第一个PD-1阻断药接受监管局批准,授权加速批准
Keytruda Takes Aim at the PD-1/PD-L1 Pathway
批准日期：2014年9月4日；公司：Merck & Co.，Inc.
黑色素瘤因为容易转移而成为皮肤癌中最危险的类型。全球范围内的黑色素瘤发病率已出现上升趋势；在美国，每天出生的人口估计约有2%会在他们的一生中被诊断为黑色素瘤。目前虽然仅有少数（<5%）的患者在确诊时已发生远处转移，但最终大约有1/4-~1/3的黑色素瘤患者将经历肿瘤复发或者最终病情进展到更恶化的阶段。
近年来，PD-1/PD-L1通路已被确证在黑色素瘤的肿瘤诱导免疫抑制中发挥重要的作用，是该疾病的有效治疗靶点。PD1配体（如PDL-1, B7-H1）能与肿瘤特异性T细胞所表达的PD-1受体相互作用，进而损害肿瘤特异性T细胞的免疫机能，比如使肿瘤特异性T细胞的增殖存活率和效能（细胞毒性、释放细胞因子）下降，诱导肿瘤特异性T细胞凋亡，促进CD4+ T细胞分化为免疫调节性T细胞（Treg细胞），增加肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞（CTL）抗攻击能力。阻断PD-1/PD-L1通路的目的就是为了恢复肿瘤特异性T细胞的肿瘤免疫作用。
keytruda（pembrolizumab，MK-3475）是一种高选择性人源抗PD-1的IgG4κ单克隆抗体。I期试验观察了pembrolizumab 1 , 3和 10mg/kg治疗不同病理类型的难治性晚期肿瘤患者的临床反应，这些剂量均未达到最大耐受剂量。
2013年4月，FDA授予pembrolizumab突破性治疗药物资格。FDA此项决定主要基于黑色素瘤研究学会会议上公布的一项单臂、开放IB期研究的早中期结果。该研究入组85例无法手术切除的黑色素瘤患者，客观应答率（ORR）达到惊人的51%。
2012年7月《新英格兰医学杂志》报道了135例晚期黑色素瘤患者接受或者未接受不同剂量和给药频率Yervoy（ipilimumab，抗CTLA-4免疫治疗药物）的治疗结果。整个队列的客观应答率为38%（44／117例），而且在既往接受或未接受ipilimumab治疗的患者间的反应没有显著不同。总体而言，77%的患者肿瘤负荷减轻，大多数患者的药物反应是持久和迅速的，大部分患者表现出客观反应是在第12周首次对肿瘤进行评估的时候，而有些患者在治疗后期才有应答，有的患者甚至到第36周才有应答。
一项研究纳入173例病情进展到至少已服用两个剂量ipilimumab的晚期黑色素瘤患者，在这些患者之间比较了两种不同剂量pembrolizumab的疗效和安全性。患者被随机分配至pembrolizumab 2或10 mg/kg，每3周1次。两种剂量的客观缓解率为26%， pembrolizumab 2 mg/kg （FDA批准剂量）组的平均无进展生存期为22周，大约58%患者的总体生存期为1年。一般来说， Pembrolizumab对已服用ipilimumab的患者耐受性良好， 只有5%的患者发生与药物相关的严重不良反应，且没有药物致死病例。最常见的与药物相关的不良反应包括疲劳、瘙痒和皮疹。潜在的免疫相关不良反应通常可以通过中断治疗和皮质醇治疗予以控制。
请参阅KEYTRUDA部份处方资料
注射用KEYTRUDA(pembrolizumab)为供静脉注射用
美国初次批准：2014
适应证和用途
KEYTRUDA是一个人程序性死亡受体-1(PD-1)-阻断抗体适用为不可切除的或转移黑色素瘤和伊匹单抗后疾病进展和，如BRAF V600突变阳性，一个BRAF抑制剂患者的治疗。
根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下批准这个适应证。尚未确定在生存或疾病相关症状中改善。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。
剂量和给药方法
⑴ 每3周给予2 mg/kg作为历时30分钟静脉输注。
⑵ 静脉输注前重建和稀释。
剂型和规格
为注射：50mg，为重建在一次性使用小瓶中冰冻干燥粉。
KEYTRUDA Rx
Generic Name and Formulations:
Pembrolizumab 50mg; per vial; lyophilized pwd for IV infusion after reconstitution; preservative-free.
Company:
Merck & Co., Inc.
Indications for KEYTRUDA:
Treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma and disease progression following ipilimumab and, if BRAF V600 mutation positive, a BRAF inhibitor.
Adult:
Give as IV infusion over 30mins. 2mg/kg every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. Dose modifications: see full labeling. Administer corticosteroids for most Grade ≥2 related immune-mediated reactions.
Children:
Not established.
Pharmacological Class:
Human programmed death receptor-1 (PD-1)-blocking antibody.
Warnings/Precautions:
Monitor for signs/symptoms of pneumonitis; withhold dose if Grade 2 pneumonitis; permanently discontinue if Grade 3 or 4 develops. Monitor for signs/symptoms of colitis; withhold dose if Grade 2 or 3 colitis; permanently discontinue if Grade 4 develops. Monitor for changes in liver function; withhold dose or discontinue based on severity of elevated liver enzymes. Monitor for hypophysitis; withhold dose if Grade 2 hypophysitis; withhold or discontinue if Grade 3; permanently discontinue if Grade 4 develops. Monitor for changes in renal function; withhold dose if Grade 2 nephritis; permanently discontinue if Grade 3 or 4 develops. Monitor thyroid function at treatment initiation, during, and as clinically indicated; withhold if Grade 3 hyperthyroidism; permanently discontinue if Grade 4 develops. Permanently discontinue if any severe or Grade 3 immune-mediated adverse reaction that recurs and for any life-threatening immune-mediated adverse reaction. Use highly effective contraception during treatment and for at least 4 months after the last dose. Pregnancy (Cat.D), nursing mothers: not recommended.
Adverse Reactions:
Fatigue, cough, nausea, pruritus, rash, decreased appetite, constipation, arthralgia, diarrhea, sepsis; renal failure, dyspnea, pneumonia, cellulitis.
How Supplied:
Single-use vial—1