部份中文米托蒽醌处方资料（仅供参考）
药品英文名
Mitoxantrone
药品别名
二羟蒽二酮、米托蒽醌、二羟基蒽醌、丝裂蒽醌、米西宁、诺消灵、DHAD、Militant、Mitoxantronum、Mitozantrone、Novantrone
药物剂型
注射剂(粉)：10mg，20mg。
药理作用
MA为一种蒽醌抗肿瘤新药，其结构及抗癌作用与阿霉素相近，因其无氨基糖结构，不产生自由基，且有抑制脂质过氧化作用，故对心脏毒性较低。其作用机制表明，可视MA为细胞周期非特异性药物，因它可杀灭任何细胞周期的癌细胞，增殖与非增殖细胞均受到抑制。分裂细胞比休止细胞对本品更敏感，S后期对本品最敏感。
药动学
此药在血浆中的清除曲线符合三室模型，静脉注射后很快由血浆中广泛分布到组织中，然后缓慢释放。其中6.5%以原形由肾排泄，18.3%由粪便排出。肝功能异常能影响药物从体内清除。
适应证
1.乳腺癌和恶性淋巴瘤。
2.胃肠道癌。
3.白血病。
4.膀胱癌、卵巢癌、原发性肝癌、多发性骨髓瘤及弥漫性胸膜间皮瘤（恶性间皮瘤)。
禁忌证
1.对本药过敏。
2.妊娠及哺乳期妇女。
注意事项
1.慎用：
(1)心脏病；
(2)肝功能不全。
2.药物对检验值或诊断的影响：
(1)血钾、血钠浓度下降；
(2)肝酶及胆红素升高。用药前后及用药时应当检查或监测：用药过程中，应密切检测血常规、肝肾功能、心电图，必要时还需行超声心动图检查。用药过程中应注意有无咳嗽、气急、水肿等提示心力衰竭的症状。
3.不宜与其他药物混合使用。
4.避免与皮肤、眼接触。
5.不可皮下、肌内、鞘内注射。
不良反应
1.骨髓抑制：白细胞与血小板下降。一般于治疗后10～14天发生白细胞下降，到3周左右开始恢复。
2.消化道反应：恶心、呕吐、口腔黏膜炎、腹泻。少见肝功能损伤。肝功不良者血浆半衰期明显延长，应减少用量。对肝、肾功不全者慎用。
3.心脏毒性比阿霉素轻，在2500例中发生心脏毒性者占3%。表现为心射血分数降低、心律失常、心电图异常及心肌梗死等。心力衰竭主要发生于原来用过阿霉素的患者。儿童心脏毒性发生率为6%其防治方法为：对心脏功能不全者以及接受过阿霉素累积量超过者禁用。因MA的心脏毒性和以前用过的阿霉素之间有显著相关性，特别是儿童用MA治疗更应慎重，对没有接受过MA治疗的患者应进行心脏监测。对阿霉素用量超过350mg/m2又需要用MA治疗者，要用超声心电图或多门控血流心脏扫描监测。
4.药液漏出血管外，可引起严重的皮下组织坏死。可表现为立即发生局部红肿、烧灼感，第2天变暗红色胀痛，第3天开始破溃、疼痛剧烈，以后溃疡可深至骨膜，不易愈合。注射时应勿使药液漏出血管外，为此先用5%葡萄糖注射剂静脉滴注，确认输液管畅通无阻后，将本药从侧管缓慢推入。
5.其他：脱发、血尿、肌酐升高、肾功减退、乏力、头痛等，可对症处理。
用法用量
1.成人：12～14mg/m2，每3～4周静脉注射1次。方法为将药物用50ml以上0.9%氯化钠注射剂稀释，也可用5%葡萄糖注射剂100ml稀释后于30min内静脉滴注。2.儿童：其耐受量略高，实体瘤为18～20mg/m2，白血病可高到24mg/m2，均为3～4周1次，酌情可给2～6次。
药物相应作用
1.与阿霉素同用可加重心脏毒性。
2.本药与丝裂霉素、长春新碱、氟尿嘧啶、环磷酰胺、他莫昔芬等其他抗肿瘤药合用可提高疗效，减少不良反应，但若合用应注意用药剂量。
3.用药期间接种活疫苗，会增加被活疫苗感染的风险。处于缓解期的白血病患者，可在化疗停止后至少间隔三个月再接种活疫苗。
临床研究
与甲氨蝶呤、氟尿嘧啶联合应用治疗晚期乳腺癌，有效率为52.7%(29/55)。治疗恶性淋巴瘤效果明显，特别是对一些难治的病例也有一定效果。与环磷酰胺、长春新碱、泼尼松治疗恶性淋巴瘤，有效率为81.7%(67/82)，其中对霍奇金病有效率92%(12/13)，非霍奇金淋巴瘤中初期治疗患者的有效率为84.8%(39/46)，复治患者为69.6%(16/23)。对胃肠道癌也有一定疗效，有效率31.0%(9/29)。对白血病有一定疗效，特别是对长期应用其他药物治疗耐药的患者。对膀胱癌、卵巢癌、原发性肝癌、多发性骨髓瘤及恶性间皮瘤也有一定疗效。
Novantron Inj Loes 10 Mg/5ml Durchstf 5 Ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Mitoxantronum ut Mitoxantroni hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Natrii sulfas, Natrii acetas anhydricus, Acidum aceticum glaciale, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Novantron liegt als sterile, wässrige Lösung von Mitoxantronhydrochlorid vor, alle Formen enthalten Mitoxantronum 2 mg pro 1 ml Injektionslösung und sind frei von Konservierungsstoffen.
Novantron 10: 1 Injektionsflasche zu 10 mg/5 ml Injektionslösung.
Novantron 20: 1 Injektionsflasche zu 20 mg/10 ml Injektionslösung.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Metastasierendes Mamma-Karzinom,
Non-Hodgkin-Lymphome,
akute Leukämie der Erwachsenen,
Blastenschub der chronischen myeloischen Leukämie,
hepatozelluläres Karzinom,
palliative Therapie des fortgeschrittenen hormonrefraktären Prostata-Karzinoms mit Schmerzzuständen, in Kombination mit niedrig dosierten Steroiden (Prednison).
Novantron ist indiziert für die Behandlung von gehfähigen Patienten mit Multipler Sklerose bei rasch progredientem Verlauf und Versagen oder Unverträglichkeit einer Vortherapie mit Immunmodulatoren. Die rasche Progression kann sich entweder als kontinuierliche Zunahme neurologischer Defizite mit und ohne überlagerte Schübe (sekundär progredienter Verlauf) oder als rasch akkumulierende Defizite aufgrund sich unvollständig zurückbildender Schübe (schubförmiger Verlauf mit Residuen) äussern.
Dosierung/Anwendung
Folgende Dosierungen werden im Allgemeinen empfohlen:
Metastasierendes Mamma-Karzinom, Non-Hodgkin-Lymphome, hepatozelluläres Karzinom
Monotherapie
In Monotherapie wird für den ersten Behandlungszyklus eine Dosis von 14 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche empfohlen. Diese Dosis kann nach 21 Tagen wiederholt werden.
Eine niedrigere Initialdosis von 12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche wird bei Patienten mit verminderter Knochenmarksreserve infolge vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie oder in schlechtem Allgemeinzustand empfohlen.
Die Anwendungsdauer soll auf eine kumulative Dosis von 120–140 mg/m² oder bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt werden.
Kombination mit anderen Zytostatika
Bei Kombination mit anderen knochenmarkstoxischen Zytostatika soll die Initialdosis um 2–4 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche unter die vorstehend empfohlene Dosis für die Einzelbehandlung reduziert werden.
Leukämie
Monotherapie
Zur Induktionstherapie der Leukämie der Erwachsenen 10–12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 5 Tage (Gesamtdosis: 50–60 mg Mitoxantron/m²). Da bei Verwendung von 12 mg Mitoxantron/m² an fünf aufeinanderfolgenden Tagen höhere Remissionsquoten erzielt wurden, wird diese Dosierung bevorzugt empfohlen, sofern es der Zustand des Patienten erlaubt.
Kombinationschemotherapie
Zur Induktionstherapie sollten 10–12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 3 Tage und 100 mg Cytarabin/m² Körperoberfläche über 7 Tage gegeben werden (letzteres als Dauerinfusion über jeweils 24 Stunden).
Sollte ein zweiter Behandlungskurs notwendig werden, empfiehlt sich dazu die gleiche Kombination in der gleichen täglichen Dosierung; dabei sollte Novantron nur noch an zwei Tagen und Cytarabin an 5 Tagen gegeben werden.
Bei Kombinationen von Novantron mit anderen Zytostatika können Dosisanpassungen erforderlich sein und sind bei der Induktionstherapie sowie bei weiteren Behandlungskursen zu berücksichtigen.
Treten während des ersten Induktionskurses schwere oder lebensbedrohliche nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf, sollte ein zweiter Induktionskurs erst nach Abklingen dieser Nebenwirkungen durchgeführt werden.
Die Anwendungsdauer von Novantron soll auf eine kumulative Dosis von 300 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche begrenzt werden.
Hormonrefraktäres fortgeschrittenes Prostatakarzinom
Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg/m² Novantron alle 3 Wochen kombiniert mit 10 mg täglich Prednison oral. Die Anwendungsdauer soll auf eine kumulative Dosis von 120–140 mg/m² oder bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt werden.
Sekundär chronische Multiple Sklerose
Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg/m² Mitoxantron alle 3 Monate. In Einzelfällen können beim Auftreten eines aktiven Schubs innerhalb des Intervalls zu Beginn der Behandlung kürzere Behandlungsintervalle gewählt werden. Hier ist der mögliche Nutzen gegenüber dem Erreichen der behandlungslimitierenden kumulativen Gesamtdosis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») abzuwägen. Die Behandlung sollte eine kumulative Dosis von 100 mg/m² normalerweise nicht überschreiten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrie
Für die Behandlung von Leukämien in der Pädiatrie liegen begrenzte Erfahrungen vor. In Monotherapie wurden komplette Remissionen mit einer Dosierung von 8 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 5 Tage erzielt. Bei anderen Indikationen liegen keine Daten zur Wirkung und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vor, die Anwendung kann daher nicht empfohlen werden.
Leberinsuffizienz
Vor jeder Behandlung sollte die Leberfunktion überprüft werden. Onkologische Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht behandelt werden; eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. Patienten mit multipler Sklerose sollten in einem solchen Fall nicht mit Mitoxantron behandelt werden.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz soll Mitoxantron mit Vorsicht eingesetzt werden.
Dosisanpassung bei Patienten mit soliden Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphomen
Die Dosisanpassung bei Patienten mit soliden Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphomen bei wiederholter Gabe sollte sich am Ausmass und der Dauer der Knochenmarkssuppression orientieren. Falls am 21. Tag nach Verabreichung von Novantron Normalwerte für weisse Blutkörperchen und Blutplättchen vorliegen, kann gewöhnlich die vorhergehende Dosis von Mitoxantron verabreicht werden. Bei Leukozytenwerten <3’000/µl sollte die Behandlung verschoben werden. Bei Unterschreiten eines Leukozytennadirs von 1’500 Zellen/µl sollte die nächste Dosis um 20–25% reduziert werden.
Art der Anwendung
Novantron wird in eine laufende intravenöse Infusion injiziert oder als Kurzinfusion verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron oder einen der Hilfsstoffe, Schwangerschaft, Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Novantron sollte nur von im jeweiligen Fachgebiet erfahrenen Ärzten angewendet werden.
Bei einer vorliegenden Panzytopenie oder bei schweren floriden Infekten ist bei der Anwendung von Novantron Vorsicht geboten.
Bei multipler Sklerose sollte die Behandlung erst nach Abklingen des Infekts bzw. nach Normalisierung des Blutbilds beginnen.
Blutbildkontrollen sollten vor jeder Behandlung mit Novantron, zwischen Tag 12 und 16 nach Applikation und im Falle von Symptomen einer Infektion vorgenommen werden. Mit Ausnahme der Initialbehandlung akuter Leukämien sollte Mitoxantron nicht verabreicht werden, wenn die Leukozytenwerte <1500 Zellen/µl liegen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Novantron kann infolge des Herstellungsprozesses Spuren von Natriummetabisulfit enthalten. Sulfite können bei empfindlichen Personen (insbesondere bei denjenigen mit Asthma oder Allergien in der Vorgeschichte) allergieähnliche Reaktionen auslösen, einschliesslich anaphylaktischer Symptome und Bronchospasmen.
Auf Grund der immunsuppressiven Wirkung von Novantron kann der Erfolg von Schutzimpfungen beeinträchtigt sein und soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.
Novantron kann bis zu 24 Stunden nach Verabreichung eine blaugrüne Verfärbung des Urins bewirken. Eine bläuliche Verfärbung der Skleren kann ebenfalls auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden.
Kardiotoxizität
Kardiotoxizität, in ihrer schwersten Form als möglicherweise irreversible und fatale Herzinsuffizienz, kann während oder Monate bis Jahre nach der Mitoxantrontherapie auftreten; dieses Risiko erhöht sich mit der kumulativen Gesamtdosis. Bei einer kumulativen Gesamtdosis von 140 mg (allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika) wurden bei 2,6% der Tumorpatienten Herzinsuffizienz beobachtet.
Es wird empfohlen, die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) vor der ersten Dosis Mitoxantron und bei Patienten mit multipler Sklerose vor jeder weiteren Dosis zu bestimmen (mittels Echokardiographie oder MUGA). Bei Krebspatienten soll die Herzfunktion vor und während der Therapie sorgfältig überwacht werden.
Zusätzliche LVEF-Messungen sind notwendig, falls Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten.
Patienten, welche eine klinisch signifikante Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion aufweisen (Reduktion um ≥20% des Ausgangswerts bzw. Abfall auf Werte <50%), sollten nicht mit Mitoxantron weiterbehandelt werden.
Bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollte die Behandlung mit Novantron mit besonderer Vorsicht vorgenommen und sorgfältig überwacht werden.
Latente oder aktive kardiovaskuläre Erkrankungen, frühere oder gleichzeitige Strahlentherapie des Mediastinums/Pericards, Vortherapie mit Anthrazyklinen bzw. gleichzeitige Verabreichung anderer kardiotoxisch wirksamer Arzneimittel können das kardiotoxische Risiko erhöhen. Mit oder ohne Risikofaktoren kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten.
Es wurde auch über Fälle von plötzlichem Tod bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Mitoxantron ist nicht bekannt.
Sekundärleukämien
Bei onkologischen Patienten, die mit Anthracyclinen behandelt wurden, wurde das Auftreten einer sekundären myeloischen Leukämie (AML) berichtet. Mitoxantron, ein Anthracendion, ist eine verwandte Substanz. Das Auftreten einer refraktären Sekundärleukämie ist häufiger, wenn Anthracycline in Kombination mit DNA-schädigenden Antineoplastika gegeben werden, die Patienten mit zytotoxischen Arzneimitteln stark vorbehandelt wurden oder wenn die Anthracyclin-Dosen gesteigert wurden. Das kumulative Risiko, eine mit der Therapie zusammenhängende AML zu entwickeln, wurde bei 1774 Patientinnen mit Brustkrebs, die Mitoxantron in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln und Strahlentherapie erhalten haben, nach 5 Jahren auf 1,1%, bzw. nach 10 Jahren auf 1,6% geschätzt.
In der Postmarketing-Periode wurde unter Mitoxantron vereinzelt über akute Leukämie berichtet (Inzidenz bei Anwendung in der Onkologie 1,04%, bei multipler Sklerose 0,07%), einschliesslich einige Fälle mit Todesfolge.
Aufgrund des erhöhten Risikos für Leukämie sollte Mitoxantron bei Mamma-Karzinom nicht als adjuvante Therapie angewendet werden.
Interaktionen
Bei Kombinationsbehandlungen mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen kann eine erhöhte Toxizität (insbesondere Myelo- und Kardiotoxizität) nicht ausgeschlossen werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Novantron darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
Mitoxantron kann die Entwicklung des Embryos gefährden. Mitoxantron wird als potentielles humanes Teratogen angesehen aufgrund des Wirkmechanismus und des Einflusses auf die embryonale Entwicklung, der bei ähnlichen Substanzen nachgewiesen wurde.
Tumorpatienten/innen im geschlechtsreifen Alter müssen während und bis zu 3 Monaten nach Beendigung der Chemotherapie einen wirksamen Empfängnisschutz praktizieren. Bei Patientinnen mit multipler Sklerose, welche schwanger werden können, sollte vor jeder Dosis ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und das Ergebnis vor der Behandlung vorliegen. Die Patientinnen sollten über das potentielle Risiko für den Föten informiert werden.
Novantron wird mit der Muttermilch ausgeschieden und Konzentrationen von bis zu 18,0 ng/ml wurden noch 28 Tage nach der letzten Injektion nachgewiesen. Vor Beginn der Behandlung mit Novantron sollte deshalb abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Das Nebenwirkungsprofil von Mitoxantron für die Tumorbehandlung und die Behandlung der Multiplen Sklerose ist ähnlich und zurückzuführen auf die dosisabhängige toxische Wirkung von Mitoxantron.
Bei der Behandlung mit Mitoxantron stehen Myelosuppression und Kardiotoxizität im Vordergrund.
Durch die Kombination oder eine vorherige Behandlung mit kardiotoxischen Zytostatika wird die Kardiotoxizität noch verstärkt.
Folgende Nebenwirkungen wurden in der Monotherapie und der Kombinationstherapie beobachtet. Zu beachten ist hierbei, dass Nebenwirkungen in der Kombinationstherapie (Tumoren: mit Zytostatika; Multiple Sklerose: mit Kortikosteroiden) verstärkt auftreten.
Häufigkeitsangaben
Sehr selten: <0,01%; selten: ≥0,01%–<0,1%; gelegentlich: ≥0,1%–<1%; häufig: ≥1%–<10%; sehr häufig: ≥10%.
Infektionen
Sehr häufig: Pilzinfektionen (15%), Sepsis (34%), Infektionen des oberen Atemtrakts (53%), Infektionen des Urogenitaltrakts (32%), Pharyngitis (19%).
Häufig: Hautinfektionen inkl. Hautmykosen.
Unbekannte Häufigkeit: Opportunistische Infektionen.
Gut- und bösartige Neoplasien
Die Behandlung mit Topoisomerase II-Inhibitoren wie z.B. Mitoxantron in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Bestrahlungstherapie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Blut und lymphatisches System
Sehr häufig: Anämie (75%), Leukozytopenie (100%), Neutropenie (100%), Panzytopenie, Thrombozytopenie (39%), Hämorrhagie (11%).
Bei der Gabe therapeutischer Dosen kommt es zu einer Knochenmarksdepression. In erster Linie sind hiervon die Leukozyten betroffen. Bei Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie sowie bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand kann es zu einer ausgeprägten Knochenmarkshemmung kommen. Bei Beachtung der Dosierungsrichtlinien wird der tiefste Leukozytenwert (Nadir) in der Regel 6–15 Tage nach Verabreichung von Novantron beobachtet mit anschliessender Erholung des Knochenmarks und des peripheren Blutbilds, die in der Regel am 21. Tag nach Verabreichung abgeschlossen ist. Ein schwerer Abfall der Blutplättchen wird selten gefunden, noch seltener ein schwerer Abfall der roten Blutkörperchen.
Immunsystem
Gelegentlich: Allergische Reaktionen (z.B. Exanthem, Atemnot).
Sehr selten: Schwere allergische Reaktionen (anaphylaktischer Schock).
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (25%), Appetitlosigkeit (25%).
Sehr selten: Gewichtsveränderungen.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Angst, Verwirrung, Depression.
Nervensystem
Sehr häufig: Lähmungserscheinungen, unspezifische neurologische Ausfälle (jeweils 11%), Schläfrigkeit, Müdigkeit (jeweils 39%).
Häufig: Kopfschmerzen.
Augen
Häufig: Konjunktivitis, verschwommenes Sehen.
Sehr selten: Blauverfärbung der Skleren.
Herz
Sehr häufig: Arrhythmien (18%), EKG-Veränderungen (11%).
Häufig: Stauungsherzinsuffizienz, verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion, Kardiomyopathie, Schmerzen in der Brust, Sinusbradykardie.
Ebenfalls beobachtet wurde Myokardinfarkt.
Es gibt Berichte nach der Markteinführung über Kardiotoxizität bei Mitoxantrontherapie mit kumulativen Dosen unter 100 mg/m². Viele der Patienten, denen Mitoxantron aufgrund einer onkologischen Indikation verabreicht wurde, erhielten auch noch andere kardiotoxische Arzneimittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gefässsystem
Häufig: Ödeme, Hypotonie.
Sehr selten: Blauverfärbung des perivenösen Gewebes.
Lunge, Atemwege, Thorax und Mediastinum
Sehr häufig: Husten (13%), Dyspnoe (18%).
Häufig: Pneumonie, Sinusitis, Rhinitis.
Magen-Darmtrakt
Sehr häufig: Gastrointestinale Blutung (16%), Abdominalschmerzen (15%), Übelkeit (76%), Erbrechen (11%), Verstopfung (16%), Durchfall (47%), Mukositis (10%), Stomatitis (19%).
Häufig: Sodbrennen.
Unbekannte Häufigkeit: Pankreatitis.
Hepato-biliäres System
Sehr häufig: Erhöhung der Gammaglutamyltranspeptidase γ-GT (15%), der Aspartataminotransferase AST (15%) und der Alaninaminotransferase ALT (15%).
Häufig: Gelbsucht, Hepatotoxizität.
Bei Patienten mit akuter Leukämie kam es gelegentlich zu schweren Erhöhungen der Leberenzyme und zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion. Deshalb müssen die Leberenzyme engmaschig kontrolliert werden.
Haut und subkutanes Bindegewebe
Sehr häufig: Hautblutung (11%), Haarausfall (61%) (nach Absetzen der Therapie meistens reversibel).
Häufig: Rötung, Ausschlag.
Gelegentlich: Bläuliche Verfärbung der Haut.
Ebenfalls beobachtet wurden Gewebsnekrosen und Veränderungen des Nagelbetts.
Niere und ableitende Harnwege
Sehr häufig: Blau-grüne Verfärbung des Urins (11%), Erhöhung des BUN (blood urea nitrogen).
Häufig: Nierentoxizität, Erhöhung des Serumkreatinins.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Asthenie (24%), Fieber (78%).
Sehr selten: Phlebitis, schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) an der Applikationsstelle infolge von Paravasaten.
Multiple Sklerose
Bei der Behandlung der Multiplen Sklerose wurde zusätzlich über folgende unerwünschten Wirkungen berichtet:
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Erhöhter Blutglucosespiegel, erniedrigter Kaliumwert.
Reproduktionssystem und Brust
Sehr häufig: Menstruationsstörungen (61%), einschliesslich Amenorrhoe (53%) (welche von längerer Dauer und dem vorzeitigen Eintreten der Menopause entsprechend sein kann) und Menorrhagie (7%).
Überdosierung
Bei Überdosierung kommt es zu einer Verstärkung der beobachteten, unerwünschten Wirkungen. Ein Antidot steht bis heute nicht zur Verfügung.
4 Patienten, die versehentlich 140–180 mg/m² Novantron als Bolusinjektion erhielten, verstarben an der Folge einer schweren Leukopenie mit Infektion.
Novantron kann aufgrund der raschen Verteilung in das Gewebe und der hohen Gewebeaffinität nicht durch Peritoneal- und Haemodialyse entfernt werden. Zur Behandlung der Überdosierung können deshalb nur supportive Massnahmen empfohlen werden. Die Patienten sollten umgehend in einer Station aufgenommen werden, die über sämtliche Möglichkeiten der supportiven Therapie verfügt.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01DB07
Mitoxantron, ein zytotoxisches Anthrachinon-Derivat, ist ein Topoisomerase II-Inhibitor und wirkt über Interkalation der DNA.
Onkologie: Die antineoplastische Wirkung wurde in einer Reihe von Tiermodellen bei transplantablen Tumoren nachgewiesen. Die zytozide Wirkung ist in menschlichen Zellkulturen sowohl bei proliferierenden als auch bei nicht proliferierenden Zellen nachgewiesen worden, was auf eine phasenunspezifische Wirkung hinweist.
Multiple Sklerose: Die Wirkung von Mitoxantron auf das Immunsystem ist nicht völlig charakterisiert. Mitoxantron hat eine nicht-selektive immunsupprimierende Wirkung, resultierend in verminderter Produktion inflammatorischer Cytokine, einer verminderten Antikörperproduktion und einem verminderten Myelinabbau durch Makrophagen. Über welchen Mechanismus die Progredienz der Multiplen Sklerose beeinflusst wird, ist nicht bekannt.
In zwei Phase II Studien und einer Phase III Studie bei 194 Patienten (MS3) wurde eine Wirkung von Mitoxantron bei Patienten mit Zeichen der akuten entzündlichen Aktivität im Sinne von Schüben nachgewiesen. Dies wurde auch in der kranialen Kernspintomographie dokumentiert. Bei Patienten mit kontinuierlicher Verschlechterung ohne Schübe ist die zu erwartende Wirkung geringer. Daten in primär progredienter Multiple Sklerose liegen nicht vor.
Pharmakokinetik
Distribution
Mitoxantron wird zu 78% an Plasmaproteine gebunden. Nach einer intravenösen Injektion von Mitoxantron werden triphasische Plasmaclearance und Verteilung mit einem scheinbaren Distributionsvolumen im Fliessgleichgewicht (Steady state) von über 100 l/m² beobachtet. Tierpharmakologische Studien mit radioaktiv markiertem Mitoxantron weisen auf eine schnelle, umfassende, der Dosis proportionalen Verteilung in die meisten Gewebe hin. Mitoxantron passiert nicht die Placenta-Schranke und nur in sehr geringen Konzentrationen die Blut-Hirn-Schranke. In die Hoden tritt nur ein vernachlässigbarer Anteil über.
Metabolismus/Elimination
Die renale Ausscheidung ist gering; nur 6–11% der verabreichten Dosis werden innerhalb von 5 Tagen im Harn gefunden. Davon sind 65% unverändertes Mitoxantron. Die restlichen 35% bestehen hauptsächlich aus 2 inaktiven Metaboliten, die Mono- und Dicarboxy-Derivate von Mitoxantron.
Die Hauptausscheidung erfolgt über die Galle (25% der Gesamtausscheidung) innerhalb von 5 Tagen. Die Substanz wird langsam eliminiert mit einer terminalen Halbwertszeit von 12,4 Tagen (Bereich von 10,2–18,4 Tage).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor.
Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Mitoxantron reduziert. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin >3,4 mg/dl) haben eine 3× höhere AUC als Patienten mit normaler Leberfunktion.
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Ascites, Pleuraerguss, Perikarderguss und Ödemen vor.
Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Präklinische Daten
Fertilität
Bei Ratten wurden Fertilität der F0, F1- und F2-Generation sowie Überlebensrate, Entwicklung und Verhalten der F1- und F2-Generation durch die Gabe von Mitoxantron an die F0-Generation nicht beeinflusst.
Karzinogenität
Intravenöse Behandlung von Ratten und Mäusen, einmal alle 21 Tage während 24 Monaten, mit Novantron führte zu einer erhöhten Inzidenz von Fibromen und Tumoren des äusseren Gehörgangs in Ratten bei einer Dosis von 0,03 mg/kg (0,02-faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m² Basis) sowie zu hepatozellulären Adenomen in männlichen Mäusen bei einer Dosis von 0,1 mg/kg (0,03-faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m² Basis).
Intravenöse Behandlung von Ratten mit Novantron, einmal alle 21 Tage während 12 Monaten, führte zu einer erhöhten Inzidenz von Tumoren des äusseren Gehörgangs in Ratten bei einer Dosis von 0,3 mg/kg (0,15-faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m² Basis).
Mutagenität
Novantron war in vivo in Knochenmarkzellen der Ratte klastogen. Novantron war auch klastogen in zwei in vitro Versuchen; es induzierte DNA-Schäden in primären Rattenhepatozyten und in chinesischen Hamsterovarzellen. Novantron war mutagen in bakteriellen und Säugetier-Testsystemen (Ames-Test mit Salmonella typhimurium und E. coli sowie L5178Y TK+/- Maus-Lymphomatest).
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Novantron soll nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Infusion gemischt werden. Heparin darf nicht Novantron-Lösungen zugesetzt werden, da es hierbei zu Ausfällungen kommen kann.
Haltbarkeit, besondere Lagerungshinweise
Novantron soll nach dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatum nicht mehr angewendet werden.
Novantron soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden und darf nicht gefrieren.
Da Novantron eine selbstkonservierende parenterale Lösung ist, können der Ampulle bei Einhaltung einer strikten Asepsis die jeweils benötigten Mengen portionenweise bis zu 7 Tage entnommen werden.
Fertige Infusionslösungen mit Novantron behalten für 72 Stunden ihre Wirksamkeit, sollten jedoch aus mikrobiologischen Gründen maximal 24 Stunden bei 2–8 °C aufbewahrt werden.
Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zytostatika-Hinweis
Beim Umgang mit Novantron sind die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika einzuhalten. Gegenstände, die mit Novantron-Lösungen Kontakt hatten, können mit einer Lösung aus 5,5 Gewichtsteilen Calciumhypochlorit in 13 Teilen Wasser gereinigt werden.
Verabreichung von Novantron
Novantron muss streng intravenös gegeben werden.
Es wird in eine gut laufende intravenöse Infusion von isotoner Natriumchloridlösung oder 5% Glukose langsam über einen Zeitraum nicht unter 3–5 Minuten injiziert. Novantron kann auch zur Kurzinfusion (5–15 Minuten) in 50 ml oder 100 ml isotoner Natriumchloridlösung oder 5% Glukose verdünnt werden.
Vorzugsweise sollte eine grosse Vene gewählt werden und Venen im Gelenkbereich oder in Extremitäten mit beeinträchtigter venöser oder lymphatischer Drainage sollten wenn möglich vermieden werden.
Paravasate an der Infusionsstelle sind zu vermeiden. Wenn Anzeichen oder Symptome von Paravasaten auftreten (wie z.B. Brennen, Schmerzen, Juckreiz, Erythem, Schwellung, bläuliche Verfärbungen oder Ulzerationen), ist die Infusion sofort zu beenden und an einer anderen Vene oberhalb der vorhergehenden Applikationsstelle oder am anderen Arm neu anzusetzen. Über schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) infolge von Paravasaten wurde in Einzelfällen berichtet.
Bei einer Paravasation sind intermittierend Eisbeutel auf den betroffenen Bereich zu legen und die betroffene Extremität hochzulagern. Der Paravasat-Bereich ist aufmerksam auf Anzeichen von Nekrose und/oder Phlebitis zu überwachen, die möglicherweise weitere medizinische oder chirurgische Behandlung erforderlich machen.
Novantron darf niemals subkutan, intramuskulär, intraarteriell oder intrathekal verabreicht werden. Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathie, manchmal irreversibel, nach intraarterieller Verabreichung und über zentrale/periphere Neuropathie und Neurotoxizität einschliesslich Anfällen, die zum Koma und schweren neurologischen Folgen führten, und Paralyse mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen nach intrathekaler Gabe vor.
Zulassungsnummer
46574 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
MEDA Pharma GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.
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产地国家： 瑞士
原产地英文商品名:
Novantrone Inj 10Mg/5ml/vial
原产地英文药品名:
mitoxantrone hydrochloride
中文参考商品译名:
Novantrone注射剂 10毫克/5毫升/瓶
中文参考药品译名:
米托蒽醌
生产厂家中文参考译名:
MEDA PHARMA
生产厂家英文名:
MEDA PHARMA