英文药名: Lamivudin Filmtab（Lamivudine Tablets）

中文药名: 拉米夫定片

生产厂家: Teva Pharma AG
药品名称
益平维 薄膜衣片 [Epivir]
成份: 拉米夫定 Lamivudine
适应症
与其它抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人和儿童。
用法用量
12岁以上患者 150mg bid或300mg qd。3月至12岁儿童4mg/kg bid，最大剂量为300mg/天。
肾损害者减量使用。
任何疑问，请遵医嘱！
FDA妊娠分级
C级： 动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。
注意事项
不要单独使用本药治疗。用药过程中注意监测胰腺炎的发生。使用核苷类似物后有出现乳酸酸中毒的报道，当患者出现原因不明的代谢性/乳酸酸中毒、进行性肝肿大或转氨酶迅速升高，应立即停止治疗。患肝肿大、肝炎或有肝脏疾病危险因素和脂肪肝的患者慎用。患有严重免疫缺陷的HIV感染患者在开始抗逆转录病毒药物治疗时，可引起无症状的或残余机会性感染的炎症反应，并导致严重的临床状况或症状恶化，如巨细胞病毒视网膜炎，分支杆菌感染和卡氏肺囊虫肺炎。妊娠的前3个月不要使用。感染HIV的母亲不应母乳喂养。
不良反应
血象异常，头痛、失眠，极罕见外周神经病或感觉异常，咳嗽、鼻部症状，胃肠道反应、罕见血清淀粉酶升高、胰腺炎，少见肝酶一过性升高、罕见肝炎，皮疹、脱发，关节痛、肌肉功能失调 、罕见横纹肌溶解，疲劳、不适、发热。
药物相互作用
勿与治疗卡氏肺囊虫肺炎及弓形体病时大剂量复方甲唑合用；不推荐与静注的更昔洛韦或膦甲酸盐；扎西他滨合用。
包装规格[本品瑞士上市]
LAMIVUDIN Teva Filmtabl 150 mg
LAMIVUDIN Teva Filmtabl 300 mg
Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Lamivudin-Teva 150/300 Filmtabletten
Teva Pharma AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Lamivudinum.
Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten: 150 mg (mit Bruchrille), 300 mg.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Lamivudin-Teva 150/300 in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen ist indiziert zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.
Dosierung/Anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.
Lamivudin-Teva 150/300 kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern oder zum/nach dem Essen) eingenommen werden.
Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweise unzerkleinert geschluckt werden.
Für Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, sollte eine orale Lösung verwendet werden.
Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken, die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei das gesamte Gemisch unmittelbar danach eingenommen werden soll (siehe «Pharmakokinetik»).
Übliche Dosierung
In Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen:
Erwachsene und Jugendliche über 30 kg Körpergewicht:
Die empfohlene Dosis von Lamivudin-Teva 150/300 beträgt 300 mg pro Tag. Diese kann aufgeteilt in zwei Dosen à 150 mg oder in einer Dosis à 300 mg verabreicht werden.
Tabletten: 2× täglich 1 Tablette zu 150 mg oder 1× täglich 1 Tablette zu 300 mg.
Kinder:
Tabletten:
Kinder von 14 kg–21 kg Körpergewicht: 2× täglich ½ Tablette zu 150 mg.
Kinder von 21 kg–30 kg Körpergewicht: ½ Tablette zu 150 mg morgens und eine ganze Tablette zu 150 mg abends.
Kinder ab 3 Monaten bis zu <14 kg Körpergewicht können mit Lamivudin-Teva 150/300 nicht behandelt werden (Dosierung: 2× täglich 4 mg/kg Körpergewicht bis zu einer Tageshöchstdosis von 300 mg). Es muss ein entsprechend anderes Präparat verwendet werden (zum Beispiel Lamivudin in Form einer Lösung).
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Lamivudinplasmaspiegel sind bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min entsprechend angepasst werden (siehe Tabellen).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche Dosen unter 150 mg benötigen, können mit Lamivudin-Teva 150/300 nicht behandelt werden. Es muss ein entsprechend anderes Präparat verwendet werden (zum Beispiel Lamivudin in Form einer Lösung).
Dosierungsempfehlung für Erwachsene und Jugendliche über 30 kg Körpergewicht

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ml/min)	Erste Dosis	Erhaltungsdosis
Clcr ≥50	150 mg	150 mg 2× täglich
Clcr 30–49	150 mg	150 mg 1× täglich
Clcr 15–29	150 mg	100 mg 1× täglich
Clcr 5–14	150 mg	50 mg 1× täglich
Clcr <5	50 mg	25 mg 1× täglich

Dosierungsempfehlung für Kinder ab 3 Monaten und bis zu 30 kg Körpergewicht
Es ist in jedem Fall eine entsprechende orale Lösung zu verwenden.

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ml/min)	Erste Dosis	Erhaltungsdosis
Clcr ≥50	4 mg/kg	4 mg/kg 2× täglich
Clcr 30–49	4 mg/kg	4 mg/kg 1× täglich
Clcr 15–29	4 mg/kg	2,6 mg/kg 1× täglich
Clcr 5–14	4 mg/kg	1,3 mg/kg 1× täglich
Clcr <5	1,3 mg/kg	0,7 mg/kg 1× täglich

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Falls nicht gleichzeitig eine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht notwendig (vgl. «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Hierzu liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen, wie der verminderten Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter, ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten.
Kinder unter 3 Monaten
Die vorliegenden begrenzten Daten reichen nicht aus, um eine spezifische Dosierung zu empfehlen (vgl. «Pharmakokinetik»).
Kontraindikationen
Nicht anwenden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Lamivudin oder einem anderen Bestandteil der Tabletten.
Lamivudin-Teva 150/300 darf nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol, wie sie zur Behandlung der Pneumocystis-carinii-Infektionen zum Einsatz kommen, verabreicht werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Lamivudin-Teva 150/300 wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen.
Bevor mit der Therapie von Lamivudin-Teva 150/300 und anderen antiretroviralen Substanzen begonnen wird, sollten auch die Fachinformationen zu diesen Präparaten gelesen werden. Eventuelle Nebenwirkungen könnten auch auf die Wirkstoffe dieser Arzneimittel zurückzuführen sein.
Pankreatitis: Fälle von Pankreatitis sind beim Erwachsenen selten, bei Kindern häufiger aufgetreten. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob dies auf die Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen ist. Die Therapie mit Lamivudin-Teva 150/300 sollte bei Verdacht auf Pankreatitis (klinische Anzeichen, Symptome oder Abweichung der Laborwerte von der Norm) unverzüglich abgebrochen werden. Pankreatitis muss immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein Patient Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder erhöhte biochemische Marker aufweist.
Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Lamivudin-Teva 150/300 wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.
Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Lamivudin-Teva 150/300 für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Lamivudin-Teva 150/300 erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Opportunistische Infektionen: Patienten, die Lamivudin-Teva 150/300 oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-positiven Patienten besitzen, bleiben.
Kombination mit Trimethoprim resp. Co-trimoxazol: Es zeigte sich, dass die Verabreichung von 1× täglich 160 mg Trimethoprim (einem Bestandteil von Co-trimoxazol) zu einer erhöhten Lamivudin-Exposition (AUC) um 40% führt. Solange keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig. Die Wirkung von höheren Dosen Trimethoprim auf die Pharmakokinetik von Lamivudin ist nicht untersucht worden.
Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz ist die terminale Plasmahalbwertszeit von Lamivudin aufgrund der verringerten Clearance erhöht. Die Dosierung sollte angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B-Virus-Infektion: Klinische Studien und die Markterfahrung mit Lamivudin-Teva 150/300 haben gezeigt, dass gewisse Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Erkrankung nach Ende der Behandlung mit Lamivudin-Teva 150/300 klinische Zeichen und Laborbefunde eines Hepatitis-Rückfalls aufweisen, welcher ernsthaftere Konsequenzen haben kann bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung.
Wenn Lamivudin-Teva 150/300 bei einem Patienten mit gleichzeitiger HIV- und HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion und der HBV-Replikation erfolgen.
Lipodystrophie: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett, einschliesslich zentrale Adipositas, dorsozervikale Fettansammlung (Büffelhöcker), periphere Auszehrung, Auszehrung im Gesicht, Vergrösserung der Brüste sowie erhöhte Serumlipid- und Blutglukosewerte wurden bei manchen Patienten (einzeln oder mehrere dieser Ereignisse) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Es treten bei allen Arzneimitteln aus der Klasse der PI und der NRTI ein oder mehrere dieser spezifischen unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit einem üblicherweise als Lipodystrophie bezeichneten allgemeinen Syndrom auf. Der genaue Anteil einer einzelnen Substanz (NRTI oder PI) am Auftreten des Lipodystrophiesyndroms kann nicht genau festgelegt werden. Das Lipodystrophiesyndrom besitzt eine multi-faktorielle Ätiologie, bei der zum Beispiel dem HIV-Krankheitszustand, höheren Alter und der Dauer der antiretroviralen Behandlung eine wichtige und möglicherweise synergistische Bedeutung zukommt.
Die langfristigen Konsequenzen dieser Ereignisse sind bisher noch nicht bekannt.
Die klinische Untersuchung sollte eine Suche nach physischen Anzeichen für eine Umverteilung des Körperfetts umfassen. Dabei sollte auch eine Messung der Serumlipide und des Blutglukosespiegels in Betracht gezogen werden. Bestehende Lipidstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln. Der Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei Hyperlipidämien, die durch die antiretrovirale Therapie verursacht werden, wurde noch nicht bezüglich Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität belegt.
Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Korikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Sonstiges: Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie inklusive Lamivudin-Teva 150/300 das Übertragungsrisiko von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Entsprechende Vorsichtsmassnahmen müssen daher weiterhin angewendet werden.
Interaktionen
Interaktionsmöglichkeiten mit renal ausgeschiedenen Anionen, Kationen, mit hepatobiliär ausgeschiedenen Substanzen und mit auf verschiedenen Stoffwechselwegen metabolisierten Substanzen: Lamivudin wird in erster Linie durch aktive tubuläre Sekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden. Grundsätzlich sollte an die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln gedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive tubuläre Sekretion, speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden, wie z.B. Trimethoprim. Andere Arzneistoffe (wie z.B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Interaktionen mit Lamivudin. Für Arzneistoffe, welche hauptsächlich über das aktive Transportsystem für organische Anionen oder durch glomeruläre Filtration ausgeschieden werden, ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens klinisch bedeutsamer Interaktionen mit Lamivudin gering.
Die gemeinsame Anwendung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder Foscarnet wird nicht empfohlen.
Zidovudin: Eine geringfügige Erhöhung des Cmax (28%) wurde für Zidovudin bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamivudin beobachtet. Die Gesamtexposition (AUC) war jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (vgl. «Pharmakokinetik»).
Trimethoprim: Die Verabreichung von Trimethoprim/Sulphamethoxazol 160 mg/800 mg führt aufgrund des Trimethoprim-Anteils zu einer Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels (AUC) um 40%; die Sulphamethoxazol-Komponente zeigt keine Interaktionen mit Lamivudin.
Solange keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulphamethoxazol.
Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim resp. Trimethoprim/Sulphamethoxazol und Lamivudin als notwendig erachtet wird, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin-Teva 150/300 und hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis-carinii-Infektionen und Toxoplasmose zum Einsatz kommt, sollte vermieden werden (vgl. «Kontraindikationen»).
Zalcitabin: Bei gleichzeitiger Verabreichung hemmt Lamivudin möglicherweise die intrazelluläre Phosphorylierung von Zalcitabin. Die Kombination von Lamivudin-Teva 150/300 mit Zalcitabin ist daher nicht empfohlen.
Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Lamivudin ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als 11'000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate (vgl. «Klinische Erfahrung»). Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen und die sichere Anwendung von Lamivudin während der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt.
Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine eventuelle Teratogenität oder einen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen gibt es Hinweise auf eine frühe Embryoletalität, jedoch nicht bei Ratten (vgl. «Präklinische Daten»).
Lamivudin ist plazentagängig. Die Lamivudinserumkonzentrationen des gerade geborenen Kindes entsprachen denen der Mutter resp. den Serumkonzentrationen der Nabelschnur bei der Geburt.
Lamivudin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.
Stillzeit
Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
Verschiedene Studien bei mit Lamivudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Auch im Serum der gestillten Kinder konnte Lamivudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.
Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin nicht zu stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Derzeit existieren keine Studien, die die Auswirkungen von Lamivudin-Teva 150/300 auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Ein Gefährdungspotential für solche Aktivitäten kann nicht aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels vorhergesagt werden. Es sollte immer der klinische Status des Patienten und das mögliche Nebenwirkungsprofil von Lamivudin-Teva 150/300 in Betracht gezogen werden, wenn die Fähigkeit des Patienten, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beurteilt wird.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden als nicht durch die Lamivudin-Teva 150/300-Behandlung bedingt beurteilt.
Die unter Lamivudin-Teva 150/300 beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer absoluten Häufigkeiten, nach Organklassen wie folgt aufgelistet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie, Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form; traten bei der Kombination mit Zidovudin auf), Thrombozytopenie.
Sehr selten: Erythroblastopenie.
Endokrine Störungen/Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperlaktatämie.
Selten: Laktatazidose (vgl. «Warnhinweise und Vorsichts­mass­nahmen»).
Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Lipodystrophie: Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Häufigkeit dieses Ereignisses ist von mehreren Faktoren abhängig, u.a. HIV-Krankheitszustand, höheres Alter, Art und Dauer der antiretroviralen Therapie.
Psychiatrische Störungen/Störungen des Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.
Sehr selten: periphere Neuropathie (Parästhesie). Über periphere Neuropathien wurde berichtet, ob ein kausaler Zusammenhang mit der Behandlung besteht, ist unklar.
Sehr selten wurde unter Behandlung mit Lamivudin eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).
Atmungsorgane
Häufig: Husten, nasale Symptome.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Diarrhoe.
Selten: Anstieg der Serumamylase, Pankreatitis (ob ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung besteht, ist unklar).
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Gelegentlich: Vorübergehender Anstieg der Leber-Enzyme (AST, ALT), schwere Hepatomegalie mit Steatosis.
Selten: Hepatitis.
Funktionsstörungen der Haut
Häufig: Hautausschlag, Alopezie.
In Einzelfällen beobachtete man unter medikamentösen HIV-Therapien, bei denen Lamivudin mitverordnet wurde, das Auftreten eines Stevens-Johnson-Syndroms oder einer nekrotisierenden Vaskulitis. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Nebenwirkungen und der Verabreichung von Lamivudin ist jedoch nicht belegt.
Muskelskelettsystem
Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden.
Selten: Rhabdomyolysis.
Sonstige
Häufig: Fieber, Unwohlsein, Müdigkeit.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Da Nebenwirkungen bei einer Kombinationstherapie mit Lamivudin-Teva 150/300 und anderen antiretroviralen Substanzen auch durch diese Wirkstoffe bedingt sein können, sollten vor Beginn der Therapie auch die Fachinformationen zu den betreffenden Arzneimitteln gelesen werden.
Überdosierung
Es gibt nur begrenzte Daten bezüglich der Folgen von akuter Überdosierung beim Menschen. Über Todesfälle wurde nicht berichtet. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome in der Folge einer solchen Überdosierung festgestellt werden.
Im Falle von Überdosierung sollte der Patient beobachtet und gegebenenfalls die üblichen allgemeinunterstützenden Massnahmen ergriffen werden.
Da Lamivudin dialysierbar ist, könnte zur Behandlung einer Überdosierung eine kontinuierliche Hämodialyse angewendet werden; entsprechende Untersuchungen liegen jedoch nicht vor.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: J05AF05
Lamivudin ist ein selektiver Inhibitor der HIV-1 und HIV-2 Replikation in vitro.
Lamivudin ist auch gegen Retrovir-resistente klinische Isolate von HIV aktiv.
Lamivudin wird intrazellulär zum 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert, das eine intrazelluläre Halbwertszeit von 16–19 Stunden besitzt. Lamivudin 5'-Triphosphat ist Substrat und schwacher Inhibitor der Reverse-Transkriptase des HIV; seine Hauptwirkung kommt jedoch durch Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette zustande, was zu einer Kettenabbruchreaktion führt.
Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).
Lamivudin zeigt keine Wechselwirkungen mit dem zellulären DNA-Metabolismus. Die Auswirkungen auf den DNA-Gehalt in Säugetierzellen und in Mitochondrien ist gering.
Lamivudin besitzt in vitro eine geringe Zytotoxizität gegenüber peripheren Blutlymphozyten sowie gegenüber Lymphozyten und Monozyten-Makrophagen Zelllinien und gegenüber einer Vielzahl von Knochenmarkstammzellen. Lamivudin besitzt daher in vitro einen hohen therapeutischen Index.
Die Entwicklung einer Lamivudinresistenz beim HIV-1-Virus verläuft mit einer Aminosäureänderung (M184V) nahe am aktiven Zentrum der Reversen Transkriptase (RT) des Virus. Diese Variante entsteht sowohl unter in-vitro-Bedingungen als auch bei HIV-1-infizierten Patienten, die mit einer Lamivudin-enthaltenden Antiretrovirustherapie behandelt wurden. Viren mit der Mutation M184V sind weitaus weniger empfindlich gegenüber Lamivudin und besitzen eine geringere Kapazität zur Virusreplikation unter in-vitro-Bedingungen.
Bei in-vitro-Studien wurde festgestellt, dass Zidovudin-resistente Virusisolate bei Erwerb einer gleichzeitigen Lamivudinresistenz wieder Zidovudin-sensitiv werden können. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gut charakterisiert.
Innerhalb der Retrovirusinhibitorklasse der Nukleoside vermittelt die RT-Mutation M184V nur eine beschränkte Kreuzresistenz. Die antiretrovirale Wirksamkeit von Zidovudin und Stavudin bleibt auch gegenüber Lamivudin-resistentem HIV-1 erhalten. Ebenso bleibt auch die antiretrovirale Wirksamkeit von Abacavir gegenüber Lamivudin-resistentem HIV-1 erhalten, sofern nur die M184V-Mutation vorliegt. Die RT-Mutation M184V ist mit einer um das < als 4-fache geringeren Empfindlichkeit gegenüber Didanosin und Zalcitabin verbunden, doch ist die klinische Relevanz dieser Befunde nicht bekannt. Bisher wurden keine einheitlichen Standards für Empfindlichkeitstests unter in-vitro-Bedingungen aufgestellt, so dass die Ergebnisse in Abhängigkeit von methodischen Faktoren schwanken können.
In klinischen Studien reduzierte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin die Virusbelastung mit HIV-1 und erhöhte die CD4-Zellzahl. Klinische Endpunktdaten zeigen, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin und Lamivudin-/Zidovudin-haltigen Kombinationstherapien das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Mortalität signifikant reduziert.
Über eine verringerte In-vitro-Empfindlichkeit auf Lamivudin bei HIV-Isolaten von Patienten, die mit 3TC behandelt wurden, wurde berichtet.
Hinweise aus klinischen Studien zeigen, dass eine Therapie mit Lamivudin plus Zidovudin das Auftreten einer Zidovudin-Resistenz bei antiretroviral unbehandelten Patienten verzögert. Das Resistenzmuster bei Isolaten von Patienten unter Langzeittherapie mit Zidovudin und Lamivudin ist jedoch nicht bekannt und eine Resistenz gegenüber beiden Substanzen könnte auftreten.
Lamivudin wurde vielfach als Komponente von antiretroviralen Kombiationstherapien eingesetzt, und zwar sowohl in Verbindung mit Agenzien aus derselben Substanzklasse (Nukleosidinhibitoren der Reversen Transkriptase) als auch mit anderen Substanzklassen (Proteaseinhibitoren, Nichtnukleosidinhibitoren der Reversen Transkriptase).
Die Antiretrovirustherapie mit mehreren Mitteln einschliesslich Lamivudin hat sich bei Antiretrovirustherapie-naiven Patienten sowie bei Patienten mit Viren mit der Mutation M184V als wirksam erwiesen.
Der Zusammenhang zwischen der Lamivudin-Empfindlichkeit von HIV unter in-vitro-Bedingungen und der klinischen therapeutischen Antwort bleibt abzuklären.
Klinische Studien:
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'200 Expositionen während des 1. Trimesters, die 135 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 6'900 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 198 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.6, 3.7%) und bei 2.8% (2.4, 3.2%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Das Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigt kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate.
Pharmakokinetik
Absorption
Lamivudin wird nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85%. Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ungefähr 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d.h. 4 mg/kg Körpergewicht/Tag, aufgeteilt in eine Einzeldosis alle 12 Stunden, liegt Cmax zwischen 1 und 1,9 µg/ml.
Die Verabreichung von 2 Tabletten à 150 mg ist bezüglich AUC, Cmax und tmax bioäquivalent zu 1 Tablette à 300 mg.
Es ist keine Dosierungsanpassung notwendig, wenn Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen wird, da sich die Bioverfügbarkeit (basierend auf der AUC) nicht ändert, obwohl eine Verzögerung von tmax und eine Verringerung von Cmax beobachtet werden konnten. Die Einnahme kann demnach nüchtern oder mit/nach dem Essen erfolgen.
Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem in-vitro Dissolutionsverhalten von Lamivudin Tabletten in Wasser und unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100% und umgehend einnimmt.
Bei Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffes festgestellt.
Distribution
Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt.
Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16–36%) an das Hauptplasmaprotein Albumin.
Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass Lamivudin liquorgängig ist und in der Zerebrospinalflüssigkeit nachgewiesen werden kann.
Der mittlere Quotient der Lamivudin-Konzentration zwischen Zerebrospinalflüssigkeit und Serum betrug 2–4 Stunden nach oraler Verabreichung ca. 0,12. Das exakte Ausmass des Übergangs in die Zerebrospinalflüssigkeit oder dessen Korrelation mit einer klinischen Wirkung ist nicht bekannt.
Metabolismus
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5–10%). Lamivudin wird hauptsächlich in unveränderter Form renal ausgeschieden.
Elimination
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 bis 7 Stunden.
Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%).
Die hepatische Metabolisierung beträgt weniger als 10%.
Im Vergleich zur Plasmahalbwertszeit von Lamivudin (5–7 Stunden) besitzt das aktive Molekül (intrazelluläres Lamivudintriphosphat) mit 16–19 Stunden eine lange Halbwertszeit in der Zelle. In einer Studie mit 60 gesunden erwachsenen Probanden erwies sich 1× täglich 300 mg Lamivudin im Steady-State bezüglich AUC24 h und Cmax als pharmakokinetisch äquivalent zu 2× täglich 150 mg Lamivudin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
Die Lamivudin-Plasmakonzentration (AUC) ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer verminderten Clearance erhöht. Die Dosierung sollte deshalb bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die eingeschränkte Leberfunktion nicht signifikant verändert wird.
Kinder:
Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Die absolute Bioverfügbarkeit (ca. 55–65%) ist bei Kindern unter 12 Jahren jedoch reduziert. Zusätzlich sind die Werte der systemischen Clearance bei jüngeren Kindern erhöht, diese fallen bis zu einem Alter von ca. 12 Jahren auf die Werte von Erwachsenen ab.
Neuere Studien deuten darauf hin, dass die systemische Exposition bei Kindern von 2 bis 6 Jahren im Vergleich zu den anderen Altersgruppen um 30% reduziert ist. Weitere Daten zur Bestätigung dieser Erkenntnisse werden erwartet. Die vorhandenen Daten ergeben zurzeit keine Hinweise dafür, dass Lamivudin in dieser Altersgruppe weniger wirksam ist.
Für Kinder unter 3 Monaten liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor. Bei Neugeborenen im Alter von 1 Woche ist die Clearance nach oraler Applikation von Lamivudin im Vergleich zu älteren Kindern wahrscheinlich als Folge der noch unterentwickelten Nierenfunktion und der unterschiedlichen Resorption herabgesetzt. Um eine mit der Erwachsenenexposition vergleichbare Exposition zu erreichen, wird daher aus theoretischen Erwägungen für Neugeborene eine Dosis von 2× täglich 2 mg/kg empfohlen. Für Neugeborene, welche älter als eine Woche sind, stehen keine Daten zur Verfügung.
Ältere Patienten:
Es liegen keine Daten bei Patienten über 65 Jahren vor.
Schwangerschaft:
Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Schwangeren ist mit der bei nicht schwangeren Erwachsenen vergleichbar. Beim Menschen war die Konzentration von Lamivudin im kindlichen Serum bei der Geburt ähnlich wie im mütterlichen Serum und im Nabelschnur-Serum zum Zeitpunkt der Entbindung, was auf eine passive transplazentare Passage des Lamivudin hinweist.
Präklinische Daten
Toxizität
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit einer schwerwiegenden Organtoxizität einher. Die beobachteten Änderungen der klinisch relevanten Parameter waren eine Verminderung der Erythrozytenzahl und Neutropenie.
Mutagenität
Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität im zytogenetischen Assay und im Maus Lymphom-Assay. Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die 40–50-mal höher lag als die erwarteten Plasmaspiegel bei klinischer Dosierung. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin nicht bei in-vivo-Tests bestätigt werden konnte, kann daraus geschlossen werden, dass eine Lamivudin-Teva 150/300-Behandlung kein genotoxisches Risiko für Patienten darstellen sollte.
Karzinogenität
In Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen zeigte Lamivudin nach oraler Verabreichung kein karzinogenes Potential.
Reproduktionstoxizität
In Tierstudien war Lamivudin nicht teratogen.
Es führte aber bei Dosierungen, welche Serumkonzentrationen ergeben (Cmax und AUC), die mit denen beim Menschen vergleichbar sind, beim Kaninchen zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität. Bei Ratten jedoch, welche ca. 35-mal höhere Konzentrationen als die der klinischen Exposition entsprechend erhielten (basierend auf Cmax), wurde keine Embryoletalität festgestellt.
Sonstige Hinweise
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die Beeinflussung diagnostischer Methoden durch Lamivudin ist nicht untersucht worden.
Haltbarkeit
Filmtabletten: Nicht über 30 °C in der Originalpackung lagern. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Zulassungsnummer
60516 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Teva Pharma AG, Basel.
Stand der Information
März 2015.
Interne Versionsnummer: 3.2
Packungen

Menge	CHF	Abgabekat.	Rückerstattungskat.
LAMIVUDIN Teva Filmtabl 150 mg	60 Stk		A	SL G
LAMIVUDIN Teva Filmtabl 300 mg	30 Stk		A	SL G

Publiziert am 09.11.2015
V2016-03-10