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新型口服IP前列环素受体激动剂药Selexipag（商品名 Uptravi）被批准用于成人肺动脉高压的治疗
Uptravi属于一类药物称为口服IP前列环素受体激动剂。药物作用通过在血管壁放松肌肉扩张(开放)的血管和减低在血管中升高的压力供血至肺。
UPTRAVI(selexipag)片，为口服使用
初次批准: 2015
作用机制
Selexipag是一种口服前列环素受体(IP受体)激动剂结构上不同于前列环素。Selexipag被羧酸酯酶1水解产生其活性代谢物，它是selexipag约37-倍一样强。相比其他类前列腺素受体(EP1-4，DP，FP和TP)Selexipag和活性代谢物是选择性对IP受体。
适应证和用途
UPTRAVI®是一种前列环素受体激动剂适用为的治疗肺动脉高压(PAH，WHO组I)延缓疾病进展和减低为PAH住院的风险。
剂量和给药方法
⑴ 开始剂量: 200µg每天2次.
⑵ 在每周间隔增加剂量200µg每天2次至最高耐受剂量至1600µg每天2次.
⑶ 按耐受性确定维持剂量。
⑷ 中度肝受损: 开始剂量200µg每天1次，在每周间隔增加剂量200µg每天1次至最高耐受剂量至1600µg。
剂型和规格
片: 200µg，400µg，600µg，800µg，1000µg，1200µg，1400µg，1600µg。
禁忌证
无。
警告和注意事项
在有肺静脉闭塞症患者中肺水肿。如确证，终止治疗。
不良反应
用UPTRAVI与安慰剂比较发生更频(>5%)不良反应是头痛，腹泻，下颚痛，恶心，肌痛，呕吐，肢体疼痛，和脸红。
药物相互作用
强CYP2C8抑制剂:对selexipag及其活性代谢物暴露增加。避免同时使用。
特殊人群中使用
⑴ 哺乳母亲: 终止UPTRAVI或哺乳喂养。
⑵ 严重肝受损: 避免使用。
Uptravi(Uptravi Selexipag Tablets)
Darreichungsform [注：本品德国产品，采购者以在线咨询为准]
200 µg Filmtabletten
400 µg Filmtabletten
600 µg Filmtabletten
800 µg Filmtabletten
1000 µg Filmtabletten
1200 µg Filmtabletten
1400 µg Filmtabletten
1600 µg Filmtabletten
Indikationen
Uptravi ist zugelassen für die Langzeit-Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklasse II bis III. Es kann in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder einem Phosphodiesterase-5(PDE-5)-Inhibitor eingesetzt werden oder als Monotherapie, wenn ERA und PDE-5-Hemmer nicht infrage kommen.
Wirkmechanismus
Selexipag und sein etwa 37-fach wirksamerer aktiver Metabolit wirken als selektive Prostacyclin(IP)-Rezeptor-Agonisten. Nicht aktiviert werden zum Beispiel die Prostanoid-Rezeptoren EP1, EP3, FP und TP, die mit kontraktiler Wirkung im Gastrointestinaltrakt und in den Blutgefäßen vorkommen. Gleiches gilt für die Rezeptoren EP2, EP4 und DP1, die immunsuppressive Wirkungen vermitteln. Die selektive Stimulation des IP-Rezeptors durch Selexipag und seinen Metaboliten führt zur Vasodilatation sowie zur Hemmung von Zellproliferation und Fibrose.
Anwendungsweise und -hinweise
Für jeden Patienten sollte bis zur höchsten individuell verträglichen Dosis hochtitriert werden. Diese kann zwischen 200 und 1600 µg Selexipag zweimal täglich liegen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich 200 µg. Diese wird üblicherweise wöchentlich in Schritten von 200 µg zweimal täglich gesteigert. Um die Verträglichkeit zu verbessern, können Apotheker dazu raten, die Tabletten zu den Mahlzeiten sowie die erste Tablette nach einer Dosiserhöhung am Abend und nicht am Morgen einzunehmen. Wenn der Arzt entscheidet, die Behandlung mit Selexipag abzusetzen, muss dies schrittweise erfolgen.
Bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion sollte die Anfangsdosis 200 µg einmal täglich betragen
wichtige Wechselwirkungen
In Sachen Wechselwirkungen ist zu bedenken, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Induktoren oder Inhibitoren der Enzyme CYP2D8, UGT1A3 und UGT2B7 Vorsicht geboten ist.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von Selexipag waren in Studien – wie von anderen Medikamenten, die im Prostacyclin-Signalweg wirken, bekannt – Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen sowie Kieferschmerzen, Myalgie, Extremitätenschmerz, Arthralgie und Flush. Diese traten häufiger in der Hochtitrierungsphase auf. Meist waren sie leichten bis mittleren Schweregrades.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion sollten Selexipag nicht erhalten. Kontraindiziert ist es außerdem unter anderem bei Patienten, die in den vorangehenden sechs Monaten einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder bei denen eine schwere koronare Herzkrankheit oder eine instabile Angina Pectoris vorliegt. Zudem ist Uptravi tabu bei Patienten mit zerebrovaskulären Ereignissen wie Schlaganfall in den vorangehenden drei Monaten, mit schweren Arrhythmien oder mit Defekten der Herzklappen.In der Fachinformation finden sich weitere Warnhinweise: So wird darauf hingewiesen, dass das Präparat zur Blutdrucksenkung führen kann. Vor der Verordnung sollte der Arzt prüfen, ob sich bei Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen die Therapie mit Selexipag nachteilig auswirken könnte. Zudem wurde unter Therapie eine Hyperthyreose beobachtet. Schilddrüsentests werden daher bei entsprechenden Anzeichen empfohlen.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Wirksamkeit und Sicherheit von Selexipag wurden in der zulassungsrelevanten Griphon-Studie bei 1156 PAH-Patienten untersucht. Diese erhielten zweimal täglich entweder Selexipag oder Placebo. 80 Prozent der Studienteilnehmer waren zuvor bereits mit einer PAH-spezifischen Therapie behandelt worden, die sie auch während der Studie weiter einnahmen. Diese Therapie bestand aus einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder einem PDE-5-Inhibitor oder einer Kombination beider Prinzipien. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt Morbidität/Mortalität war definiert als die Zeit bis zum Auftreten des ersten Mortalitäts-/Morbiditätsereignisses bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase. Die individuelle Erhaltungsdosis für Selexipag wurde durch Titration bestimmt. Die Startdosis lag bei 200 µg zweimal täglich und wurde wöchentlich in 200-µg-Schritten gesteigert, bis sie aufgrund unerwünschter Wirkungen nicht mehr toleriert wurde. Die jeweils nächstniedrigere, tolerable Dosis wurde dann als Erhaltungsdosis festgelegt. Die höchstmögliche Dosierung betrug 1600 µg. Die Studie zeigte, dass Selexipag das Morbiditäts-/Mortalitäts-Risiko im Vergleich zu Placebo um 40 Prozent reduzierte. Dabei zeigte der Wirkstoff eine konsistente Effektivität über alle Subgruppen hinweg inklusive der Patienten, die bereits zu Beginn der Studie mit zwei PAH-spezifischen Medikamenten therapiert wurden.
Hintergrundinfos
Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung. Neben einer Vasokonstriktion bilden sich in deren Verlauf Veränderungen in der Gefäßstruktur im Sinne eines Remodelling. Beide Faktoren begünstigen den Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands. Die erhöhte Druckbelastung des rechten Ventrikels führt langfristig zu einer Rechtsherzinsuffizienz. Derzeit gibt es mit dem Endothelin-, dem NO- und dem Prostacyclin-Signalweg drei wichtige Angriffspunkte für PAH-Medikamente.
Im Vergleich zu Gesunden produzieren PAH-Patienten weniger gefäßerweiterndes Prostacyclin. Das Gleichgewicht zwischen gefäßerweiternden und gefäßverengenden Substanzen wie Endothelin ist damit zugunsten Letzterer gestört. Der IP-Rezeptor ist der Zielrezeptor von Prostacyclin. Bindet dieses daran, kommt es letztlich zu einer Vasodilatation und zu Antiproliferationseffekten. Bislang stehen zur IP-Rezeptor-Stimulation Epoprestenol sowie die Prostacyclin-Analoga Treprostinil und Iloprost zur Verfügung. Allen gemeinsam ist, dass sie nicht nur den IP-Rezeptor stimulieren, sondern auch andere Prostanoid-Rezeptoren mit zum Teil entgegengesetzten Wirkungen. Hinzu kommt die unkomfortable Anwendungsform mit intravenöser beziehungsweise subkutaner Gabe oder zeitaufwendiger häufiger Inhalation. Selexipag ist die erste peroral anwendbare Substanz, die auf den Prostacyclin-Signalweg abzielt, auf dem deutschen Markt verfügbar.
Besonderheiten
Bei der Lagerung von Uptravi sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.
Uptravi ist verschreibungspflichtig.
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