir 300 mg zweimal täglich beschriebenen Bereichs.
Einige dieser Hypersensitivitätsreaktionen waren lebensbedrohlich und verliefen trotz Vorsichtsmassnahmen tödlich. Diese Reaktion wird durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen.
Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.
Die Anzeichen und Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir sind unten aufgelistet. Diese wurden entweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet. Die Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit einer Hypersensitivitätsreaktion berichtet wurden, sind fett gedruckt.
 

Haut:	Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)
Magen-Darm-Trakt:	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
Respirationstrakt:	Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
Sonstige:	Fieber, Lethargie, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
Nervensystem:	Kopfschmerzen, Parästhesie
Blut/Lymphe:	Lymphopenie
Leber/Pankreas:	Erhöhte Leberwerte, Hepatitis, Leberversagen
Muskel- und Skelettsystem:	Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase
Urogenitaltrakt:	Erhöhtes Kreatinin, Nierenversagen

Bei einigen Patienten mit einer Hypersensitivitätsreaktion wurde anfänglich eine Gastroenteritis, eine respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis oder Pharyngitis) oder eine grippeähnliche Erkrankung vermutet. Die Verzögerung der Diagnose der Hypersensitivitätsreaktion führte zu einem Fortsetzen oder einer Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir und damit zu einer Verstärkung der Hypersensitivitätsreaktionen oder zum Tod. Daher muss bei Patienten mit Symptomen, die auf diese Erkrankungen hinweisen, eine Hypersensitivitätsreaktion in Betracht gezogen und sorgfältig abgeklärt werden.
Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Wochen (mediane Zeit bis zum Auftreten: 11 Tage) nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf, allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapie auftreten. Eine engmaschige medizinische Überwachung ist während der ersten zwei Monate erforderlich, und Untersuchungen müssen mindestens alle zwei Wochen durchgeführt werden.
Es ist jedoch wahrscheinlich, dass eine intermittierende Therapie das Risiko einer Sensibilisierung und das Auftreten von klinisch signifikanten Hypersensitivitätsreaktionen erhöht. Folglich sollten die Patienten auf die Wichtigkeit einer regelmässigen Triumeq-Einnahme hingewiesen werden.
Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Hypersensitivitätsreaktion führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Patienten, die eine solche Hypersensitivitätsreaktion entwickeln, müssen ungeachtet ihres HLA-B*5701 Status Triumeq absetzen und dürfen Triumeq oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) nie wieder einnehmen.
Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung zu vermeiden und das Risiko einer lebensbedrohlichen Hypersensitivitätsreaktion zu minimieren, muss Abacavir dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine Hypersensitivitätsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, auch wenn andere Diagnosen (respiratorische Erkrankungen, grippeähnliche Erkrankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen auf andere Arzneimittel) in Frage kommen.
Nach Wiederaufnahme einer Therapie mit Abacavir sind rasch einsetzende, z.T. lebensbedrohlich verlaufende Hypersensitivitätsreaktionen bei Patienten aufgetreten, die zum Zeitpunkt des ersten Absetzens von Abacavir nur ein typisches Anzeichen für eine Hypersensitivitätsreaktionen zeigten (Hautausschlag, Fieber, gastrointestinale Symptome, respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit und Krankheitsgefühl). Das häufigste isoliert auftretende Symptom einer Hypersensitivitätsreaktion war Hautausschlag. Darüber hinaus wurde in sehr seltenen Fällen eine Hypersensitivitätsreaktion bei Patienten beschrieben, die Abacavir nach einer Unterbrechung erneut einnahmen, vorher jedoch keine Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion gezeigt hatten. Wenn entschieden wird, Abacavir bei solchen Patienten erneut einzusetzen, muss dies in beiden Fällen in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.
Jeder Patient muss auf die Gefahr einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir hingewiesen werden.
Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Hypersensitivität gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktion hin untersucht werden. Wenn Triumeq aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.
Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen für Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
Daten aus klinischen Studien
Die klinischen Sicherheitsdaten zu Triumeq sind begrenzt. Die unerwünschten Wirkungen, die in einer Analyse der gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen IIb bis IIIb erfasst wurden, waren allgemein im Einklang mit den Profilen der unerwünschten Wirkungen der Einzelkomponenten Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin.
Es wurden jedoch im Rahmen der Kombinationstherapie die folgenden behandlungsbedingten häufigen unerwünschten Wirkungen beobachtet, die für keine der Einzelkomponenten in der jeweiligen Fachinformation genannt werden:
Gastrointestinale Störungen: geblähter Bauch, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dyspepsie.
Störungen des Nervensystems: Schläfrigkeit.
Psychiatrische Störungen: Depression, Albträume und Schlafstörungen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: Hypertriglyzeridämie und Hyperglykämie.
Ausserdem wurden Bauchbeschwerden, Müdigkeit und Schlaflosigkeit häufiger mit DTG + ABC/3TC als mit den Einzelkomponenten beobachtet. Die Häufigkeitskategorie für Müdigkeit und Schlaflosigkeit war «sehr häufig» unter der Kombinationstherapie (gegenüber «häufig» für jede Einzelkomponente bzw. für Dolutegravir). Die Häufigkeitskategorie für Bauchbeschwerden unter der Kombinationstherapie war «häufig» (gegenüber «gelegentlich» für Dolutegravir).
Für keine der beobachteten unerwünschten Wirkungen bestand bezüglich Schweregrad ein Unterschied zwischen der Kombination und den Einzelkomponenten.
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen der Einzelkomponenten von Triumeq gemäss den Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung

System-organklasse	Dolutegravir		Abacavir	Lamivudin
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozyto­penie Sehr selten: Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA)
Störungen des Immunsystems	Gelegentlich: Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Immun-Rekonstitutionssyndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichts­massnahmen»)	Häufig: Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichts­massnahmen»)
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen		Häufig: Anorexie
Psychiatrische Störungen	Häufig: Schlaflosigkeit, anormale Träume
Störungen des Nervensystems	Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%) Häufig: Schwindelgefühl	Häufig: Kopfschmerzen		Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Sehr selten: Fälle von peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) sind berichtet worden
Atmungsorgane				Häufig: Husten, nasale Symptome
Gastrointestinale Störungen	Sehr häufig: Übelkeit (17%), Durchfall (17%) Häufig: Erbrechen, Flatulenz, Schmerzen im Oberbauch Gelegentlich: Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden	Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Selten: Pankreatitis, aber ohne sicheren kausalen Zusammenhang mit Abacavir		Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch oder Krämpfe, Durchfall Selten: Erhöhung der Serum-Amylase, Fälle von Pankreatitis sind beschrieben worden
Funktionsstörungen der Leber und der Galle	Gelegentlich: Hepatitis			Gelegentlich: Vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme (AST, ALT) Selten: Hepatitis
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes	Häufig: Hautausschlag, Pruritus	Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome) Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse		Häufig: Hautausschlag, Alopezie
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen				Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelstörungen Selten: Rhabdomyolyse
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle	Häufig: Müdigkeit	Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit		Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

Laborwert-Veränderungen
In der ersten Behandlungswoche mit Dolutegravir wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 96 unverändert blieben. In ING114467 wurde nach 96 Wochen Therapie eine mittlere Änderung von 12,6 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Änderungen werden für klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe «Pharmakokinetik – Auswirkungen auf die Nierenfunktion»).
Ein geringfügiger Anstieg des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurde im Studienprogramm in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir und Raltegravir (jedoch nicht im Behandlungsarm mit Efavirenz) beobachtet. Diese Auffälligkeiten werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe «Pharmakokinetik – Metabolismus»).
Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Dolutegravir-Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.
Pädiatrische Population
Es gibt keine klinischen Studiendaten zu den Wirkungen von Triumeq bei Kindern und Jugendlichen. Die Einzelkomponenten wurden bei Jugendlichen von 12 bis 18 Jahren untersucht.
Den beschränkten verfügbaren Daten zu Dolutegravir als einzelne Substanz in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung von Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) zufolge, traten keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.
Die ABC- und 3TC-Einzelpräparate wurden separat und als NRTI Backbone im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie bei ART-naiven und ART-erfahrenen HIV-infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (die verfügbaren Daten zur Verwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kindern von weniger als drei Monaten sind begrenzt). Ausser den bei erwachsenen Patienten bekannten unerwünschten Wirkungen wurden keine zusätzlichen Arten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Häufigkeit dieses Ereignisses ist von mehreren Faktoren abhängig, u.a. HIV-Krankheitszustand, höheres Alter, Art und Dauer der antiretroviralen Therapie.
Überdosierung
Anzeichen und Symptome
Derzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Überdosierung von Dolutegravir vor.
Die Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg bei gesunden Probanden) haben keine spezifischen Symptome gezeigt, welche über die unter unerwünschte Wirkungen aufgeführten hinausgehen.
Abgesehen von den gelisteten unerwünschten Wirkungen wurden keine spezifischen Zeichen oder Symptome nach einer akuten Überdosierung von Abacavir oder Lamivudin festgestellt.
Behandlung
Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.
Im Falle einer Überdosierung soll der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.
Da Lamivudin dialysierbar ist, könnte zur Behandlung einer Überdosierung eine kontinuierliche Hämodialyse angewendet werden; entsprechende Untersuchungen liegen jedoch nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch peritoneale Dialyse oder durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden kann. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, lässt es sich vermutlich nicht in relevantem Ausmass mittels Dialyse entfernen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: J05AR13
Wirkungsmechanismus
Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen DNA hemmt.
Biochemische Strangtransfertests mit gereinigter HIV1-Integrase und aufbereiteter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM und 12,6 nM in vitro. In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wild-Typ-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).
Abacavir und Lamivudin sind NRTIs und potente selektive HIV-1- und HIV-2-Hemmer. Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP) verstoffwechselt. Diese sind die aktiven Metaboliten mit grösserer intrazellulärer Halbwertszeit, die eine einmal tägliche Verabreichung ermöglichen (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»). Lamivudin-TP und Carbovir-TP (die aktive Triphosphatform von Lamivudin und Abacavir) sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der HIV Reversen Transkriptase (RT). Ihre hauptsächliche antivirale Wirkung entsteht jedoch durch den Einbau der Monophosphatform in die virale DNA-Kette. Das bewirkt einen Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen.
Pharmakodynamische Wirkungen
In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche, dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log10 zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3–4 Tagen nach der letzten Dosis aufrechterhalten.
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Assays mit HIV-1-Stamm IIIB ergaben sich IC50-Werte von 0,71 und 2,1 nM.
Beim Test in PBMC-Assays gegen insgesamt 24 klinische HIV-1-Isolate (Gruppe M [Clade A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) sowie 3 klinische HIV-2-Isolate betrug der IC50-Wert (geometrisches Mittel) für die HIV-1-Isolate 0,20 nM (Bereich 0,02 bis 2,14 nM) und für die HIV-2-Isolate 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61 nM).
Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielt sich antagonistisch zu Dolutegravir. In-vitro-Studien für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir zeigten additive bis synergistische Aktivität mit Dolutegravir. Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.
Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde durch die gleichzeitige Verwendung der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, dem nicht-nukleosidischen Reverse Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir nicht antagonisiert.
Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen
Die proteinkorrigierte IC90 (PA-IC90) in PBMCs für Dolutegravir wurde auf 64 ng/ml geschätzt. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mg-Einzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und damit das 19-Fache der geschätzten PA-IC90. Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir sich in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mässig (~49%) an menschliche Plasmaproteine bindet. Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).
Resistenz in vitro (Dolutegravir)
Isolierung aus Wildtyp-HIV-1: Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei maximal 4,1-fach veränderter Suszeptibilität (Fold Change, FC) der Viruspopulationen nach der Passage, mit Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F.
Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.
In-vivo-Resistenz (Dolutegravir): Integrase-Inhibitor-naive Patienten
In Studien mit therapienaiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE und FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurde bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir eine behandlungsbedingte Integrase-Inhibitor-Resistenz beobachtet. Von diesen 4 Fällen wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus durch Übertragung infiziert worden war (siehe «Klinische Studien»).
Resistenz in vitro und in vivo (Abacavir und Lamivudin)
Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro und in vivo selektiert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der die Reverse Transkriptase (RT) codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Während der In-vitro-Selektion in Anwesenheit für Abacavir ereignete sich zuerst die M184V-Mutation und führte zu einem 2-fachen Anstieg der IC50, unter dem Abacavir klinischen Cut-off von 4,5 FC. Weitere Passagierung mit steigenden Wirkstoffkonzentrationen führten zur Selektion von Zweifach-RT-Mutanten 65R/184V und 74V/184V oder Dreifach-RT-Mutanten 74V/115Y/184V. Zwei Mutationen verleihen eine 7- bis 8-fachen Änderung (FC) der Empfindlichkeit gegen Abacavir, dagegen sind Kombinationen aus drei Mutationen erforderlich, um einen mehr als 8-FC in der Empfindlichkeit zu verleihen.
Die Resistenzentwicklung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der Aminosäurensequenz (M184I oder M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen RT. Diese Variante kommt sowohl in vitro als bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer antiretroviralen Therapie mit Lamivudin vor. M184V-Mutanten zeigen eine stark gesenkte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin und eine reduzierte virale Replikationsfähigkeit in vitro. M184V ist verbunden mit einer niedriggradigen Erhöhung der Abacavir-Resistenz, die jedoch keine klinische Resistenz gegenüber Abacavir bewirkt.
Abacavir-resistente Isolate können auch eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin aufweisen. Viren mit den Substitutionen K65R mit oder ohne M184V/I-Substitution oder mit der L74V- plus M184V/I-Substitution zeigen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber der Kombination Abacavir/Lamivudin.
Einfluss auf das Elektrokardiogramm
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).
Für Abacavir und für Lamivudin wurden keine ähnlichen Studien durchgeführt.
Auswirkungen auf die Nierenfunktion
Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
Klinische Wirksamkeit
Antiretroviral naive Patienten
Der Wirksamkeitsnachweis von Triumeq bei HIV-infizierten therapienaiven Patienten beruht auf Analysen anhand der Daten dreier Studien: SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086) und FLAMINGO (ING114915).
In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixdosiskombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixdosiskombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% nichtkaukasischer Abstammung, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
Die virologischen Ergebnisse (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt) sind unten beschrieben.
Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)

SINGLE
Dolutegravir 50 mg + ABC/3TC 1× täglich N = 414	EFV/TDF/FTC 1× täglich N = 419
HIV-1-RNA <50 Kopien/ml	88%	81%
Behandlungsunterschied*	7,4% (95%-CI: 2,5%; 12,3%)
Virologisches Nichtansprechen†	5%	6%
Keine virologischen Daten im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48	7%	13%
Gründe
Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod‡	2%	10%
Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen§	5%	3%
Fehlende Daten im Untersuchungszeitfenster bei fortgesetzter Teilnahme	0	<1%
HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml)	n/N (%)	n/N (%)
≤100'000	253/280 (90%)	238/288 (83%)
>100'000	111/134 (83%)	100/131 (76%)
HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach CD4-Ausgangswert (Zellen/mm3)
<200	45/57 (79%)	48/62 (77%)
200 bis <350	143/163 (88%)	126/159 (79%)
≥350	176/194 (91%)	164/198 (83%)
Geschlecht
Männlich	307/347 (88%)	291/356 (82%)
Weiblich	57/67 (85%)	47/63 (75%)
Ethnische Zugehörigkeit
Kaukasische Abstammung	255/284 (90%)	238/285 (84%)
Afroamerikanische/afrikanische Abstammung/Andere	109/130 (84%)	99/133 (74%)
Alter (Jahre)
<50	319/361 (88%)	302/375 (81%)
≥50	45/53 (85%)	36/44 (82%)

* adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
† Umfasst Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.
‡ Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im Untersuchungszeitfenster war.
§ Gründe: Widerruf der Einwilligung, Loss to Follow-up, Teilnehmer verzogen, Nichteinhaltung des Prüfplans.
Hinweise: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Fixdosiskombination (fixed-dose combination, FDC) von Kivexa/Epzicom
EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovir 300 mg, Emtricitabin 200 mg in Form der FDC Atripla.
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast < oder >100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,484,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.
Nach 96 Wochen hatten 80% der Studienteilnehmer unter DTG + ABC/3TC eine virologische Suppression erreicht (<50 Kopien/ml), während es bei den Teilnehmern unter EFV/TDF/FTC 72% waren [Unterschied und 95% CI: 8,0% (+2,3% bis +13,8%); der Unterschied in Bezug auf den Endpunkt blieb statistisch signifikant, [p = 0,006].
Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG+ABC/3TC war auf weniger Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen im Vergleich zum EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen, unabhängig von den Strata (hohe resp. tiefe Viruslast).
In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Dolutegravir + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3% (2,0; 14,6).
In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 169 aus 411 Teilnehmer in der Dolutegravir Gruppe und 164 aus 411 Patienten in der Raltegravir Gruppe erhielten ABC/3TC als Basistherapie.
Tabelle 6: Demographie und virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 (Snapshot-Algorithmus)

DTG 50 mg 1× täglich + 2 NRTI n = 411	RAL 400 mg 2× täglich + 2 NRTI n = 411
Demographie
Alter im Median (Jahre)	37		35
Weiblich	15%		14%
Nicht-kaukasische Abstammung	16%		14%
Hepatitis B und/oder C	13%		11%
CDC Klasse C	2%		2%
ABC/3TC Hintergrundtherapie	41%		40%
Wirksamkeitsresultate zu Woche 48
HIV-1 RNA <50 Kopien/ml	88%		85%
Behandlungsdifferenz*	2.5% (95% CI: -2.2%, 7.1%)
Virologisches Nicht-Ansprechen†	5%		8%
Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu Woche 48	7%		7%
Gründe
Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod‡	2%		1%
Abbruch der Studie/Studienmedikation aus anderen Gründen§	5%		6%
HIV-1 RNA <50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC	86%		87%
Woche 96 Wirksamkeitsdaten
HIV-1 RNA <50 Kopien/ml	81%		76%
Behandlungsdifferenz*	4.5% (95% CI: -1.1%, 10.0%)
HIV-1 RNA <50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC	74%		76%

Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn.
Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vor Woche 48 abbrachen, und Patienten, die im Untersuchungsfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.
Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb des 48-wöchigen Untersuchungsfensters die Behandlung abbrachen, wenn dadurch im Untersuchungsfenster keine virologischen Daten aus der Behandlung resultierten.
§ Umfasst Gründe wie z.B. Protokollabweichung, keine weitere Beobachtung («loss to follow up») und Rücknahme der Einverständniserklärung.
Abkürzungen: DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir.
Nach 96 Wochen war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (81%) noch immer nicht unterlegen gegenüber der Raltegravirgruppe (76%). Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 4,5 (-1,1, 10,0). Die Ansprechraten nach 48 (und nach 96) Wochen lagen bei 86% (bzw. 74%) für Dolutegravir + ABC/3TC und 87% (bzw. 76%) für Raltegravir + ABC/3TC.
Sowohl in SPRING-2 als auch in SINGLE war die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) über die Baseline Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Hautfarbe, Alter) hinweg vergleichbar.
Über 96 Wochen wurden in den Dolutegravir-Armen von SINGLE und SPRING-2 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurde bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten eine Raltegravir-Resistenz festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI Hauptmutation.
In FLAMINGO, einer offenen, aktiv-kontrollierten Studie, wurden 485 HIV-1-infizierte therapienaive Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 33% der Teilnehmer beider Gruppen erhielten eine ABC/3TC Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% nicht-kaukasischer Abstammung, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Insgesamt war nach 48 Wochen die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Dolutegravir-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 7,1 (+0,9 +13,2) [p = 0,025]. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit DTG und 85 Tage im DRV/r-Arm (p <0,001). Die Ansprechraten nach 48 Wochen waren 90% unter Dolutegravir + ABC/3TC und 85% unter DRV/r + ABC/3TC und nach 96 Wochen 82% für Dolutegravir + ABC/3TC und 75% für DRV/r + ABC/3TC. Kein Studienteilnehmer entwickelte behandlungsbedingte primäre Resistenz-Mutationen.
Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich (n = 51) HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.
Antiretroviral vorbehandelte (und Integrase-Inhibitor-naive) Patienten
Die Wirksamkeit von Triumeq wird auch durch Daten aus der randomisierten, internationalen, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie SAILING (ING111762) bestätigt.
In der SAILING Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% nicht-kaukasischer Abstammung, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
Nach 48 Wochen wurde im Behandlungsarm mit Dolutegravir eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) von 71% gegenüber dem Raltegravir-Arm mit 64% erreicht (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Hautfarbe und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.
In CAL30001 und ESS30008 wurden ABC/3TC und ABC + 3TC erfolgreich in der Kombinationstherapie verwendet, um die virale Suppression bei vorbehandelten Patienten zu erhalten. Dabei waren die Raten behandlungsbedingter viraler Resistenzmutationen gering.
Pädiatrische Patienten
In einer 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht.
Nach 24 Wochen erreichten 16 von 23 (69%) Jugendlichen (12 bis <18 Jahre) unter der Behandlung mit Dolutegravir einmal täglich (35 mg n = 4, 50 mg n = 19) plus optimierte Basistherapie eine Viruslast unter 50 Kopien/ml.
Pharmakokinetik
Die Triumeq Tablette hat sich als bioäquivalent erwiesen zur Einzeltablette Dolutegravir in Kombination mit einer separat verabreichten Abacavir/Lamivudin-Fixdosiskombination. Dies wurde bei gesunden Probanden in einer Einmaldosis, 2-Weg-Crossover-Bioäquivalenzstudie nachgewiesen, wobei Triumeq (auf nüchternen Magen) im Vergleich zur Kombination aus einer Dolutegravir-Tablette zu 50 mg plus eine Tablette zu 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (auf nüchternen Magen) untersucht wurde (n = 62). Nach der Einnahme von Triumeq zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit waren die Werte der Cmax und der AUC für Dolutegravir im Plasma um 37% bzw. 48% höher als nach der Einnahme von Triumeq im Nüchternzustand. Dies wird als klinisch nicht relevant erachtet. Der Einfluss der Mahlzeit auf die Plasmakonzentration von Abacavir und Lamivudin, den man nach Einnahme von Triumeq zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit beobachtet hat, war den zuvor bei der Fixkombination aus ABC/3TC beobachteten Effekten einer Mahlzeit sehr ähnlich. Die Ergebnisse zeigen, dass Triumeq mit und unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden kann.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir sind nachstehend beschrieben.
Absorption
Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht bestimmt. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Abacavir und Lamivudin beim Erwachsenen ist 83% bzw. 80–85%. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) ist ca. 2 bis 3 Stunden (nach der Verabreichung als Tablette) für Dolutegravir, 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunde für Lamivudin.
Nach mehrfachen oralen Dosen von Dolutegravir 50 mg einmal täglich sind im Gleichgewicht (Steady-State) die geschätzten pharmakokinetischen Parameter (geometrisches Mittel) 53,6 µg.h/ml für die AUC24, 3,67 µg/ml für die Cmax und 1,11 µg/ml für die C24.
Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Abacavir beträgt die mittlere Cmax 4,26 µg/ml und die mittlere AUC∞ 11,95 µg.h/ml.
Nach Verabreichung mehrfacher oraler Dosen von Lamivudin 300 mg einmal täglich über sieben Tage bestand im Gleichgewicht eine mittlere Cmax von 2,04 µg/ml und eine mittlere AUC24 von 8,87 µg.h/ml.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Dolutegravir (nach oraler Verabreichung der Suspension, Vd/F) beträgt 12,5 l.
Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt.
Basierend auf Ergebnissen von in-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (ca. 99,3%). Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir sich in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mässig (zu ca. 49%) an humane Plasmaproteine bindet.
Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).
Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar. Bei 12 therapienaiven Probanden, die 16 Wochen lang ein Regime mit Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin (3TC) erhielten, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF durchschnittlich 15,4 ng/ml in der Woche 2 und 12,6 ng/ml in der Woche 16, wobei die Werte im Bereich zwischen 3,7 und 23,2 ng/ml lagen (vergleichbar zur Plasmakonzentration der ungebundenen Substanz). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag zwischen 0,11 und 2,04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach zwei Behandlungswochen und von 3,4 log nach 16 Wochen (siehe «Pharmakodynamik»).
Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis CSF zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44% liegt. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich verabreicht wurde.
2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.
Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie im Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady-State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und im Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady-State.
Metabolismus
Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, ein kleiner Anteil über CYP3A (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das auf dem biliären Wege ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich zusammen aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-Dealkylierungs-metaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis).
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden wird. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (<10%) gering.
Elimination
Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ~14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 0,56 l/h auf.
Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Im Steady-State beträgt das geometrische Mittel der Halbwertszeit für das intrazelluläre Carbovir-TP 20,6 Stunden.
Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden.
Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin ist 5 bis 7 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich 300 mg Lamivudin erhielten, war die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin ist ca. 0,32 l/h/kg, hauptsächlich durch renale Clearance (mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
In einer pädiatrischen Studie mit 23 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen (im Alter von 12 bis 18 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei zehn Kindern untersucht. Die Studie zeigte, dass Dolutegravir in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führt wie bei Erwachsenen mit 50 mg einmal täglich.
Es sind nur beschränkte Daten verfügbar zu Jugendlichen, die eine tägliche Dosis von 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin erhalten haben. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.
Ältere Patienten
Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor.
Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind erhoben worden. Aufgrund der für Abacavir vorliegenden Daten ist ein Einsatz von Triumeq bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89-fachen Anstieg der AUC und einen 1,58-fachen Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Die AUCs der Metaboliten wurden durch die Lebererkrankung nicht verändert. Die Bildungs- und Eliminationsraten der Metaboliten wurden jedoch reduziert. Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung notwendig sein. Es sollte daher zur Behandlung dieser Patienten ein separates Einzelpräparat mit Abacavir (Ziagen) verwendet werden. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Abacavir bei diesen Patienten variabel und deutlich erhöht sind. Triumeq ist daher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Daten zu Lamivudin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung und Daten zu Dolutegravir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.
Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich.
Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Daten sind für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin erhoben worden.
Triumeq sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir- oder Abacavir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis nötig ist. Zur Behandlung dieser Patienten sollte daher ein separates Lamivudin-Präparat (3TC) verwendet werden.
Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten Clearance erhöht sind.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Dolutegravir nicht untersucht; Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen
Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamem Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.
Geschlecht
Basierend auf Ergebnissen einer Studie bei gesunden Probanden (Männer n = 17, Frauen n = 24) ist die Dolutegravir-Exposition bei Frauen gegenüber Männern leicht erhöht (~20%). Populationspharmakokinetische Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen zeigten keinen klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Einfluss auf die Dolutegravir-Exposition.
Es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin aufgrund von geschlechtsbedingten Einflüssen auf PK-Parameter.
Ethnische Zugehörigkeit
Es konnte kein klinisch relevanter Einfluss der ethnischen Abstammung auf die Dolutegravir-Exposition festgestellt werden in populationspharmakokinetischen Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen.
Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach einer oralen Einzeldosis war bei japanischen Studienteilnehmern und westlichen Studienteilnehmern (USA) ähnlich.
Es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin aufgrund von ethnisch bedingten Einflüssen auf PK-Parameter.
Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Einfluss einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die Dolutegravir-Exposition. Zu Personen mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen nur beschränkte Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für den Einsatz von Triumeq in Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion).
Präklinische Daten
Mit Ausnahme eines negativen In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten für die Kombination aus Abacavir und Lamivudin, liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombination aus Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.
Mutagenität und Karzinogenität
Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen.
Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen, zeigen aber wie viele andere Nukleosidanaloga eine Aktivität in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test. Diese Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga überein. Die Ergebnisse eines In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Abacavir und Lamivudin in Kombination waren negativ.
Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner (hepatozelluläre Adenome sowie Adenome der Harderschen Drüse) Tumore oder Hyperplasien (urotheliales Epithel). Maligne Tumore traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.
Die Mehrheit dieser Tumore trat unter der höchsten Abacavir-Dosis von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Diese hohen Dosen entsprachen dem 21- bis 28-Fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen, wenn Abacavir in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin verabreicht wird. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die Exposition bei dieser Dosierung entspricht ca. der 5-fachen erwarteten systemischen Exposition beim Menschen.
Lamivudin zeigte in den Studien keine genotoxische Aktivität in vivo. Die Ergebnisse von Langzeit-Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen zeigten bei Expositionen entsprechend dem 12- bis 72-Fachen der klinischen Plasmaspiegel kein karzinogenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität/juvenile Toxizität
Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten, dass Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität haben.
Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 44-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird), keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.
In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurde die Plazentagängigkeit von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin belegt.
Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 50-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.
Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,74-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).
Abacavir erwies sich nur bei Ratten nicht aber Kaninchen als embryo- und fetotoxisch (fetale Ödeme, Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod, ein verringertes fetales Körpergewicht und Totgeburten), wenn maternal toxische Dosierungen von mindestens 500 mg/kg/Tag verabreicht wurden (entsprechend dem 28-Fachen der menschlichen Exposition bei Verwendung von therapeutischen Dosen von 600 mg in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin, bezogen auf AUC). Die Dosis ohne Einfluss auf die prä- oder postnatale Entwicklung betrug 160 mg/kg/Tag (entsprechend der 9-fachen Exposition beim Menschen).
In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen. Bei Kaninchen (systemische Exposition entsprach der beim Menschen erzielten), nicht aber Ratten (bis zum 32-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen) gab es Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalität.
In juvenile Toxizitätsstudien zeigten die systemischen Expositionen von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin, dass juvenile Ratten gleich empfindlich gegenüber Dolutegravir, empfindlicher gegenüber Lamivudin und weniger empfindlich gegenüber Abacavir waren im Vergleich zu erwachsenen Ratten.
Toxizität nach wiederholter Anwendung
Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen.
In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyceride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis >300 mg/kg/Tag gemessen. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.
Für Abacavir sind, stärker als für Lamivudin, hepatotoxische Effekte beim Tier beobachtet worden.
Die Gabe von Dolutegravir führte, stärker als bei 3TC, zu Veränderungen renaler Parameter (dilatierte Tubuli, Plasmaharnstoff, Creatinin).
Hämatologische Parameter wurden durch Lamivudin sowie Dolutegravir beeinflusst.
An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 32-fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition bei einer Dosis von 600 mg, wenn Abacavir in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin verabreicht wird. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweis
Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht entfernen.
Zulassungsnummer
63283 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.
Stand der Information
August 2015.
Packungen

Menge	CHF	Abgabekat.	Rückerstattungskat.
TRIUMEQ Filmtabl 50mg/600mg/300mg (iH 03/15)	30 Stk (iH 03/15)		A	SL

Publiziert am 24.02.2016
V2016-03-10

Triumeq Filmtabl 30 Stk
Was ist das Wichtigste, das ich über Triumeq wissen sollte?
Patientinnen und Patienten, welche Abacavir (einen der Wirkstoffe von Triumeq) einnehmen, können eine Überempfindlichkeitsreaktion (allergische Reaktion) entwickeln, die lebensbedrohlich sein kann, wenn Triumeq nicht abgesetzt wird.
KONTAKTIEREN SIE UNVERZÜGLICH IHREN ARZT BZW. IHRE ÄRZTIN, welche/r entscheiden wird, ob Triumeq abgesetzt werden muss, wenn:
1. Sie Hautausschlag bekommen
ODER
2. Sie eines oder mehrere Symptome aus mindestens ZWEI der folgenden Gruppen an sich beobachten:
•Fieber;
•Atembeschwerden oder Halsschmerzen oder Husten;
•Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall oder Bauchschmerzen;
•starke Müdigkeit oder diffuse Schmerzen oder allgemeines Krankheitsgefühl.
Eine Liste dieser Symptome finden Sie auf der Warnkarte (Innenseite der Packung). Tragen Sie diese Warnkarte immer bei sich.
Wenn Sie Triumeq aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt haben, dürfen Sie NIE WIEDER Triumeq oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) EINNEHMEN, da dies INNERHALB VON STUNDEN zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall oder Tod führen kann.
Triumeq kann auch weitere Nebenwirkungen haben, die unter dem Kapitel «Welche Nebenwirkungen kann Triumeq haben?» aufgeführt sind.
Was ist Triumeq und wann wird es angewendet?
Triumeq wird zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren angewendet. Triumeq enthält drei Wirkstoffe, die zur Behandlung der HIV Infektion eingesetzt werden: Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin. Dolutegravir ist eine virenhemmende Substanz aus der Gruppe der sogenannten Integrase-Inhibitoren. Abacavir und Lamivudin sind virenhemmende Substanzen aus der Gruppe der sogenannten nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs).
Triumeq bewirkt keine Heilung der HIV-Infektion; es verringert die Menge der Viren in Ihrem Körper und hält ihre Zahl auf einem niedrigen Niveau. Triumeq erhöht ausserdem die Zahl der CD4-Zellen in Ihrem Blut. CD4-Zellen sind ein Typ von weissen Blutkörperchen, die bei der Infektionsabwehr Ihres Körpers eine wichtige Rolle spielen.
Triumeq darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin eingenommen werden.
Was sollte dazu beachtet werden?
Die regelmässige Einnahme von Triumeq ist sehr wichtig. Um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu halten und eine Krankheitsverschlechterung zu verhindern, müssen Sie bis auf anderslautende Anordnung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin stets alle Ihre Arzneimittel einnehmen.
Die HIV-Infektion wird durch sexuellen Kontakt mit infizierten Personen oder durch Kontakt mit infiziertem Blut (zum Beispiel durch gemeinsame Verwendung von Injektionsbesteck) übertragen. Triumeq verhindert nicht die Übertragung der HIV-Infektion auf andere Menschen. Um die Menschen in Ihrer Umgebung vor einer HIV-Infektion zu schützen, ist es wichtig, folgende Massnahmen einzuhalten:
•Verwenden Sie beim Geschlechtsverkehr ein Kondom.
•Vermeiden Sie Situationen, in denen andere Menschen in Kontakt mit Ihrem Blut kommen könnten – beispielsweise niemals gemeinsame Nutzung von Nadeln.
Während der Behandlung mit Triumeq oder einem anderen Arzneimittel gegen die HIV-Erkrankung können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen einer HIV-Infektion auftreten. Daher sollten Sie regelmässigen Kontakt zu Ihrem behandelnden Arzt oder Ihrer Ärztin haben und die Termine für Kontrolluntersuchungen einhalten.
Wann darf Triumeq nicht eingenommen/angewendet werden?
Nehmen Sie Triumeq nicht ein,
•wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Abacavir (oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (Ziagen, Kivexa oder Trizivir)), Lamivudin, oder Dolutegravir oder einen der sonstigen Bestandteile von Triumeq sind.
•wenn Sie das Arzneimittel Dofetilid (gegen Herzleiden) einnehmen.
•wenn Sie unter mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung leiden.
Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Triumeq Vorsicht geboten?
Überempfindlichkeitsreaktion (schwere allergische Reaktion):
Etwa 5% der Patientinnen und Patienten, welche mit Abacavir (einem der Wirkstoffe von Triumeq) behandelt werden, entwickeln eine Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Abacavir.
Untersuchungen haben gezeigt, dass Personen mit dem Allel HLA-B (Typ 5701) mit grösserer Wahrscheinlichkeit überempfindlich auf Abacavir reagieren. Auch wenn Sie diesen Gen-Typ nicht aufweisen, ist es jedoch immer noch möglich, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt. Falls möglich sind Sie auf dieses Gen hin getestet worden, bevor Ihnen Triumeq verschrieben wurde.
Wenn Sie wissen, dass Sie diesen Gen Typ aufweisen, müssen Sie Ihren Arzt resp. Ihre Ärztin vor Einnahme von Triumeq darüber informieren.
Die häufigsten Symptome dieser Reaktion sind Fieber und Hautausschlag. Andere häufig beobachtete Zeichen und Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen,  starke Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Husten, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen. Weitere weniger häufige Symptome sind Gelenkschmerzen, geschwollener Hals, schwere Atembeschwerden, Halsschmerzen. Gelegentlich können auch Augenentzündungen (Konjunktivitis), Läsionen der Mundschleimhaut, Blutdruckabfall und ein Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Händen und Füssen auftreten.
Die Symptome dieser Überempfindlichkeitsreaktion können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit Triumeq auftreten, üblicherweise manifestieren sie sich jedoch innerhalb der ersten 6 Wochen nach Behandlungsbeginn und verschlimmern sich mit fortgesetzter Einnahme.
Die Überempfindlichkeitsreaktion kann lebensbedrohlich sein oder zum Tod führen, wenn die Behandlung mit Triumeq fortgesetzt wird.
KONTAKTIEREN SIE UNVERZÜGLICH IHREN ARZT BZW. IHRE ÄRZTIN, welche/r entscheiden wird, ob Triumeq abgesetzt werden muss, wenn:
1. Sie Hautausschlag bekommen
ODER
2. Sie eines oder mehrere Symptome aus mindestens ZWEI der folgenden Gruppen an sich beobachten:
•Fieber;
•Atembeschwerden oder Halsschmerzen oder Husten;
•Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall oder Bauchschmerzen;
•starke Müdigkeit oder diffuse Schmerzen oder allgemeines Krankheitsgefühl.
Wenn Sie Triumeq aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt haben, dürfen Sie NIE WIEDER Triumeq oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) EINNEHMEN, da dies INNERHALB VON STUNDEN zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall oder Tod führen kann.
Gelegentlich wurden bei Patientinnen und Patienten, welche vor Absetzen der Abacavir Einnahme nur eines der auf der Warnhinweiskarte aufgeführten Symptome zeigten, nach Wiederaufnahme der Abacavir-Therapie lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.
In sehr seltenen Fällen wurde nach Wiederaufnahme der Abacavir-Therapie über das Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion bei Patientinnen und Patienten berichtet, die vor dem Absetzen keine Symptome der Überempfindlichkeit gezeigt haben.
Wenn Sie die Einnahme von Triumeq aus irgendwelchen Gründen – insbesondere jedoch wegen Nebenwirkungen oder anderen Erkrankungen – abgebrochen haben, ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren, bevor Sie mit der Einnahme wieder beginnen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird abklären, ob die Symptome, die vor dem Therapieabbruch aufgetreten sind, mit dieser Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen. Falls Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin der Meinung ist, dass die Möglichkeit eines Zusammenhanges besteht, wird er bzw. sie Sie anweisen, nie wieder Triumeq oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) einzunehmen. Es ist wichtig, dass Sie diese Anweisung befolgen.
Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion aufgetreten ist, bringen Sie bitte das nicht gebrauchte Triumeq Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin zur fachgerechten Entsorgung zurück.
Wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie
•an einer Lebererkrankung einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C leiden oder gelitten haben. Eventuell benötigen Sie zusätzliche Kontrolluntersuchungen (inkl. Bluttests).
•irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder Entzündung bemerken. Personen mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) haben ein schwaches Immunsystem und können daher mit höherer Wahrscheinlichkeit schwere Infektionen entwickeln (opportunistische Infektionen). Wenn sie mit der Behandlung beginnen, wird das Immunsystem stärker und der Körper beginnt, die Infektionen zu bekämpfen.
Anzeichen einer Infektion oder Entzündung können sich entwickeln, welche verursacht werden durch
•alte, versteckte Infektionen, die wieder aufflammen, wenn der Körper die Infektionen bekämpft
•das Immunsystem, welches gesundes Körpergewebe angreift (Autoimmun-erkrankung)
Die Symptome einer Autoimmunerkrankung können erst viele Monate nachdem Sie begonnen haben, Ihre Medikamente zur Behandlung einer HIV Infektion einzunehmen, auftreten.
Solche Symptome sind
•Muskelschwäche und/oder Muskelschmerzen
•Gelenkschmerzen oder Schwellungen
•eine Schwäche, die in den Händen und Füssen beginnt und aufwärts zum Rumpf fortschreitet
•Herzklopfen oder Zittern
•Hyperaktivität (exzessive Ruhelosigkeit, ständig in Bewegung)
Wenn bei Ihnen irgendwelche Symptome einer Infektion auftreten oder falls Sie eines der  oben beschriebenen Symptome bemerken, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin. Nehmen Sie ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin keine anderen Arzneimittel gegen die Infektion.
Einige Studien haben ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt bei Patientinnen und Patienten, die Abacavir einnehmen, gezeigt. Andere Studien hingegen haben kein erhöhtes Herzinfarkt Risiko unter Abacavir gezeigt. Falls Sie Herzprobleme haben, Rauchen oder unter Erkrankungen leiden, die das Risiko für Herzerkrankungen erhöhen wie Bluthochdruck und Diabetes, informieren Sie Ihren Arzt resp. Ihre Ärztin. Setzen Sie das Arzneimittel nicht ab, ausser Ihr Arzt oder Ihre Ärztin hat Ihnen entsprechende Anweisungen gegeben.
Bei Patientinnen und Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, kann es zu Umverteilung, Ansammlung oder Verlust von Körperfett kommen. Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie Veränderungen des Körperfetts bei sich feststellen.
Beim Auftreten der folgenden Symptome ist ebenfalls unverzüglich der Arzt bzw. die Ärztin zu informieren: Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit. Dies sind möglicherweise frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen lebensbedrohende – Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis), Leberfunktionsstörung (Hepatitis) oder Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut).
Bei einigen Patienten und Patientinnen kann sich unter der Behandlung mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine Osteonekrose genannte Knochenerkrankung entwickeln (Absterben von Knochensubstanz durch fehlende Blutversorgung des Knochens). Einige der Risikofaktoren, die zum Ausbruch dieser Erkrankung führen können, sind die Dauer der antiretroviralen Kombinationstherapie, die Behandlung mit Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine ausgeprägte Schwäche des Abwehrsystems (Immunsuppression) oder ein höherer Body-Mass-Index. Hinweise auf eine Osteonekrose sind Gelenksteifigkeit, starke Schmerzen (besonders in der Hüfte, den Knien und den Schultern) und Schwierigkeiten beim Bewegen. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie eine dieser Beschwerden bei sich bemerken.
Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!
Triumeq kann Schwindelgefühl verursachen und andere Nebenwirkungen hervorrufen, die zu einer Verminderung der Aufmerksamkeit führen können. Lenken Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen, solange Sie nicht sicher sind, dass das Arzneimittel bei Ihnen keine derartige Beeinträchtigung verursacht.
Triumeq soll nicht an Kinder unter 12 Jahren verabreicht werden.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihren Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, vor kurzem eingenommen haben, oder wenn Sie mit der Einnahme eines neuen Arzneimittels beginnen.
Triumeq kann auch die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen. Das gilt ebenfalls für Arzneimittel, die rezeptfrei erhältlich sind.
Nehmen Sie Triumeq nicht zusammen mit dem folgenden Arzneimittel ein:
•Dofetilid (zur Behandlung von Herzleiden)
Folgende Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Triumeq angewendet werden:
•Zalcitabin oder Emtricitabin (zur Behandlung von HIV)
Bitte informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie mit einem dieser beiden genannten Arzneimittel behandelt werden.
Methadon und Triumeq:
Wenn Sie Methadon nehmen, muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möglicherweise die Methadon-Dosis anpassen, da Abacavir (einer der Wirkstoffe in Triumeq) zu einer Erhöhung der Ausscheidungsrate des Methadons führt.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, falls Sie folgende Arzneimittel einnehmen:
•Metformin (zur Behandlung von Diabetes);
•Arzneimittel aus der Gruppe der Antazida (zur Behandlung von Verdauungsstörungen und Sodbrennen). Nehmen Sie keine Antazida in den 6 Stunden vor sowie in den zwei Stunden nach der Einnahme von Triumeq;
•Kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel. Nehmen Sie keine kalzium- und eisenhaltigen Ergänzungsmittel in den 6 Stunden vor sowie in den zwei Stunden nach der Einnahme von Triumeq. Falls Sie Ihre Medikamente mit Nahrungsmitteln einnehmen, können Sie Ihre kalzium- und eisenhaltigen Ergänzungsmittel gleichzeitig mit Triumeq einnehmen;
•Etravirin, Efavirenz, Fosamprenavir/Ritonavir, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir (zur Behandlung der HIV-Infektion);
•Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose und anderer bakterieller Infektionen);
•Cotrimoxazol (ein Antibiotikum zur Behandlung der PCP (Lungenentzündung hervorgerufen durch Pneumocystis carinii) oder der Toxoplasmose);
•Phenytoin und Phenobarbital (zur Behandlung von Epilepsie);
•Oxcarbamazepin und Carbamazepin (zur Behandlung von Epilepsie und bipolarer Störung);
•Johanniskraut (Hypericum perforatum), ein pflanzliches Mittel zur Behandlung von Depressionen).
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin, wenn Sie eines der genannten Arzneimittel nehmen. Unter Umständen nimmt Ihr Arzt oder Ihre Ärztin eine Dosisanpassung vor oder hält es für erforderlich, einige zusätzliche Untersuchungen durchzuführen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie
•an anderen Krankheiten leiden,
•Allergien haben oder
•andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.
Darf Triumeq während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet werden?
Wenn Sie schwanger sind, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder wenn Sie planen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme von Triumeq Ihren Arzt oder Ihre Ärztin um Rat. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wägt den Nutzen, den Ihnen die Einnahme von Triumeq in der Schwangerschaft bringt, gegen das Risiko für Ihr Baby ab.
Bei Babies und Kleinkindern, die während der Schwangerschaft oder den Wehen mit nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) in Berührung gekommen sind, wurde vorübergehend ein erhöhter Milchsäuregehalt im Blut beobachtet. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Krankheiten vor, die das Nervensystem betreffen wie z.B. Verzögerung der Entwicklung oder Krampfanfälle.
Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen wenn möglich ihre Kinder nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV mit der Muttermilch auf das Baby zu vermeiden. Eine geringe Menge der Inhaltsstoffe von Triumeq kann auch in die Muttermilch übergehen. Falls Sie stillen oder planen zu stillen, kontaktieren Sie dringend Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.
Wie verwenden Sie Triumeq?
Nehmen Sie Ihr Arzneimittel nach Anweisung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin ein. Achten Sie sorgfältig darauf, dass Sie nach aller Möglichkeit keine Dosis überspringen. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker, bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie nicht ganz sicher sind.
Die übliche Dosis von Triumeq bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen, ist eine Tablette (Kombination von 50 mg Dolutegravir, 600 mg Abacavir, 300 mg Lamivudin) einmal täglich.
Wenn Sie weniger als 40 kg wiegen, können Sie Triumeq nicht verwenden, da es nicht möglich ist, die Dosis der einzelnen Wirkstoffkomponenten diese Arzneimittels entsprechend Ihrem Gewicht anzupassen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin kann Ihnen in diesem Fall die einzelnen Wirkstoffe getrennt verschreiben.
Schlucken Sie die Tablette mit etwas Flüssigkeit.
Triumeq kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.
Arzneimittel aus der Gruppe der Antazida
Antazida zur Behandlung von Verdauungsstörungen und Sodbrennen können die Aufnahme von Triumeq in den Körper vermindern und so dessen Wirkung vermindern. Nehmen Sie keine Antazida in den 6 Stunden vor sowie in den zwei Stunden nach der Einnahme von Triumeq. Andere Magensäure-reduzierenden Arzneimittel wie Ranitidin und Omeprazol können gleichzeitig mit Triumeq eingenommen werden. Fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin um Rat bei der Einnahme Magensäure-reduzierender Arzneimittel.
Kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel
Kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel können die Aufnahme von Triumeq in den Körper vermindern und so dessen Wirkung vermindern. Nehmen Sie keine kalzium- und eisenhaltigen Ergänzungsmittel in den 6 Stunden vor sowie in den zwei Stunden nach der Einnahme von Triumeq. Wenn Sie Triumeq mit Nahrungsmitteln einnehmen, können Sie kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel gleichzeitig mit Triumeq einnehmen.
Wenn Sie vergessen haben, Triumeq einzunehmen
Wenn Sie einmal eine Dosis von Triumeq vergessen haben, holen Sie die Einnahme nach, sobald Sie das Versäumnis bemerken; falls jedoch bis zur nächsten Dosis weniger als 4 Stunden verbleiben, überspringen Sie die versäumte Dosis und nehmen Sie die nächste Dosis zur üblichen Zeit ein. Anschliessend fahren Sie wie gewohnt mit Ihrer Behandlung fort.
Nehmen Sie keine doppelte Menge ein, um die versäumte Einnahme nachzuholen.
Wenn Sie nicht sicher sind, was zu tun ist, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Ihren Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin.
Wenn Sie mehr Triumeq Filmtabletten eingenommen haben, als vom Arzt bzw. der Ärztin verordnet
Wenn Sie zu viele Triumeq Tabletten eingenommen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. an Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin. Legen Sie diesen nach Möglichkeit die Triumeq Packung vor.
Brechen Sie die Behandlung mit Triumeq nicht selbst ab. Halten Sie sich bei der Behandlungsdauer mit Triumeq an die Empfehlungen Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin. Setzen Sie das Arzneimittel nur auf Anweisung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin ab.
Wenn Sie die Einnahme von Triumeq aus irgendwelchen Gründen – insbesondere jedoch wegen Nebenwirkungen oder anderen Erkrankungen – abgebrochen haben, ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren, bevor Sie mit der Einnahme wieder beginnen. In einigen Fällen wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie auffordern, mit der Einnahme von Triumeq wieder zu beginnen, vorausgesetzt, dass in Notfällen eine medizinische Betreuung möglich ist. Falls Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin der Meinung ist, dass die aufgetretenen Symptome möglicherweise mit einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen, werden Sie angewiesen, nie wieder Triumeq oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) einzunehmen.
Wenn Sie eine Hepatitis-B-Infektion haben, sollten Sie Triumeq ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin keinesfalls absetzen, da Sie einen Hepatitis-Rückfall erleiden könnten.
Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.
Welche Nebenwirkungen kann Triumeq haben?
Wie alle Arzneimittel kann Triumeq Nebenwirkungen verursachen, die jedoch nicht bei jedem auftreten.
Bei der Behandlung einer HIV-Infektion lässt sich unter Umständen nur schwer beurteilen, ob ein Symptom eine Nebenwirkung von Triumeq oder anderen Arzneimitteln, die Sie einnehmen, darstellt oder aber durch die HIV-Erkrankung selbst verursacht wird. Daher ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin über jegliche Veränderung Ihres Gesundheitszustands informieren.
Manche Nebenwirkungen sind unter Umständen nur an Ihren Blutwerten ersichtlich und treten auch nicht sofort nach Beginn der Einnahme von Triumeq auf. Wenn sich bei Ihnen diese Wirkungen einstellen und schwer ausgeprägt sind, kann Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen empfehlen, Triumeq nicht mehr einzunehmen.
Bei ungefähr 5% der Patientinnen und Patienten, die mit Abacavir (ein Bestandteil von Triumeq) behandelt wurden, ist über schwere allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit) berichtet worden. Diese sind im Abschnitt «Wann ist bei der Einnahme von Triumeq Vorsicht geboten?» beschrieben. Es ist wichtig, dass Sie die Information über die allergische Reaktion lesen und verstehen.
Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir
Triumeq enthält Dolutegravir, dessen Einnahme bei manchen Menschen allergische Reaktionen hervorruft. Diese allergischen Reaktionen treten gelegentlich auf. Zu den Anzeichen gehören
•Hautausschlag
•Hohe Körpertemperatur (Fieber)
•Müdigkeit (Fatigue)
•Schwellung, bisweilen am Gesicht oder im Mundraum (Angioödem), wo sie zu Atemnot führt
•Muskel- oder Gelenkschmerzen.
Suchen Sie möglichst unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin auf, wenn Sie solche Symptome bei sich beobachten. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin lässt unter Umständen Ihre Leber, Ihre Nieren oder Ihr Blut untersuchen und kann Ihnen auch verordnen, Triumeq abzusetzen.
Unter antiretroviralen Kombinationstherapien wurde in einigen Fällen über eine Umverteilung des Fettgewebes berichtet. Dabei kam es zu Fettgewebeschwund unter der Haut (z.B. im Bereich des Gesichtes und der Beine) und zu Anhäufung von Fettgewebe im Nacken, in der Brust und im Bauch.
Patientinnen und Patienten, die Triumeq oder andere NRTIs (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer) einnehmen, können eine Erkrankung, die als Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut) bezeichnet wird, entwickeln zusammen mit einer Lebervergrösserung (siehe «Wann ist bei der Einnahme von Triumeq Vorsicht geboten?»). Diese seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung kann gelegentlich tödlich verlaufen. Eine Laktatazidose kommt häufiger bei Patienten mit Lebererkrankung, v.a. bei Frauen, vor.
Bitte beachten Sie auch den Abschnitt zu Anzeichen einer Infektion oder Entzündung unter «Wann ist bei der Einnahme von Triumeq Vorsicht geboten?».
Sehr häufige Nebenwirkungen
Diese Nebenwirkungen treten bei mehr als 1 von 10 behandelten Personen auf:
•Kopfschmerzen
•Durchfall
•Übelkeit
Häufige Nebenwirkungen
Diese Nebenwirkungen treten bei bis zu 1 von 10 behandelten Personen auf:
•Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Abacavir (siehe weiter oben in diesem Abschnitt)
•Appetitlosigkeit
•Hautausschlag
•Juckreiz (Pruritus)
•Erbrechen
•Magenschmerzen (Schmerzen im Oberbauch)
•Schlafschwierigkeiten (Schlaflosigkeit)
•Albträume, anormale Träume
•Schwindelgefühl
•Müdigkeit, Energiemangel
•Hohe Körpertemperatur (Fieber)
•Blähungen
•Husten
•gereizte oder laufende Nase
•Haarausfall
•Muskelschmerzen und unangenehmes Gefühl in den Muskeln
•Gelenkschmerzen
•Allgemeines Unwohlsein
Gelegentlich auftretende Nebenwirkungen
Diese Nebenwirkungen treten bei bis zu 1 von 100 behandelten Personen auf:
•Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Dolutegravir (siehe «Überempfindlichkeit gegen Dolutegravir» weiter oben in diesem Abschnitt)
•Leberentzündung (Hepatitis)
•Beschwerden im Bauchraum (abdominale Beschwerden)
Gelegentliche, in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:
•Verringerte Anzahl an roten Blutkörperchen (Anämie, Blutarmut) oder an weissen Blutkörperchen (Neutropenie)
•Verringerte Anzahl an Blutplättchen (Thrombozytopenie)
•Erhöhung der Leberenzymspiegel
Selten auftretende Nebenwirkungen
Diese Nebenwirkungen treten bei bis zu 1 von 1000 behandelten Personen auf:
•Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut)
•Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis)
•Abbau von Muskelgewebe
Seltene, in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:
•Erhöhung des Enzyms Amylase
Sehr seltene Nebenwirkungen
Diese Nebenwirkungen treten bei bis zu 1 von 10'000 behandelten Personen auf:
•Taubheit oder Ameisenlaufen in den Händen und Füssen (Parästhesie)
•Taubheit, Ameisenlaufen oder Schwächegefühl in den Armen oder Beinen (periphere Neuropathie)
•Hautausschlag, der Blasen bilden kann und wie kleine Zielscheiben (zentrale dunkle Flecken umgeben von einer helleren Fläche mit einem dunkel eingesäumten Ring) aussieht (Erythema multiforme)
•ausgedehnter Hautausschlag mit Bläschen und Hautablösung, besonders um den Mund, die Nase, die Augen und die Geschlechtsorgane herum (Stevens-Johnson-Syndrom), sowie eine schwerere Form mit Hautablösungen bei mehr als 30% der Körperoberfläche (toxische epidermale Nekrolyse).
Falls Sie eines dieser Symptome bemerken, kontaktieren Sie dringend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.
Sehr seltene, in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:
•Fehlende Neubildung von roten Blutkörperchen im Knochenmark (Erythroblastopenie)
Weitere  in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:
•Erhöhung der Triglyceride (eine Blutfettart)
•Erhöhung des Blutzuckers
Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen auftritt und/oder Sie erheblich beeinträchtigt.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.
Was ist ferner zu beachten?
Triumeq Filmtabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht entfernen.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Faltschachtel mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.
Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.
Was ist in Triumeq enthalten?
1 Filmtablette Triumeq enthält als Wirkstoff 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium) 600 mg Abacavir (als Abacavir Sulfat), 300 mg Lamivudin sowie Hilfsstoffe zur Herstellung von Filmtabletten.
Zulassungsnummer
63283 (Swissmedic).
Wo erhalten Sie Triumeq? Welche Packungen sind erhältlich?
In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.
Triumeq ist erhältlich in Packungen zu 30 Filmtabletten.
Zulassungsinhaberin
ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.