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Composition

Principe actif: sevelamer.

Excipients: silice colloïdale anhydre, acide stéarique, hypromellose, monoglycérides diacétylés.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés contenant 800 mg de sevelamer.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l’hyperphosphatémie chez le patient adulte en hémodialyse ou en dialyse péritonéale.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

Pour les patients prenant pour la première fois un chélateur du phosphate, la posologie initiale sera définie individuellement en fonction de la concentration sérique de phosphate, en s’appuyant sur le tableau ci-dessous:

Si Renagel est utilisé en remplacement d’un chélateur du phosphate à base de calcium, Renagel doit être administré à des doses équivalentes (x mg de Renagel pour x mg de sel calcique). La concentration sérique de phosphate doit être étroitement contrôlée et la dose de Renagel ajustée en conséquence, en vue de réduire le taux de phosphate sérique à moins de 1,76 mmol/l (5,5 mg/dl). Le taux sérique de phosphate doit être contrôlé toutes les deux à trois semaines jusqu’à stabilisation de sa valeur puis de manière régulière, et la dose doit être ajustée en conséquence.

La posologie habituelle est de 1 à 5 comprimés de 800 mg par repas. Lors des études cliniques, la dose moyenne s’élevait à 1’600 mg par repas. Aucune étude n’a été réalisée avec des doses supérieures à 5 comprimés par repas.

Les patients doivent prendre Renagel au cours des repas et se conformer au régime alimentaire prescrit. Les comprimés doivent être avalés entiers. Ne pas les croquer.

Enfants

L’efficacité et la sécurité de ce produit ont été étudiées chez 20 enfants et adolescents (moyenne d’âge de 12,3 ans).

Contre-indications

Hypophosphatémie.

Occlusion intestinale.

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients conformément la composition du médicament.

Mises en garde et précautions

L’efficacité et la sécurité du sevelamer n’ont pas été étudiées chez les patients en insuffisance rénale exigeant une dialyse.

La sécurité et l’efficacité du sevelamer n’ont pas été étudiées chez les patients souffrant de troubles de la déglutition, de gastroparésie non traitée ou sévère, de diverticulose et de rétention du contenu gastrique. Par conséquent, Renagel ne doit être administré à ce type de patients qu’après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques.

La sécurité et l’efficacité du sevelamer n’ont pas été étudiées chez les patients souffrant d’une maladie inflammatoire évolutive de l’intestin, de troubles de la motilité gastro-intestinale et chez les patients ayant des antécédents chirurgicaux gastro-intestinaux. Par conséquent, Renagel doit être administré avec précaution chez ces patients.

Dans de très rares cas, une occlusion intestinale et un iléus/subiléus ont été observés chez des patients pendant le traitement par Renagel. La constipation peut être un symptôme précurseur. Les patients constipés doivent être attentivement suivis pendant le traitement par Renagel. En cas d’apparition d’une constipation sévère chez le patient, le traitement par Renagel doit être réévalué.

L’administration exclusive de sevelamer pour le traitement de l’hyperparathyroïdie n’est pas indiquée. Chez les patients souffrant d’une hyperparathyroïdie secondaire, Renagel ne doit être utilisé que dans le cadre d’un traitement habituel visant à réduire la concentration d’hormone parathyroïdienne intacte (iPTH).

Les patients souffrant d’insuffisance rénale peuvent développer une hypocalcémie ou une hypercalcémie. Renagel ne contient pas de calcium. La calcémie doit être surveillée, comme c’est le cas lors du suivi normal des patients dialysés. En cas de besoin, une supplémentation calcique doit être administrée.

Aucun indice suggérant une diminution des concentrations sériques de vitamines ne ressort des études cliniques, à l’exception d’une étude clinique d’une durée d’un an dans laquelle une diminution de la 25-hydroxyvitamine D (concentration normale: 25 à 138 nmol/l) de 97 ± 56 nmol/l à 86 ± 55 nmol/l (p <0,01) a été observée lors du traitement par Renagel.

Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour exclure la possibilité d’une carence en folates durant un traitement par sevelamer à long terme.

Une augmentation de la chlorémie peut être observée pendant le traitement par sevelamer, puisque le chlorure peut être échangé avec le phosphore dans la lumière intestinale. Bien qu’aucune augmentation cliniquement significative de la chlorémie n’ait été observée pendant les études cliniques, la chlorémie doit être contrôlée. Un gramme de Renagel contient environ 180 mg (5,1 mmol) de chlore.

L’insuffisance rénale chronique est un facteur prédisposant à la survenue d’une acidose métabolique. Une aggravation de l’acidose a été signalée lorsque d’autres chélateurs du phosphate ont été remplacés par le sevelamer dans plusieurs études où les taux de bicarbonate chez les patients traités par sevelamer ont été inférieurs à ceux observés chez les patients traités par des chélateurs du phosphate à base de calcium. Une surveillance accrue des taux sériques de bicarbonate est donc recommandée.

De très rares cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients ayant reçu de la lévothyroxine simultanément à Renagel. Par conséquent, une surveillance plus étroite des concentrations de TSH est recommandée chez les patients recevant ces deux médicaments (voir paragraphe «Interactions»).

Une augmentation de la concentration de la phosphatase alcaline peut éventuellement être observée; celle-ci doit principalement être attribuée aux effets du sevelamer sur la concentration en PTH et sur ses propriétés fixatrices des acides biliaires.

Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour exclure une absorption et une accumulation potentielles du sevelamer durant un traitement chronique à long terme (voir paragraphe sur la «Pharmacocinétique»).

Interactions

Aucune étude d’interactions médicamenteuses n’a été effectuée chez des patients dialysés.

Dans le cadre d’études randomisées en cross-over réalisées chez des volontaires sains, aucune interaction pharmacocinétique avec la digoxine, la warfarine, l’énalapril et le métoprolol en dose unique n’a été constatée.

Inversement, une étude de dose unique a montré que la biodisponibilité de la ciprofloxacine diminue approximativement de 50% lorsqu’elle est administrée avec Renagel. C’est pourquoi il est déconseillé d’administrer Renagel en même temps que la ciprofloxacine.

Aucune étude d’interactions avec la phenprocoumone et l’acénocoumarol n’a été effectuée.

L’INR doit donc être contrôlé chez les patients sous anticoagulants nouvellement traités par Renagel ou si le dosage est significativement modifié.

Lors de l’étude observationnelle réalisée après l’autorisation, de très rares cas d’augmentation du taux de TSH ont été rapportés chez des patients traités simultanément par Renagel et la lévothyroxine. Une surveillance plus étroite du taux de TSH est donc recommandée chez les patients prenant ces deux médicaments.

Dans les études expérimentales chez l’animal, l’administration concomitante d’une dose unique de sevelamer et de vérapamil, quinidine, calcitriol, tétracycline, warfarine, acide valproïque, digoxine, propranolol, estrone et L-thyroxine n’a pas entraîné de modification de l’AUC ou de la C_max de ces substances.

RenagelDes taux réduits de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et de tacrolimus ont été observés chez des patients transplantés traités simultanément par Renagel, sans conséquence clinique (p.ex. rejet de greffe). L’éventualité d’une interaction médicamenteuse ne peut pas être exclue et une surveillance étroite des concentrations sériques de mycophénolate mofétil, de ciclosporine et de tacrolimus doit donc être envisagée durant l’association à Renagel et après l’arrêt de celui-ci.

Lorsqu’un médicament est administré dans des cas où la réduction de la biodisponibilité de ce médicament pourrait avoir des conséquences cliniquement significatives en termes de sécurité ou d’efficacité, ce médicament devra être pris au moins une heure avant ou trois heures après Renagel ou le médecin traitant devra envisager une surveillance des taux sanguins, notamment dans le cas de substances subissant un cycle entérohépatique.

Les patients prenant des anti-arythmiques et des anti-épileptiques ont été exclus des études cliniques. Des mesures de précaution particulières sont recommandées lorsque Renagel est prescrit à des patients prenant simultanément ces médicaments.

Grossesse/Allaitement

Il n’existe pas de données cliniques concernant l’emploi chez la femme enceinte.

Les études expérimentales chez l’animal n’ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse et le développement embryonnaire. Dans des études de toxicité de la reproduction, une altération de l’ossification chez le fœtus a été observée, laquelle était probablement liée à une carence en vitamine D de la mère. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.

Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse ou l’allaitement, sauf en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé.

Tenir compte des effets indésirables.

Effets indésirables

Dans une étude en groupes parallèles portant sur 244 patients hémodialysés sur une période de traitement de 54 semaines et sur 97 patients sous dialyse péritonéale sur une période de traitement de 12 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥5% des patients) possiblement ou probablement imputables à Renagel ont tous été des troubles gastro-intestinaux. Ils sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction de leur fréquence. Les données possiblement ou probablement imputables à Renagel, issues de ces études portant sur 341 patients et d’essais cliniques non contrôlés portant sur 384 patients, sont classées dans le tableau ci-dessous en fonction de leur fréquence. La classification par fréquence des événements indésirables est la suivante: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), occasionnel (>1/1’000, <1/100), rare (>1/10’000, <1/1’000), très rare (<1/10’000), y compris cas isolés.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dyspepsie, flatulence (1%–10%).

Troubles du système nerveux

Très fréquent: céphalée (≥10%).

Troubles vasculaires

Très fréquent: hypotension, hypertension (26%).

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration

Très fréquent: douleurs (≥10%).

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très fréquent: prurit (≥10%).

Fréquent: rash (1%–10%).

Infections et infestations

Fréquent: pharyngite (1%–10%).

Expérience après mise sur le marché du produit: des cas de prurit, d’éruption cutanée, de douleurs abdominales, d’occlusion intestinale, d’iléus/subiléus, de diverticulite et de perforation intestinale ont été rapportés lors de l’utilisation de Renagel.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour.

Renagel a été administré à des volontaires sains à des doses allant jusqu’à 14 grammes par jour (équivalant à une dose journalière de dix-sept comprimés de 800 mg) pendant huit jours, sans que des effets secondaires n’aient été observés.

Propriétés/Effets

Code ATC: V03AE02

Le sevelamer est un chélateur du phosphate, polymère du chlorhydrate de poly(allylamine) non absorbé, dépourvu de métal et de calcium. Il contient plusieurs groupes amines, séparés chacun de la structure polymérique par un atome de carbone. Ces amines sont partiellement protonées dans l’intestin et interagissent avec les molécules de phosphate à travers des liaisons ioniques et hydrogènes. Grâce à la chélation du phosphate dans le tube digestif, le sevelamer réduit la concentration de phosphate dans le sérum.

La capacité de Renagel à faire baisser la concentration de phosphate sérique chez les patients souffrant d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse a été établie dans trois études de phase 2 d’une durée de traitement de 2 à 12 semaines et dans deux études de phase 3 d’une durée de traitement de 8 semaines chacune. Quatre des 5 études étaient des études de recherche de dose en ouvert. Une des études de phase 2 était contrôlée contre placebo. L’étude en cross-over de phase 3 décrite ci-dessous avait un bras témoin. Environ la moitié des patients inclus dans ces trois études (N= 192) ont été traités par des comprimés pelliculés de Renagel sur une durée de 44 semaines au cours d’une étude d’extension conduite en ouvert et à long terme.

Dans une étude en cross-over avec le sevelamer et l’acétate de calcium, 84 patients hémodialysés souffrant d’insuffisance rénale terminale et présentant une hyperphosphatémie à l’issue d’une période de wash-out de deux semaines sans chélateur du phosphate (phosphate sérique >1,94 mmol/l, 6,0 mg/dl), ont été randomisés pour recevoir soit Renagel pendant 8 semaines et ensuite l’acétate de calcium pendant 8 semaines, soit de l’acétate de calcium pendant 8 semaines et ensuite Renagel pendant 8 semaines. Les périodes de traitement ont été séparées par une période de wash-out de deux semaines sans chélateur du phosphate. Les posologies initiales se composaient d’une prise de comprimés de Renagel ou d’acétate de calcium trois fois par jour au moment des repas. Durant chaque période de traitement de 8 semaines, la posologie des deux médicaments pouvait être augmentée à trois moments distincts d’une gélule ou d’un comprimé par repas (3 fois par jour), dans l’objectif de contrôler la concentration de phosphate sérique. Renagel, comme l’acétate de calcium, a fait baisser de manière significative la con­centration de phosphate sérique moyenne d’environ 0,65 mmol/l.

Dans une étude réalisée chez des patients insuffisants rénaux chroniques recevant une dialyse péritonéale depuis au moins 8 semaines et qui, après une période de wash-out sans chélateur de phosphate de deux semaines, ont été traités pendant 12 semaines soit par Renagel, soit par l’acétate de calcium, les taux sériques de phosphate ont nettement diminué dans les deux groupes: de 0,52 mm/l sous Renagel et de 0,58 nm/l sous l’acétate de calcium.

L’apport moyen journalier s’élevait à l’issue du traitement à 4,9 g de sevelamer (dose comprise entre 0,0 et 12,6 g) ou à 5,0 g d’acétate de calcium (dose comprise entre 0,0 et 17,8 g). Lors du traitement par l’acétate de calcium, 22% des patients ont présenté au moins une fois une concentration de calcium sérique ≥2,75 mmol/l (11,0 mg/dl), versus 5% des patients sous sevelamer (p <0,05). Par conséquent, le risque d’hypercalcémie est plus limité sous Renagel que sous acétate de calcium.

Il a été démontré dans les essais in vitro et chez l’animal que le sevelamer lie les acides biliaires. Dans des études cliniques, les taux de cholestérol total et de LDL cholestérol ont diminué en moyenne de 15 à 31%. Cet effet a été observé après deux semaines et s’est maintenu tout au long d’un traitement à long terme. Les triglycérides, le HDL cholestérol et l’albumine n’ont pas présenté de modifications.

Dans les études cliniques réalisées chez des patients hémodialysés, le sevelamer seul n’a pas eu d’effet constant et cliniquement significatif sur la concentration sérique d’hormone parathyroïdienne intacte (iPTH). Dans l’étude de 12 semaines menée chez des patients sous dialyse péritonéale, des diminutions d’iPTH semblables à celles observées chez les patients sous acétate de calcium ont été constatées.

À ce jour, aucune donnée à long terme (>1 an) n’est disponible sur les effets du sevelamer sur le phosphate sérique, le calcium et l’iPTH chez les patients hémodialysés.

Dans une étude clinique d’un an, Renagel n’a entraîné aucun effet indésirable sur le métabolisme osseux ou la minéralisation osseuse par rapport au carbonate de calcium.

Pharmacocinétique

Une étude du bilan de masse chez 16 volontaires sains sous chlorhydrate de sevelamer marqué au C14 a montré que le sevelamer n’est pas absorbé par voie systémique.

Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée à ce jour chez des patients insuffisants rénaux (voir paragraphe «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Dans une étude chez le rat, avec administration d’une dose de sevelamer 15 à 30 fois supérieure à la dose prescrite chez l’homme, une augmentation du cuivre sérique a été détectée. Celle-ci n’a pas été confirmée dans une étude chez le chien, ni lors des essais cliniques.

Actuellement, aucune donnée de carcinogénicité n’est disponible. Cependant, des études in vitro et in vivo indiquent que Renagel ne présente pas de potentiel génotoxique. Le médicament n’est pas non plus absorbé dans le tractus gastro-intestinal.

Les études de reproduction n’ont montré aucun signe indiquant que le sevelamer induit des effets embryolétaux, fœtotoxiques ou tératogènes aux doses étudiées (jusqu’à 1 g/kg/jour chez le lapin et jusqu’à 4,5 g/kg/jour chez le rat). Des défauts d’ossification à divers endroits du squelette ont été observés chez des fœtus de rates ayant reçu une dose de sevelamer 8 à 20 fois supérieure à la dose humaine maximale de 200 mg/kg. À ces doses élevées, les effets pourraient résulter d’une carence en vitamine D et/ou en vitamine K.

Remarques particulières

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver dans l’emballage d’origine et conserver le récipient fermé pour le protéger de l’humidité.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

56297 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier.

Mise à jour de l’information

Septembre 2011.

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