2013年1月16日美国食品和药品监督管理局(FDA)宣布已批准Flublok，第一个用一种昆虫病毒(杆状病毒baculovirus)表达系统和重组DNA技术制造的三价流感疫苗。Flublok被批准为19至49岁人们预防季节性流感。
与当前流感疫苗不一样，Flublok在其生产中不使用流感病毒或蛋。Flublok的新制造技术技术允许为生产大量流感病毒蛋白，血凝素[hemagglutinin](HA) – 所有灭活流感疫苗中活性成分，是病毒机体中进入细胞必不可少。预防流感病毒感染的大部分抗体是直接对HA。而对流感疫苗生产技术是新，被用来制造曾被FDA批准预防其他传染病制造的各种疫苗。
FDA的生物制品评价和研究中心主任Karen Midthun，M.D.说：“这个批准代表制造流感疫苗的技术进展，” “新技术提供在发生大流行事件时，更快启动疫苗制造过程的潜在可能性，因为它不依赖于蛋供应或依赖流感病毒的可供利用。”
每年，FDA，世界卫生组织，疾病控制和预防中心和其他公共卫生专家合作对从世界范围收集流感病监察和实验室数据评议努力鉴定即将到来季节引起大多数疾病的病毒株。根据该资料和根据FDA的疫苗和相关生物制品咨询委员会建议，每年FDA选择制造商应包括对即将到来流感季节美国人群不同流感株。引起疾病流行病毒株和疫苗中病毒株越接近，对流感的保护越佳。
Flublok含三个，全长，重组HA蛋白有助于对两种甲型流感病毒株，H1N1和H3N2，和1株乙型流感病毒株。
如同所有流感疫苗一样，FDA每年每个公共流感季节前将评价Flublok。FDA将评估杆状病毒表达系统生产重组HA蛋白和包括在 Flublok。
在美国各不同地方进行研究评价Flublok的有效性比较约2,300人使用Flublok与一种安慰剂给予相似大小对照组。Flublok对所有流行流感株的疗效约44.6%，不仅是包括在疫苗中匹配的病毒株。
在约2,500接种Flublok进行的一项研究评价 Flublok的安全性。最常报道不良事件包括注射部位疼痛，头痛，皮肤和肌肉酸痛，也是通常基于蛋灭活流感疫苗典型的事件。

Flublok从制造日的保质期为16周。卫生保健提供者给予Flublok前应核查失效日期。

Flublok是美国康涅狄格州梅里登protein Sciences Corp公司制造。

批准日期：2013年1月16日；公司：Protein Sciences Corp.

Flublok(流感疫苗[Influenza Vaccine])
为肌肉注射无菌溶液
2012-2013 配方
美国初次批准：2013
适应证和用途
Flublok是一种疫苗适用于对疫苗中所含流感病毒亚型A和乙型引起发疾病主动免疫。Flublok被批准为18至49岁人中使用。(1)
剂量和给药方法
单次0.5 mL剂量为肌肉注射。(2)
剂型和规格
注射用无菌溶液在0.5mL单剂量小瓶供应。 (3)
禁忌证
对疫苗的任何组分严重过敏反应(如，过敏性反应)。
警告和注意事项
如接受既往流感疫苗的6周内发生Guillain-Barré综合证，应根据仔细考虑潜在获益和风险决定给予Flublok。(5.1)
不良反应
在18至49岁成年中，最常见(≥10%)注射部位反应是疼痛(>37%)；最常见(≥10%)引发全身不良反应是头痛 (>15%)，疲乏(>15%)和肌痛(>11%)。 (6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Protein Sciences Corporation电话1-888-855-7871或VAERS电话1-800-822-7967或www.vaers.hhs.gov.
在特殊人群中使用
（1）尚未在妊娠妇女，哺乳母亲，儿童或50岁和以上成年中确定Flublok的安全性和有效性。(8.1，8.3，8.4，8.6)
（2）对Flublok可得到妊娠注册。联系：Protein Sciences Corporation 电话1-888-855-7871。(8.1)
完整处方资

1 适应证和用途料

Flublok是一种疫苗适用于对疫苗中所含流感病毒甲亚型和乙型所致疾病主动免疫。Flublok被批准为18至49岁人中使用。
2 剂量和给药方法
只为肌肉注射.
2.1 剂量
给予Flublok为单次 0.5-mL剂量。
2.2 给予
抽吸疫苗剂量前轻轻摇晃单剂量小瓶。
每当溶液和容器允许，肠道外药品给药前应肉眼观察有无颗粒物质和变色。如存在任何这些情况，不应给予疫苗。
为注射部位愿用三角肌。通过无菌针和注射器给予。
Flublok不应在相同注射器或小瓶内与任何其他疫苗混合。
3 剂型和规格
Flublok是一种无菌溶液在单剂量小瓶，0.5 mL内供应。
4 禁忌证
对疫苗任何组分(见一般描述 [11])有已知严重过敏反应(如，过敏性反应)个体禁忌Flublok。
5 警告和注意事项
5.1 Guillain-Barré 综合证
1976年猪流感疫苗伴有GBS频数增加。GBS与其他流感疫苗因果关系的证据是非结论性的；如存在过量风险，每1百万接种疫苗人或许增加略微多于1例。如接受既往流感疫苗6周内曾发生Guillain-Barré综合证(GBS)，应基于仔细考虑潜在获益和风险决定给予Flublok。
5.2 过敏反应处理
给予疫苗后必须可得到适当医学处理和监督处理可能的过敏反应。
5.3 免疫调节功能改变
如Flublok被给予免疫功能低下的个体，包括接受免疫抑制治疗人们，免疫反应可能减弱。
5.4 疫苗有效性限制
疫苗接种Flublok可能不保护所有疫苗接受者。
6 不良反应
最常见(≥10%)注射部位反应是疼痛(>37%)；最常见(≥10%)引发全身不良反应是头痛(>15%)，疲乏(>15%)和肌痛(>11%)。
6.1 临床试验经验
因为临床研究是在广泛不同情况下进行的，一种疫苗临床试验观察到不良反应率不能与另一种疫苗临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在纳入两项随机化，安慰剂-对照临床试验(1，2)曾被给予Flublok和从2497例18至49岁成年采集安全性数据。局部(注射部位)和全身不良反应两项研究中引发对疫苗接种后7天使用记忆帮助。疫苗接种后28天收集主动提供的不良反应和疫苗接种后6个月通过临床随访或在第28天电话随访，第180天电话随访或自发性报告收集严重不良事件(SAEs)。
在临床试验中(研究1，表1)包括2,344例受试者随机化接受Flublok和2,304受试者随机化接受盐水安慰剂，参加者平均年龄为32.5岁，59% 为女性，和67%是高加索人(见临床研究(14))。

跨越试验，至疫苗接种后6个月，报道2两例死亡，1例在Flublok接受者和1例在安慰剂接受者。两例死亡发生在疫苗接种后28天以上和均不认为与疫苗-相关。报道SAEs Flublok接受者32例和安慰剂接受者35例。Flublok接受者中1例SAE被评估为可能与疫苗相关：有渗出物胸膜心包炎[pleuropericarditis with effusions]需要住院和引流。鉴定无特异性原因。患者恢复。
在研究1中，最频繁主动提供的不良事件，在1%-2%受试者中发生，是鼻咽炎，上呼吸道感染，头痛，咳嗽，鼻充血，咽喉痛，和流鼻涕。
6.2 上市后经验
对Flublok 不能得到上市后安全性数据。
7 药物相互作用
无可供利用数据评价Flublok与其他疫苗同时给予。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别B
曾在大鼠中进行生殖研究，剂量约人剂量300倍(在mg/kg基础上)和未揭示由于Flublok生育能力受损或对胎鼠危害的证据。但是在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。因为动物生殖研究并非总能预测人反应，在妊娠期间只有明确需求才应使用这个疫苗。在怀孕大鼠中评价The effect of Flublok对胚胎-胎鼠和断奶前发育。动物在怀孕前通过肌肉注射2次和器官形成期(怀孕第6天)时1次给予Flublok，0.5 ml/大鼠/场合(在mg/kg基础上相对于超过预计人用剂量约300-倍)。未观察到对交配，雌性生育能力，妊娠，分娩，哺乳，胚胎-胎鼠和断奶前发育不良作用。无疫苗-相关胎鼠畸形或畸胎发生其他证据。
8.3 哺乳母亲
未曾在哺乳母亲中评价Flublok。不知道Flublok是否排泄在人乳汁中，因为许多药物被排泄在人乳汁中，当给予Flublok至哺乳妇女时应谨慎对待。
8.4 儿童使用
来自一项随机化，对照研究数据显示6个月至小于3岁儿童当与一种被批准在这个人群使用被美国-许可的流感疫苗比较时对Flublok有减弱血凝素抑制作用(HAI)反应，强烈提示在小于3岁儿童中Flublok 将无效。尚未确定Flublok 在3岁至小于18岁儿童中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
尚未确定Flublok在50岁和以上人们中的安全性和有效性。

11 一般描述
Flublok [流感疫苗]是一种来自三株流感病毒的重组血凝素(HA)蛋白的为肌肉注射的无菌，透明，无色溶液。它含在昆虫细胞株(expresSF+®)一来自秋粘虫，草地贪夜蛾[Spodoptera frugiperda] Sf9细胞，连续生产纯化的HA蛋白和在化学上明确的的脂类，维生素，氨基酸，和矿物盐组成的无血清培养基中生长。用杆状病毒载体(苜蓿银纹夜蛾[Autographa californica]核型多角体病毒[nuclear polyhedrosis virus])在这个细胞株中表达三种HAs的每一种，用Triton X-100从细胞提取和通过柱层析进一步纯化。纯化的各种血凝素[HAs]然后混合和填充到单剂量小瓶。
按照美国公共卫生服务部(USPHS)要求Flublok被标准化。对2012 - 2013年度流感季节制剂化每0.5 mL剂量含有135 µg HA，以下3株流感病毒株：A/California/7/2009(H1N1)，A/Victoria/361/2011(H3N2)，和B/Wisconsin/1/2010各45 µg 血凝素[HA]。
单个0.5 mL剂量Flublok含氯化钠(4.4 mg)，磷酸二氢钠0.195 µg)，磷酸氢二钠(1.3 mg)，聚山梨醇20 (Tween®20) (27.5 µg)。每0.5 mL 剂量Flublok可能还含有残留量的杆状病毒和宿主细胞蛋白(≤ 28.5 µg)，杆状病毒和细胞DNA (≤ 10 ng),和Triton X-100 (≤ 100 µg)。
Flublok不含蛋蛋白质，抗菌素，或防腐剂。所用为单剂量小瓶塞不含乳胶。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Flublok含卫生部门指定包括在年度季节性疫苗中的三株流感病毒的重组HA蛋白。这些蛋白功能如同抗原诱发体液免疫应答，用血凝素抑制抗体测定(HAI)。
对一种流感病毒型或亚型抗体授予有限的或对另一型无保护作用。此外，对一株流感病毒的抗原性突变体抗体对相同型或亚型的新抗原突变体可能不保护。通过抗原漂移抗原突变体的频繁发展是对季节型流行和每年的流感疫苗中通常替代1株或更多流感病毒株的理由病毒学基础。因此，流感疫苗是被标准化至含有流感病毒株的血凝素(即，典型地两株甲型和一株乙型)，相当于在美国即可能在将到来冬季流行流感病毒。
13 非临床毒理学
未曾在动物中评价Flublok对癌发生或突变发生潜能，或对雄性生育能力受损。
在雌性大鼠中进行生殖研究揭示没有由于Flublok生育能力受损的证据。(见妊娠 8.1).
14 临床研究
对培养确证流感疗效
在美国2007-2008年流感季节期间进行的一项随机化，观察者盲态，安慰剂-对照多中心试验评价Flublok的疗效(研究1)。研究纳入4648例健康成年(平均年龄32.5岁)和接种疫苗随机化以1:1比例接受单剂量Flublok (n=2344)或盐水安慰剂(n=2304)。纳入受试者中，59%是女性，67%是白人，19%非洲-美国人，11%拉丁/西班牙裔，2%亚裔和< 1%其他。两组人口统计指标相似。通过主动和被动监察流感样疾病(ILI)疫苗接种后2周开始直至流感季节结束疫苗接种后约7个月评估培养确证流感。流感样疾病ILI被定义为有在以下类别中至少2/3症状(未知的时间长度)：1) 发热 ≥ 100ºF；2) 呼吸症状(咳嗽，喉痛，流鼻涕/鼻塞)；或3) 全身症状(肌痛，关节痛，头痛，发热/盗汗，疲劳/全身不适)。对有ILI发作受试者，为病毒培养采集鼻和喉拭子样品。
主要疗效终点是美国疾病控制中心-定义的流感样疾病(CDC-ILI)对相当于Flublok中一株感病毒株抗原性相似株阳性培养。CDC-ILI被定义为发热口腔温度 ≥100°F伴有咳嗽，喉痛，或两者在相同天或在连续数天(1)。攻击率[Attack rates]和疫苗疗效(VE)，被定义为对Flublok相对于安慰剂流感率相对减低，对总体接种队列(n=4,648)计算。
对主要分析预先确定的成功标准是疫苗疗效E的95%可信区间(CI)下界限应至少40%。不能可靠地确定对抗原性匹配培养确证CDC-ILI疫苗疗效因为在研究1中从受试者得到的流感分离株96%不是相当于疫苗抗原性匹配株。Flublok对所有株不管抗原性匹配从任何有ILI受试者分离株，不一定是CDC-定义的流感样ILI病例的疫苗疗效VE探索性分析，显示疗效估计值44.8%(95% CI 24.4，60.0)。见表2按病例定义和抗原性相似性疫苗疗效VE的演示。

15 参考资料
1. Treanor JJ, El Sahly HM, King J, et al. Protective efficacy of a trivalent, insect cell-expressed, recombinant hemagglutinin protein vaccine (FluBlok) against culture confirmed influenza in healthy adults: a randomized, placebo-controlled trial. Vaccine, 2011, Vol. 13, 29, pp. 7733-7739.
2. Treanor JJ, Schiff GM, Hayden FG, et.al. Safety and immunogenicity of a baculovirus-expressed hemagglutinin influenza vaccine: a randomized controlled trial. JAMA. 2007, Vol. 297, pp. 1577-1582.
 
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
Flublok以单剂量，0.5 mL小瓶在 10 小瓶纸盒内供应：
 
16.2 贮存和处置
● 冰箱贮存2°和8°C (36°和46°F)间。
● 不要冻结。如产品冻结遗弃。
● 避光保护小瓶，
● 在标签显示失效日期后不要使用。

17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者使用说明书(患者资料页)。
告知疫苗接受者用Flublok疫苗接种的潜在获益和风险。
告知疫苗接受者：
● Flublok含非传染性蛋白不能致流感。
● Flublok刺激免疫系统产生抗体有助于对疫苗中所含流感病毒保护，但不预防其他呼吸感染。
指导疫苗接受者向其卫生保健提供者报告和/或向疫苗不良事件报告系统(VAERS)任何不良事件。
按1986年美国国家儿童疫苗损伤法要求给予疫苗接种前提供疫苗接受者疫苗资料声明。在美国疾病控制中心(CDC)网址(www.cdc.gov/vaccines)可免费得到这些材料。
告知疫苗接受者尚未确定在妊娠妇女中安全性和疗效。注册：当接受Flublok妇女妊娠时通过电话1-888-855-7871妊娠注册。
指导疫苗接受者建议每年疫苗接种预防流感。