近日,Akynzeo(奈妥吡坦/帕洛诺司琼[netupitant/palonosetron])复方口服胶囊在欧盟用于预防与高度呕吐的含铂类药物癌症化疗及中度呕吐性癌症化疗相关的急性与延迟性恶心和呕吐。该决定是在人用医药产品委员会(CHMP)积极意见被采纳之后做出的,其适用于欧盟所有28个成员国,以及爱尔兰、列支敦士登和挪威。
In «Chemotherapie-induzierten Nausea und Erbrechen» Studien wurden bei mindestens zwei mit Akynzeo behandelten Patienten folgende gelegentliche Nebenwirkungen (<1/100, ≥1/1'000) berichtet: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukozytose, Neutropenie. Herzerkrankungen Atrioventrikulärer Block, Schenkelblock, Kardiomyopathie, Überleitungsstörung. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Blähungen, Bauschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Übelkeit. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie. Untersuchungen Lebertransaminasen erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kreatinkinase im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Elektrokardiogramm QT verlängert, Elektrokardiogramm ST-T Strecke abnormal. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetit vermindert. Erkrankungen des Nervensystems Benommenheit/Schwindelgefühl. Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Schluckauf. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie, Urtikaria. Gefässerkrankungen Bluthochdruck. Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Akynzeo liegen nicht vor. Netupitant-Dosen bis zu 600 mg und Palonosetron-Dosen bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien ohne Verträglichkeitsprobleme angewendet. Im unwahrscheinlichen Falle einer Überdosierung muss Akynzeo abgesetzt werden, und Symptombekämpfung sowie sonstige unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden. Wegen der antiemetischen Aktivität von Netupitant und Palonosetron können unter Umständen Brechmittel unwirksam sein. Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt. Aufgrund des grossen Verteilungsvolumens von Palonosetron und Netupitant ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Überdosierung mit Akynzeo. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: A04AA055, Palonosetron, Kombinationen (provisorisch) Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-(5-HT3)- und Neurokinin-1 (NK1) Antagonisten. Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik Netupitant ist ein selektiver Antagonist mit hoher Bindungsaffinität an Substanz P/Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren, und geringer oder fehlender Affinität zu Serotonin- (5-HT3), Dopamin, und Kortikosteroid-Rezeptoren. Palonosetron ist ein selektiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist mit hoher Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und geringer oder fehlender Affinität zu anderen Rezeptoren. Die Chemotherapie kann mit einer hohen Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen verbunden sein, insbesondere mit bestimmten Zytostatika wie z.B. Cisplatin. Die 5-HT3-Rezeptoren liegen auf den Nervenenden des Vagus nervus (peripherisches Niveau) und in der «Chemoreceptor Trigger Zone» der Area Postrema (zentrales Niveau). Allgemein wird annerkannt dass Chemotherapeutika durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Übelkeit und Erbrechen hervorrufen. Serotonin aktiviert anschliessend die 5-HT3-Rezeptoren auf den vagalen Afferenzen, wodurch der Brechreflex ausgelöst wird. Es ist bekannt, dass akutes Erbrechen von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin, 5-HT3) ausgelöst wird, und es wurde gezeigt, dass der 5-HT3 Rezeptor selektiv an der emetischen Reaktion beteiligt ist. Die verzögert auftretende Emesis wurde hauptsächlich mit der Aktivierung der (im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreiteten) Tachykinin-Familie-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren durch Substanz P in Zusammenhang gebracht. Wie in vitro und in vivo Studien zeigten, können Netupitant und Palonosetron dazu beitragen, die durch Substanz P vermittelten Reaktionen zu hemmen. In vitro Studien haben gezeigt, dass, obwohl Palonosetron nicht an den NK1-Rezeptoren bindet, hemmt es dosisabhängig die Cisplatin-induzierte NK1/Substanz-P Übertragung wahrscheinlich mittels einer Interferenz mit Serotonin. Palonosetron kann demnach die Prävention von verzögertem Erbrechen, die mit Netupitant erreicht wird, verbessern. Pharmakodynamische Wirkungen NK1-Rezeptorbelegung Die Rezeptorenbesetzung für das Dosierungschema von Netupitant bei CINE wurde in einer Studie an Menschen mittels Positronen-Emission-Tomographie (PET) mit drei Einzeldosen (100 mg, 300 mg und 450 mg, 2 Probanden pro Dosis) bestimmt. Es wurde gezeigt, dass Netupitant die Blut-Hirn-Schranke durchdringt und eine prozentual hohe Abdeckung der NK1-Rezeptoren im Gehirn erfolgt. Mit allen Dosierungen konnte eine relativ lange Hemmung der NK1-Rezeptoren erzielt werden. Die striatale NK1-Rezeptorbelegung zu den Zeitpunkten 6, 24, 48, 72 bzw. 96 Stunden nach Gabe von 300 mg Netupitant war 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% bzw. 76,0%. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit In zwei separaten zulassungsrelevanten Studien wurde gezeigt, dass die orale Gabe von Akynzeo in Kombination mit Dexamethason die akute und verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen bei stark und mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung verhindert. Studie bei stark emetogener Chemotherapie In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie an 694 Patienten wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Einzelgaben von oral angewendetem Netupitant in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron bei Krebspatienten, die ein Chemotherapieschema unter Einschluss von Cisplatin (mediane Dosis = 75 mg/m2) erhielten, mit einer oralen Einzelgabe von Palonosetron verglichen. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte bei 135 Patienten, die eine orale Einzelgabe von Akynzeo (Netupitant 300 mg und Palonosetron 500 Mikrogramm) erhielten, im Vergleich zu 136 Patienten, die oral angewendetes Palonosetron 500 Mikrogramm allein erhielten. Die Behandlungsschemata für den Akynzeo-Arm und den Arm mit Palonosetron 500 Mikrogramm sind in nachfolgender Tabelle dargestellt (Tabelle 2). Tabelle 2 – Behandlungschema – HEC-Studie
Unter den 135 mit Akynzeo behandeltenen Patienten waren 43% Frauen und alle waren Kaukasier. Ihr Alter lag zwischen 19 und 77 Jahren mit einem Durchschnitt von 53 Jahren. Während der Studie haben 86% der in der Akynzeo-Gruppe behandelten Patienten eine gleichzeitige Chemotherapie erhalten, zusätzlich zu dem durch dem Protokoll verlangtem Cisplatin. Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika waren Cyclophosphamid (34% der Patienten), Fluorouracil (24% der Patienten), Etoposid (21% der Patienten) und Doxorubicin (16% der Patienten). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Rate mit komplettem Ansprechen (complete response, CR) (definiert als keine Emesis-Episoden, keine Notfallmedikation) innerhalb von 120 Stunden (Gesamtphase) nach Beginn der Gabe der stark emetogenen Chemotherapie. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren: •CR (komplettes Ansprechen) während dem Intervall 0-24 Stunden (Akutphase) und dem Intervall 25-120 Stunden (verzögerte Phase); •Vollständiger Schutz (definiert als kein Erbrechen, keine Notfallmedikation, keine nennenswerte Übelkeit) in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerte Phase. •Keine Emesis in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerten Phase. •Keine nennenswerte Übelkeit (maximaler VAS <25 mm) und keine Übelkeit (maximaler VAS <5 mm) in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerten Phase. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung der Resultate dieser Studie. Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) während der Gesamtphase war in der Akynzeo-Gruppe (89,6%)13,2% höher (KI zu 95%: 4,4 bis 21,9%) (p-Wert = 0,004) als in der Palonosetron-Gruppe (76,5%). Während der Akutphase war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) 8,8% (p-Wert = 0,007) höher in der Akynzeo-Gruppe (98,5%) als in der Palonosetron-Gruppe (89,7%). Während der verzögerten Phase war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) in der Akynzeo-Gruppe (90,4%) 10,2% höher (p-Wert = 0,018) als in der Palonosetron-Gruppe (80,1%). Tabelle 3 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungstherapie und Phase unter einer Chemotherapie basierend auf Cisplatin
Akutphase: 0-24 Stunden nach Cisplatin-Gabe Verzögerte Phase: 25-120 Stunden nach Cisplatin-Gabe Gesamtphase: 0-120 Stunden nach Cisplatin-Gabe Studie bei mässig emetogener Chemotherapie In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrolllierten Parallelgruppenstudie zum Nachweis der Überlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmalgabe von Akynzeo mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron 500 mcg bei Krebspatienten verglichen, bei denen zur Behandlung eines soliden malignen Tumors der erste Zyklus eine Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltige Chemotherapie vorgesehen war. Alle Patienten erhielten eine orale Einmalgabe von Dexamethason. Die untenstehende Tabelle zeigt das orale Behandlungschema für die Akynzeo- und Palonosetron 500 mcg-Gruppe (Tabelle 4). Tableau 4 – Behandlungschema- MEC-Studie
Nach Abschluss von Zyklus 1 hatten die Patienten die Möglichkeit an einer mehrzyklischen Verlängerung mit derselben Behandlung teilzunehmen, die ihnen in Zyklus 1 zugewiesen worden war. Es gab keine vorab festgelegte Obergrenze für die bei einem bestimmten Patienten mögliche Anzahl aufeinander folgender Wiederholungszyklen. Insgesamt erhielten 1'450 Patienten (Akynzeo n=725; Palonosetron n=725) eine Studienmedikation. Von diesen führten 1'438 Patienten (98,8%) Zyklus 1 zu Ende, und 1286 Patienten (88,4%) setzten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung fort. Insgesamt 907 Patienten (62,3%) schlossen die mehrzyklische Verlängerung mit bis zu maximal acht Behandlungszyklen ab. Unter den 725 mit Akynzeo behandelten Patienten waren 711 (98%) Frauen, 79% Kaukasier, 14% Asiaten, 6% hispanischen Ursprungs, <1% Schwarze oder andere. Ihr Alter lag zwischen 22 und 79 Jahren mit einem Durchschnitt von 54 Jahren. Insgesamt 724 Patienten (99,9%) wurden mit Cyclophosphamid behandelt. Alle Patienten wurden zusätzlich entweder mit Doxorubicin (68,0%) oder mit Epirubicin (32,0%) behandelt. Währen dem ersten Zyklus haben 32% der 725 mit Akynzeo behandelten Patienten gleichzeitige ein zusätzliches Chemotherapeutikum erhalten. Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika waren Fluorouracil (28,3%) und Docetaxel (2,6%). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die CR-Rate in der verzögerten Phase, d.h. 25-120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren: •Komplettes Ansprechen (CR) während der Akutphase und der Gesamtphase; •Vollständiger Schutz (definiert als keine Emesis, keine Notfallmedikation, keine nennenswerte Übelkeit) in der verzögerte Phase, der Akutphase und der Gesamtphase; •Keine Emesis in der verzögerten Phase, der Akutphase und der Gesamtphase; •Keine nennenswerte Übelkeit (maximaler VAS <25 mm) und keine Übelkeit (maximaler VAS <5 mm) in der der verzögerten Phase, der Akutphase und der Gesamtphase. Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse aus dieser Studie ist in nachfolgender Tabelle dargestellt. Tabelle 5 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungsgruppe und Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie – Zyklus 1
p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Altersklasse und Region. Akutphase: 0 bis 24 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema Komplettes Ansprechen Die primäre Wirksamkeitsanalyse erfolgte bei 1449 randomisierten Patienten, die das Chemotherapieschema und die Studienmedikation erhielten. Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) in der verzögerten Phase war in der Akynzeo-gruppe (76,9%) um 7,4% (KI zu 95%: 2,9 bis 11,9%) (p-Wert = 0,001) höher als die Palonosetron-Gruppe (69,5%). Während der Akutphase, war in der Akynzeo-Gruppe (88,4%) der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) um 3,4% höher (p-Wert = 0,047) als in der Palonosetron-Gruppe (85,0%). Während der Gesamtphase, war in der Akynzeo-Gruppe (74,3%) der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) um 7,7% höher (p-Wert = 0,001) als in it der Palonosetron-Gruppe (66,6%). Wiederholungszyklen In der Extensionsphase der Studie bekamen die Patienten bis zu maximal 7 zusätzliche Behandlungszyklen. Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen ohne nennenswerte Übelkeit während der verzögerten Phase von jedem Zyklus (Zyklen 2 bis 6) ist nach Behandlungsgruppe in Figur 1 gezeigt. Eine beschränkte Anzahl Patienten haben mehr als 6 Zyklen erhalten. In allen Behandlungszyklen war die Rate von Patienten mit komplettem Ansprechen und der Anteil Patienten ohne nennenswerte Übelkeit höher mit Akynzeo als mit oral verabreichtem Palonosetron. Die antiemetische Aktivität von Akynzeo blieb über alle Wiederholungszyklen erhalten. Figur 1 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten (komplettes Ansprechen ohne nennenswerte Übelkeit) nach Behandlungsgruppe und Phase während der verzörgerten Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie Von Patienten berichtete Ergebnisse Der Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf den Alltag der Patienten wurde mithilfe des Fragebogens «Functional Living Index-Emesis» (FLIE) erhoben, ein speziell für die Beurteilung von Übelkeit und Erbrechen validiertes Befragungsinstrument, mit welchem die Patienten selbst den Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf das tägliche Leben bewerten. Der prozentuale Anteil von Patienten, die insgesamt keinen Einfluss auf den Alltag angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (78,5%) um 6,3% höher (p-Wert = 0,005) als in der Palonosetron-Gruppe (72,1%). Der prozentuale Anteil von Patienten, die keinen Einfluss auf den Alltag im Bereich Erbrechen angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (78,5%) um 5,6% höher (p-Wert = 0,001) als in der Palonosetron-Gruppe (84,4%). Der prozentuale Anteil von Patienten, die keinen Einfluss auf den Alltag im Bereich Übelkeit angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (71,5%) um 5,8% höher (p-Wert = 0,015) als in der Palonosetron-Gruppe (65,8%). Mehrzyklische Sicherheitsstudie an Patienten, die entweder eine stark emetogene Chemotherapie oder eine mässig emetogene Chemotherapie erhielten In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, doppel-Placebo, ungleichgewichteten (3:1), Verum-kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer oralen Einmalgabe von Akynzeo mit einem antiemetischen Behandlungsschema mit Aprepitant und Palonosetron bei Krebspatienten verglichen, bei denen entweder eine stark emetogene Chemotherapie oder eine mässig emetogene Chemotherapie vorgesehen war. Am ersten Tag, und vor dem ersten Chemotherapiezyklus, wurden die Patienten nach einem 3:1 Randomisierungsschema den Studienarmen zugeteilt wie in der Tabelle 6 nach emetogenem Potenzial aufgeführt. Tabelle 6 – Therapeutisches Schema – HEC und MEC Studien
Insgesamt wurden 413 Patienten in der Studie randomisiert, die entweder Akynzeo (n=309) oder Aprepitant und Palonosetron (n=104) erhielten. Insgesamt 412 Patienten (Akynzeo n=309; Aprepitant und Palonosetron n=103) erhielten eine Studienmedikation; 23 Patienten haben die Behandlung nach der Randomisierung und während einer der vorgesehenen Chemotherapiezyklen abgebrochen. Von den 412 Patienten die eine der Studienmedikation erhielten, führten 405 (98,1%) Zyklus 1 zu Ende, und es wurde vorgesehen, dass 376 Patienten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung bis zu maximal 14 Zyklen fortsetzten. Insgesamt 165 Patienten (40,4%) schlossen mindestens 6 Behandlungszyklen ab. Unten den 309 der Akynzeo-Gruppe zugewiesenen Patienten die eine der Studienmedikation erhielten, waren 155 (50,2%) Frauen, 84% Kaukasier, 15% Asiaten, 6% hispanischen Ursprungs und 1% Schwarze. Ihr Alter lag zwischen 27 und 76 Jahren mit einem Durchschnitt von 57 Jahren. Im ersten Zyklus wurden total 75 Patienten (24,3%) zur Akynzeo-Gruppe zugewiesen, die eine der Studienmedikation erhielten, und mit einem stark emetogenen Chemotherapieschema behandelt wurden (Cisplatin, 96% oder Dacarbazin, 4%). Insgesamt wurden 234 Patienten (75,7%) mit einem mässig emetogenen Chemotherapieschema behandelt. Die am häufigsten verabreichten Chemotherapeutika waren Carboplatin (60,3%), Oxaliplatin (20,1%) und Doxorubicin (11,1%). Der primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit und Verträglichkeit von Akynzeo in der initialen und Wiederholungszyklen der Chemotherapie. Der sekundäre Endpunkt war die Wirksamkeit. Bei Patienten, die einen initialen Zyklus und Widerholungszyklen von mässig oder stark emetogenen Chemotherapien erhielten war das Sicherheitsprofil von Akynzeo mit dem von Aprepitant und Palonosetron vergleichbar. Sicherheitsdaten von der Akynzeo-Gruppe wurden integriert und anderswo beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Im ersten Zyklus war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) numerisch höher in der Akynzeo-Gruppe im Vergleich mit den Aprepitant- und Palonosetron Gruppen für die verzögerten (83,2% vs 77,7%) und Gesamtphasen (80,6% vs 75,7%). Die Wirksamkeit blieb während der ganzen Studie erhalten. Für Akynzeo wurden keine bedeutsamen klinischen Auswirkungen auf den Blutdruck, die Herzfrequenz oder EKG Parameter inklusive QTc Intervall beobachtet, und dies ist vergleichbar mit den klinischen Studien von Aprepitant und Palonosetron in Bezug auf CINE. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palonosetron wurde bei Kindern nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Akynzeo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie auf Cisplatin-Basis und mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Pharmakokinetik Absorption Netupitant Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit von Netupitant liegen beim Menschen nicht vor; basierend auf Daten aus zwei Studien mit intravenös angewendetem Netupitant wird die Bioverfügbarkeit beim Menschen auf über 60% geschätzt. In Studien mit oraler Einmalgabe war Netupitant zwischen 15 Minuten und 3 Stunden nach der Einnahme im Plasma messbar. Die Plasmakonzentrationen folgten einer Resorptionskinetik erster Ordnung und erreichten den Cmax-Wert nach etwa 5 Stunden. Für Dosen zwischen 10 mg und 300 mg wurde ein überproportionaler Anstieg der Cmax und AUC-Parameter beobachtet, mit dosisproportionalen Anstiegen zwischen 300 mg und 450 mg. Bei gesunden Probanden, die eine orale Einmalgabe Netupitant 300 mg erhielten, betrug die maximale Netupitant-Plasmakonzentration (Cmax) 747 ± 200,4 ng/ml (Mittelwert ± SD), die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,0 Stunden und die AUC 25232 ± 6281,7 h.ng/ml. In einer Gruppenauswertung zeigten Frauen im Vergleich zu Männern eine grössere Exposition gegenüber Netupitant; es fand sich ein 31%- Anstieg der Cmax, eine 10%- Vergrösserung der AUC und eine 30%- Verlängerung der Halbwertszeit. Bei Krebspatienten, die eine orale Einmalgabe von Netupitant 300 mg eine Stunde vor der Chemotherapie (Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid) erhielten, wurden vergleichbare Cmax und AUC zwischen Netupitant und seinen Metaboliten sowie von gesunden Probanden beobachtet unabhängig vom angewendeten Chemotherapieschema. Die AUC0-∞ und Cmax von Netupitant erhöhten sich um 16% bzw. 18% nach einer fettreichen Mahlzeit. Palonosetron Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 97%. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren bei gesunden Probanden die durchschnittliche maximale Palonosetronkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (ASC0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg dosis-abhängig. Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmaldosis von Palonosetron erhielten, betrug die maximale Palonosetronkonzentration im Plasma (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) 5,1 ± 1,7 Stunden. Bei den weiblichen Probanden (n=18) war die durchschnittliche AUC 35% grösser und die mittlere Cmax 26% höher als bei männlichen Probanden (n=18). Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmaldosis von Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln erhielten, betrug die Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml und die Tmax 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten im Vergleich zu gesunden Probanden 30% grösser. Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die Cmax und die AUC von oral verabreichtem Palonosetron keinen Einfluss. Distribution Netupitant Nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant war die Verteilungskinetik bei Krebspatienten charakterisiert durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit einer geschätzten medianen systemischen Clearance von 20,5 l/h und einem grossen Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (486 l). Bei Konzentrationen von 10 bis 1500 ng/ml beträgt beim Menschen die Plasmaproteinbindung von Netupitant und seinen zwei Hauptmetaboliten M1 und M3 über 99%. Der dritte Hauptmetabolit M2 ist zu >97% an Plasmaproteine gebunden. Palonosetron Palonosetron ist weitläufig im Körper verteilt, mit einem Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 l/kg. Etwa 62% des Palonosetrons werden an Plasmaproteine gebunden. Metabolismus Netupitant Bei oralen Netupitant Einmalgaben von 30 mg und höher, wurden im menschlichen Plasma drei Metaboliten nachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3). Über 96 h nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant konnten mittlere Plasma-Netupitant/Plasma-Radioaktivitäts-Quotienten zwischen 0,13 und 0,49 ermittelt werden. Die Quotienten waren zeitabhängig, wobei die Werte ab 24 h nach der Einnahme graduell abnahmen, was auf eine rasche Metabolisierung von Netupitant hinweist. Die mittlere Cmax von M1, M2 und M3 betrug etwa 11%, 47% bzw. 16% der Cmax der Muttersubstanz; M2 wies im Vergleich zur Muttersubstanz die kleinste AUC auf (14%), während die AUC von M1 und M3 etwa 29% bzw. 33% der AUC der Muttersubstanz betrug. Die Metaboliten M1, M2 und M3 erwiesen sich in einem pharmakodynamischen Tiermodell alle als pharmakologisch aktiv, wobei M3 der wirkstärkste und M2 der Metabolit mit der geringsten Aktivität war. Palonosetron Palonosetron wird über verschiedene Wege ausgeschieden, wobei etwa 50% zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1% der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In vitro Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schliessen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter unterscheiden sich zwischen langsamen und schnellen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. Elimination Netupitant Nach oraler Einmalgabe von Akynzeo erfolgt bei Krebspatienten die Elimination von Netupitant aus dem Körper multiexponentiell, mit einer scheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit von 88 Stunden. Die renale Clearance ist kein bedeutsamer Eliminationsweg für Netupitant bzw. seine Metaboliten. Der mittlere Anteil einer oralen Netupitant-Dosis, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt weniger als 1%; insgesamt wurden 3,95% der radioaktiven Dosis im Urin und 70,7% in den Fäzes wiedergefunden. Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über beide Ausscheidungswege 29-30 Tagen abgeschlossen ist. Palonosetron Nach oraler Einmalgabe von 0,75 mg [14C]-Palonosetron an sechs gesunde Probanden wurden 85-93% der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5-8% mit den Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, betrug etwa 40% der gegebenen Dosis. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron-Kapseln zu 500 Mikrogramm gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19 Stunden. Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 ml/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance 66,5 ±18,2 ml/h/kg. Spezielle Patientengruppen Leberinsuffizienz Netupitant Die maximalen Konzentrationen und die Gesamtexposition von Netupitant waren bei Patienten mit leichter (n=8), mässiger (n=8) und starker (n=2) Leberinsuffizienz im Vergleich gesunden Probanden erhöht; allerdings bestand sowohl bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion als auch bei den gesunden Probanden eine ausgeprägte individuelle Variabilität. Die Exposition gegenüber Netupitant (Cmax, AUC0-t und AUC0-∞) war im Vergleich zu den gesunden Probanden bei den Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion 11%, 28% bzw. 19% höher und bei den Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion 70%, 88% bzw. 143% höher. Die erhöhten Pharmakokinetischen Werte bei Patienten mit starker Leberinsuffizienz waren mit denen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz vergleichbar. Somit ist bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥10) vor. Präklinische Daten Palonosetron Präklinische Studien zeigten Nebeneffekte nur nach Dosierungen, die weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet. Präklinische Studien ergaben, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren kann und die Aktionspotentialdauer verlängern kann. Tierexperimente lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt, oder postnatale Entwicklung schliessen. Daten zum möglichen Durchtritt durch die Plazentaschranke liegen aus tierexperimentellen Studien nur begrenzt vor (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen von Palonosetron (jede Dosis stellte mindestens das 15-fache der menschlichen therapeutischen Exposition dar), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten vermehrt zu Lebertumoren, endokrinen Neoplasien (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da das Arzneimittel beim Menschen zur einmaligen Anwendung vorgesehen ist, werden diese Ergebnisse als für den Menschen nicht relevant bewertet. Netupitant und dessen Kombination mit Palonosetron Präklinische Effekte basierend auf Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe wurden nur nach Expositionen beobachtet, die über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet. Nach wiederholter Gabe von Netupitant wurde bei Ratten und Hunden eine Phospholipidose (schaumige Makrophagen) beobachtet. Nach der Erholungsphase waren die Effekte reversibel oder teilweise reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt. Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Netupitant und seine Metaboliten sowie die Kombination mit Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern können. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt, und/oder postnatale Entwicklung schliessen. Zum Durchtritt durch die Plazentaschranke und zur Laktation liegen aus tierexperimentellen Studien mit Netupitant keine Daten vor. Netupitant ist nicht mutagen. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. Lagerungshinweise Nicht über 30 °C lagern. Zulassungsnummer 65499 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne. Herstellerin Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited, Dublin 15, Irland. Stand der Information Oktober 2015. Packungen[注:本品瑞士上市,采购以咨询为准]
Publiziert am 21.01.2016 |
Akynzeo Hartkapsel(netupitant/palonosetron)简介:近日,Akynzeo(奈妥吡坦/帕洛诺司琼[netupitant/palonosetron])复方口服胶囊在欧盟用于预防与高度呕吐的含铂类药物癌症化疗及中度呕吐性癌症化疗相关的急性与延迟性恶心和呕吐。该决定是在人用医药产 ... 责任编辑:admin |
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