英文药名: Volibris Filmtabl(Ambrisentan Tablets) 中文药名: 安贝生坦片 生产厂家: 葛兰素史克 药品介绍 肺动脉高压药物Volibris扩大适应症获欧盟批准 安贝生坦是一种新型的一日1次口服给药治疗肺动脉高压的药物，为高选择性内皮素A受体拮抗药 2015年11月30日,欧盟委员会批准扩大安贝生坦当前的治疗适应证，将其纳入肺动脉高压（PAH）的联合治疗中。安贝生坦适用于WHO功能分级II-III的PAH成人患者治疗。此次批准，将为未来的PAH临床管理和患者的生活预后带来重大进步。 此次批准，是基于IIIb/IV期AMBITION研究的数据。研究显示，与安贝生坦单药治疗，以及他达拉非单药治疗相比，安贝生坦+他达拉非的联合疗法可降低初治PAH患者的临床失败风险50%（P＜0.001）。 值得一提的是，AMBITION研究是首个及唯一一个，在初治PAH群体中，比较试验性一线组合疗法（安贝生坦+他达拉非），与安贝生坦、他达拉非单药疗法安全性与有效性的预后研究。 安贝生坦是一种选择性内皮素A型受体拮抗剂，每日服药一次，用于伴有WHO/NYHA功能分级II-III，有症状的PAH患者。在美国、欧洲、澳大利亚、韩国、日本，安贝生坦已被授予孤儿药地位。 PAH是一种罕见病，全球发病率仅为百万分之十五至五十，特征是肺动脉血压异常升高，该病是一种慢性、极度严重的致死性疾病，症状包括：呼吸短促、易于疲劳、晕厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。此外，患者的肺动脉高压会逐步加重，甚至使寿命缩短。 包装规格[本品瑞士上市包装] VOLIBRIS Filmtabl 5mg*30Stk VOLIBRIS Filmtabl 10mg*30Stk Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Volibris® GlaxoSmithKline AG AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Ambrisentanum. Hilfsstoffe: Color.: E 129; Excip. pro compresso obducto. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Filmtabletten zu 5 mg und 10 mg Ambrisentan. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Behandlung der idiopathischen pulmonalen arteriellen Hypertonie (IPAH) und der PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankungen bei Patienten der WHO-Funktionsklassen II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Dosierung/Anwendung Die Behandlung sollte nur von einem Arzt mit Erfahrungen bei der Behandlung von PAH eingeleitet werden. Volibris sollte peroral in einer Dosis von 5 mg einmal täglich mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Falls 5 mg einmal täglich vertragen werden, kann eine Erhöhung der Dosis auf 10 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankungen kann die höhere Dosis von 10 mg täglich erforderlich sein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Spezielle Dosierungsanweisungen: Anwendung mit Cyclosporin A Im Fall einer kombinierten Anwendung mit Cyclosporin A sollte die Dosis von Ambrisentan auf 5 mg einmal täglich beschränkt und der Patient sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»). Kinder und Jugendliche Zur Anwendung von Volibris bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten vor, so dass die Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen wird. Ältere Patienten Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Untersuchungen über Volibris bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. Volibris unterliegt keinem wesentlichen Stoffwechsel in der Niere oder einer renalen Clearance (Ausscheidung), so dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte die Therapie dennoch nur mit Vorsicht begonnen werden und es ist besondere Aufmerksamkeit geboten, wenn die Dosis auf 10 mg Volibris erhöht wird. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Volibris wurde bei Personen mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen nicht spezifisch untersucht. Da die Verstoffwechslung von Ambrisentan hauptsächlich über Glukuronidierung und Oxidation mit anschliessender Elimination in die Galle erfolgt, ist zu erwarten, dass die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ambrisentan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht ist. Deshalb sollte die Therapie mit Ambrisentan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen (>3-faches der oberen Normgrenze) nicht begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Kontraindikationen •Überempfindlichkeit gegenüber Ambrisentan oder einem der Hilfsstoffe. •Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). •Stark eingeschränkte Leberfunktion (mit und ohne Zirrhose). •Ausgangswerte der Leber-Transaminasen (Aspartataminotransferase [AST] und/oder Alaninaminotransferase [ALT]), die den oberen Normbereich um mehr als das Dreifache überschreiten (>3-faches der oberen Normgrenze). •Idiopathische pulmonale Fibrose mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Leberfunktionsstörungen Unter Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERAs) wurden erhöhte Leberenzymwerte beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik»). Daher sollte vor Einleitung einer Volibris-Behandlung die Leberfunktion (Aminotransferasen) beurteilt werden und eine Überwachung der Leberfunktion erfolgen, sofern klinisch angezeigt. Falls der Wert der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) die Obergrenze des Normalbereichs um mehr als das Dreifache überschreitet, sollte keine Volibris-Behandlung eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit klinisch relevanter Rechtsherzinsuffizienz, vorbestehender Lebererkrankung, positiver Anamnese für arzneimittelbedingt erhöhte Aminotransferasen sowie bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die die Aminotransferasen erhöhen, ist das Risiko einer Aminotransferaseerhöhung unter Ambrisentan grösser. Bei diesen Patienten müssen die Aminotransferasen regelmässig überwacht werden. Falls sich beim Patienten eine klinisch signifikante Erhöhung des Aminotransferase-Spiegels entwickelt oder eine Erhöhung des Aminotransferase-Spiegels von Anzeichen und Symptomen einer Leberschädigung (z.B. Gelbsucht) begleitet wird, sollte die Volibris-Therapie abgesetzt werden. Bei Patienten ohne klinische Symptome einer Leberschädigung kann nach dem Abklingen der Leberenzym-Auffälligkeiten die Wiederaufnahme der Volibris-Behandlung in Erwägung gezogen werden. Es ist bekannt, dass bei PAH-Patienten Leberschädigungen und Autoimmunhepatitis auftreten können. Bei IPAH werden oft Autoantikörper gefunden. Unter Ambrisentan Therapie wurde über Fälle von Autoimmunhepatitis, einschliesslich möglicher Exazerbationen einer vorbestehenden Autoimmunhepatitis, und Leberschädigungen berichtet. Allerdings ist die Beteiligung von Ambrisentan an diesen Ereignissen unklar. Daher ist Vorsicht geboten und die Patienten unter Ambrisentan Monotherapie oder unter Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten, die mit Leberschädigungen assoziiert sind, sollten bezüglich Leberschädigungen klinisch regelmässig überwacht werden. Vor der Einleitung einer Ambrisentan Therapie sollte das Management einer vorbestehenden Autoimmunhepatitis optimiert werden. Falls der Patient Zeichen einer Hepatitis entwickelt oder an einer Exazerbation einer bestehenden Autoimmunhepatitis leidet, sollte Ambrisentan unverzüglich abgesetzt werden. Andere ERAs sind mit erhöhten Werten der Aminotransferasen (AST, ALT), Hepatotoxizität sowie Fällen von Leberinsuffizienz assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die nach Einleitung einer Behandlung mit Ambrisentan eine Leberfunktionsstörung entwickeln, muss der Ursache der Leberschädigung gründlich nachgegangen werden. Ambrisentan muss abgesetzt werden, wenn •die Aminotransferasen auf Werte über das 5-fache der oberen Normgrenze ansteigen oder •diese Erhöhungen von Bilirubinwerten über dem Doppelten der oberen Normgrenze begleitet werden oder •mit Anzeichen bzw. Symptomen einer Leberfunktionsstörung einhergehen und andere Ursachen ausgeschlossen sind. Hämatologische Veränderungen Ambrisentan wurde mit Senkungen der Hämoglobinkonzentrationen und des Hämatokrits assoziiert. In einigen Fällen führte dies zu Anämie, die manchmal eine Bluttransfusion erforderlich machte. In klinischen Studien wurden Senkungen der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokrits in den ersten Wochen der Behandlung beobachtet. Danach stabilisierten sich die Werte in der Regel. Die mittlere Abnahme von Hämoglobin von Baseline bis zum Ende der Behandlung bei Patienten unter Ambrisentan lag in den placebokontrollierten Studien über 12 Wochen bei 0.8 g/dL. (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Erfahrung»). Die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration von Baseline (von 0.9 bis 1.2 g/dL) hielt in der offenen Verlängerungsphase der pivotalen Phase-III-Studien über 4 Jahre an. Die Einleitung einer Volibris-Behandlung bei Patienten mit klinisch signifikanter Anämie wird nicht empfohlen. Die Messung der Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerte während der Behandlung mit Volibris wird nach einem Monat nach Einleitung der Behandlung empfohlen und danach in regelmässigen Abständen entsprechend der üblichen klinischen Praxis. Bei Feststellung eines klinisch signifikanten Abfalls des Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerts, für den andere Ursachen ausgeschlossen wurden, sollte eine Dosissenkung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Flüssigkeitsretention Unter Endothelinrezeptorantagonisten (ERAs) einschliesslich Ambrisentan wurden periphere Ödeme beobachtet. Periphere Ödeme könnten auch eine klinische Konsequenz von PAH sein. Die meisten Fälle von peripheren Ödemen in den klinischen Studien mit Ambrisentan waren mild bis mässiggradig, allerdings schienen diese mit einer grösseren Häufigkeit und ausgeprägterem Schweregrad bei älteren Patienten aufzutreten. Nach der Markteinführung wurden Fälle von Flüssigkeitsretention in den ersten Wochen nach Beginn der Therapie mit Ambrisentan gemeldet. Bei einigen der betroffenen Patienten war eine Intervention mittels Diuretikum oder eine stationäre Aufnahme zur Regulierung des Flüssigkeitshaushalts oder wegen dekompensierter Herzinsuffizienz erforderlich. Falls die Patienten eine vorbestehende Volumenüberlastung haben, sollte diese klinisch angemessen behandelt werden, bevor eine Therapie mit Ambrisentan begonnen wird. Im Falle einer klinisch relevanten Flüssigkeitsretention mit oder ohne Gewichtszunahme sollte eine genauere Abklärung bezüglich der Ursache (z.B. Ambrisentan oder eine Herzinsuffizienz) vorgenommen und abgeklärt werden, ob eine spezifische Therapie eingeleitet oder die Behandlung mit Ambrisentan beendet werden muss. Pulmonale veno-okklusive Erkrankung Bei Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung wurden nach Anwendung von vasodilatierenden Substanzen wie zum Beispiel Endothelin-Rezeptorantagonisten Fälle von Lungenödem berichtet. Falls Patienten während der Aufnahme einer Therapie mit Ambrisentan ein akutes Lungenödem entwickeln, sollte die Möglichkeit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung in Erwägung gezogen werden. Idiopathische pulmonale Fibrose Ambrisentan ist nicht zugelassen zur Behandlung der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) und ist bei Patienten mit IPF mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie kontraindiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Erfahrung»). Farbstoffe Der Azofarbstoff E129 kann allergische Reaktionen auslösen. Patienten und Patientinnen, die auf Azofarbstoffe, Acetylsalicylsäure sowie Rheuma- und Schmerzmittel (Prostaglandinhemmer) überempfindlich reagieren, sollten Volibris deshalb nicht anwenden. Interaktionen Ambrisentan wird hauptsächlich über Glukuronidierung (UGT1A9S, UGT2B7S, UGT1A3S) metabolisiert und unterliegt in geringerem Mass auch einem oxidativen Abbau, hauptsächlich durch CYP3A4 sowie in geringerem Umfang CYP2C19 und CYP3A5. Es ist auch ein schwaches Substrat von P-Glykoprotein (Pgp). In vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ambrisentan bei Konzentrationen bis zu 300 µM keine ausgeprägte Hemmung von UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oder den Cytochrom P450-Enzymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 bewirkt. Darüber hinaus zeigten in vitro-Studien an Zelllinien, die mit den humanen Transporter-Genen transfiziert waren, dass Ambrisentan bei Konzentrationen bis zu 100 µM P-gp, BCRP, MRP2 oder BSEP nicht hemmt. In diesen Zellinien bewirkte Ambrisentan eine schwache in vitro-Hemmung von OATP1B1, OATP1B3 und des Natrium-Taurocholat-Cotransporters (NTCP) mit IC50-Werten von 47 µM, 45 µM bzw. ca. 100 µM. Hingegen ergaben in vitro-Studien an Ratten- und Human-Hepatozyten keinen Hinweis auf eine Hemmung von NTCP, OATP, BSEP und MRP2 durch Ambrisentan. Darüber hinaus führte Ambrisentan zu keiner Induktion der MRP2- P-gp- oder BSEP-Proteinexpression in Ratten-Hepatozyten. Zusammengenommen deuten die in vitro-Daten darauf hin, dass nicht zu erwarten ist, dass Ambrisentan in klinisch relevanten Konzentrationen Auswirkungen auf UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oder die Cytochrom P450-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 oder den Transport über BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 oder NTCP hat. Die wiederholte gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan und Cyclosporin A (einem Inhibitor von Pgp und OATP) resultierte bei gesunden Probanden in einer 2-fachen Zunahme der Exposition gegenüber Ambrisentan. Aus diesem Grund sollte die Dosis von Ambrisentan auf 5 mg beschränkt werden, falls eine Kombination mit Cyclosporin A vorliegt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ein klinisch relevanter Effekt von Ambrisentan auf die Exposition gegenüber Cyclosporin A wurde nicht beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan mit Rifampicin (einem OATP-Inhibitor, einem starken Induktor von CYP3A und 2C19, sowie einem Induktor von P-gp und UGTs) war bei gesunden Probanden initial mit einem transienten (ungefähr 2-fachen) Anstieg der Exposition gegenüber Ambrisentan assoziiert. Im steady-state (Tag 7 der gemeinsamen Verabreichung) hatte Rifampicin allerdings keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Ambrisentan. Eine Dosisanpassung von Ambrisentan ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin nicht erforderlich, jedoch sollten die Patienten zu Beginn der Therapie mit Rifampicin engmaschig überwacht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan und Sildenafil oder Tadalafil (beides Substrate von CYP3A4) hatte bei gesunden Freiwilligen keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan oder die des Phosphodiesteraseinhibitors. Die Verabreichung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) führte im Steady-State nicht zu einer klinisch relevanten Zunahme der Exposition gegenüber Ambrisentan (Zunahme von Cmax und AUC0-∞ im geometrischen Mittel um 20.0% resp. 35.3%). Basierend auf den Resultaten dieser Studie ist keine Dosisanpassung von Ambrisentan bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren erforderlich. In einer Studie mit gesunden Probanden veränderte Ambrisentan weder die Steady-State-Pharmakokinetik noch die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin. Umgekehrt hatte Warfarin auch keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan. Darüber hinaus hatte Ambrisentan bei Patienten keine Auswirkungen auf die wöchentliche Dosis Warfarin-artiger Antikoagulanzien, die Prothrombinzeit (PT) oder den INR-Wert (International Normalized Ratio). In klinischen Studien mit PAH-Patienten wurde die Pharmakokinetik von Ambrisentan nach gleichzeitiger Verabreichung von Ambrisentan und Omeprazol (einem CYP2C19-Inhibitor) nicht signifikant verändert. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden hatte die wiederholte Verabreichung von 10 mg Ambrisentan einmal täglich keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis Ethinylestradiol und Norethisteron, Komponenten eines kombinierten oralen Kontrazeptivums. Aufgrund dieser Pharmakokinetikstudie ist nicht zu erwarten, dass Ambrisentan die Exposition gegenüber Östrogen- und Gestagen-haltigen Kontrazeptiva signifikant verändert. In-vitro hat Ambrisentan keine hemmende Wirkung auf den P-Glykoprotein-(Pgp-)vermittelten Efflux von Digoxin und die wiederholte Verabreichung von Ambrisentan hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis von Digoxin (Zunahme von Cmax und AUC0-∞ im geometrischen Mittel um 28.5% resp. 9.3%). Schwangerschaft/Stillzeit Fruchtbarkeit Eine Entwicklung von Hodentubulusatrophie bei männlichen Tieren wurde beobachtet. Die Wirkung auf die Fruchtbarkeit bei Männern ist nicht bekannt (siehe «Klinische Erfahrung», «Präklinische Daten»). Schwangerschaft In Tierstudien bei Ratten und Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von Fötusmissbildungen und -auffälligkeiten nach der Verabreichung von ERAs, u.a. Ambrisentan, während der Trächtigkeit gemeldet. Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Volibris kontraindiziert. Bei gebärfähigen Frauen muss vor Einleitung einer Behandlung mit Volibris das Vorliegen einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden und im weiteren Verlauf das Auftreten einer Schwangerschaft durch Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode verhindert werden. Während der Behandlung mit Volibris werden nach klinischer Indikation Schwangerschaftstests empfohlen. Frauen, die während der Volibris-Behandlung schwanger werden, sollten auf das Risiko der Schädigung des ungeborenen Kindes hingewiesen werden, und bei Fortführung der Schwangerschaft sollte eine Alternativtherapie verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»). Stillzeit Ob Ambrisentan bei Tieren oder beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, ist nicht bekannt. Die Anwendung von Volibris bei stillenden Müttern wird nicht empfohlen. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aus der Pharmakologie von Ambrisentan lässt sich kein schädlicher Effekt auf Aktivitäten dieser Art ableiten. Unerwünschte Wirkungen Erfahrung aus den klinischen Schlüsselstudien Die in den klinischen Studiendaten belegten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100, <1/10, gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100, selten: ≥1/10'000, <1/1'000 und sehr selten: <1/10'000. Die Sicherheit von Ambrisentan wurde bei über 480 Patienten mit PAH evaluiert (siehe «Klinische Erfahrung»). Um den durch Ambrisentan bedingten Anteil der unerwünschten Reaktionen abschätzen zu können, wurden die Häufigkeitskategorien basierend auf der Differenz der Häufigkeiten unter Behandlung und Placebo bestimmt. Bei dosisabhängigen unerwünschten Reaktionen gilt die Häufigkeitskategorie für die höhere Dosis Volibris. Die auf Grundlage der Erfahrungen aus den klinischen Studien zugewiesenen Häufigkeitskategorien für die Nebenwirkungen geben unter Umständen nicht die Häufigkeit in der klinischen Routinepraxis wieder. Störungen des Blut- und Lymphsystems Häufig: Anämie* (Senkung des Hämoglobinspiegels, Senkung des Hämatokrits). Störungen des Immunsystems Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödem, Exanthem, Pruritus). Störungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen* (einschliesslich Nebenhöhlenkopfschmerz, Migräne; 15%). Funktionsstörungen des Herzens Häufig: Palpitationen. Funktionsstörungen der Gefässe Häufig: Hautrötung mit Hitzegefühl. Funktionsstörungen der Atmungsorgane (Respiration, Thorax, Mediastinum) Häufig: Verstopfung der oberen Atemwege (z.B. Nase*, Nebenhöhlen), Sinusitis, Nasopharyngitis, Rhinitis. Gastrointestinale Störungen Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr häufig: Periphere Ödeme*, Flüssigkeitsretention*. Häufig: Schmerzen/Druckgefühl in der Brust. * Die Häufigkeit dieser unerwünschten Reaktionen schien unter 10 mg Volibris grösser zu sein. Erfahrung nach der Markteinführung Zusätzlich zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert worden waren, wurden beim Einsatz von Ambrisentan nach der Markteinführung nachfolgende unerwünschte Wirkungen festgestellt. Da diese Ereignisse freiwillig aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet worden sind, sind Schätzungen zur Häufigkeit nicht möglich. Störungen des Blut- und Lymphsystems Anämie, die eine Bluttransfusion erforderte. Störungen des Nervensystems Schwindel(gefühl). Augenleiden Sehstörungen (einschliesslich verschwommenem Sehen, beeinträchtigtem Sehen). Funktionsstörungen des Herzens Herzinsuffizienz (meist assoziiert mit Flüssigkeitsretention). Funktionsstörungen der Gefässe Synkope, Hypotension. Funktionsstörungen der Atmungsorgane (Respiration, Thorax, Mediastinum) Dyspnoe. Über Fälle einer sich verschlechternden Dyspnoe unklarer Ätiologie wurde kurz nach Beginn einer Ambrisentan Therapie berichtet. Gastrointestinale Störungen Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö. Funktionsstörungen der Leber und der Galle Erhöhung der Leber-Transaminasen. Leberschädigung, Autoimmunhepatitis. Unter Ambrisentan Therapie wurde über Autoimmunhepatitis (inklusive Fälle von Exazerbationen von Autoimmunhepatitis) und Leberschädigungen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Asthenie, Erschöpfung. Überdosierung Bei gesunden Probanden traten nach einmaliger Gabe von 50 und 100 mg Volibris (das 5- bis 10-fache der maximalen empfohlenen Dosis) Kopfschmerzen, Hautrötungen, Benommenheit, Übelkeit und Fälle von verstopfter Nase auf. In Anbetracht des Wirkmechanismus könnte eine Überdosis Volibris möglicherweise auch zu Hypotonie führen. Bei ausgeprägter Hypotonie könnte eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems erforderlich sein. Es steht kein spezielles Antidot zur Verfügung. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: C02KX02 Wirkungsmechanismus Ambrisentan ist ein bei peroraler Gabe aktiver, ETA-selektiver Endothelinrezeptorantagonist (ERA) der Propionsäureklasse. Endothelin spielt eine wesentliche Rolle bei der Pathophysiologie der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) und wirkt über zwei Rezeptoruntertypen: •Der Rezeptoruntertyp ETA befindet sich vorwiegend auf glatten Gefässmuskelzellen und Herzmuskelzellen und aktiviert Signalübertragungssysteme (Second Messenger), die zur Gefässverengung und Proliferation der Glattmuskelzellen führt. •Die Aktivierung des ETB-Rezeptors auf Endothelzellen führt zur Gefässerweiterung, die durch die Produktion von Stickstoffmonoxid und Prostazyklin vermittelt wird. Pharmakodynamik In einer Phase-II-Studie wurden invasive hämodynamische Parameter bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei Baseline und nach 12 Wochen (n=29) untersucht. Die Behandlung mit Ambrisentan führte zu einem signifikanten Anstieg des mittleren Herzindex (+0,3 l/min/m²; 95%-KI: 0,15 bis 0,51; p<0,001), einer Abnahme des mittleren Pulmonalarteriendrucks (-5,2 mmHg; 95%-KI: -7,6 bis -2,9; p<0,001) und des mittleren pulmonalen Gefässwiderstandes (-2,8 mmHg/l/min; 95%-KI: -3,8 bis -1,8; p<0,001) bei Dosierungen von 1 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg pro Tag. Ausserdem zeigte sich ein Trend zu einer Reduktion des mittleren rechtsarteriellen Drucks (-0,5 mmHg). Bei Patienten mit PAH hat sich gezeigt, dass eine Reduktion des natriuretischen Peptids vom B-Typ (BNP) mit einer Verbesserung der Hämodynamik und der 6-Minuten-Gehstrecke einhergeht. Die kombinierte Analyse der Ergebnisse von zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien zeigte, dass die Plasmakonzentrationen von BNP bei Patienten, die Ambrisentan für 12 Wochen erhielten, abnahmen. Die geometrische mittlere Plasmakonzentration von BNP stieg in der Placebogruppe um 11% und sank in der 2,5-mg-Gruppe um 29%, in der 5-mg-Gruppe um 30% und in der 10-mg-Gruppe um 45% (p<0,001 für jede Dosisgruppe). Es war ein positiver Zusammenhang zwischen der Veränderung des BNP und der Verbesserung der WHO-Klasse nach 12 Wochen zu beobachten. Klinische Erfahrung Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie Zwei 12-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien bei Patienten mit PAH wurden abgeschlossen. In der ersten Studie wurden tägliche Dosen von 5 und 10 mg Ambrisentan verglichen (202 Patienten), und die zweite Studie untersuchte die Dosen 2,5 und 5 mg täglich (192 Patienten). Die Daten beider Studien wurden kombiniert. Im Vergleich zu Placebo wurde nach 12 Wochen eine signifikante Verbesserung im primären Endpunkt 6 Minuten-Gehstrecke (6MWD) beobachtet: Ambrisentan 2.5 mg Ambrisentan 5 mg Ambrisentan 10 mg Placebo-adjustierte Verbesserung der mittleren 6MWD, (95% KI) +31.2 m (+5.6 bis +56.7 m); p=0.022 +44.6 m (+24.3 bis +64.9 m); p <0.001) +52.5 m (+28.8 bis +76.2 m); p <0.001 Für die kombinierte Ambrisentan-Gruppe verbesserten sich der Borg Dyspnoe Index (BDI; -0,85 Einheiten, 95%-KI: -1,30 bis -0,39, p<0,001) und die funktionelle Klasse gemäss WHO-Klassifikation nach 12 Wochen im Vergleich zum Placebo (p=0,009). Die Repeated-Measures-Analyse zeigte, dass die in der kombinierten Ambrisentan-Gruppe beobachtete Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit signifikant stärker war als unter Placebo (p=0,003). Die Behandlung mit Ambrisentan verzögerte zudem in den 12-wöchigen Phase-III-Studien die Zeit bis zur klinischen Verschlimmerung. Die Hazard Ratios zeigten eine 71%ige Reduktion (95%-KI: 41% bis 86%) der Wahrscheinlichkeit für eine klinische Verschlimmerung zu beliebigem Zeitpunkt für Patienten unter Ambrisentan im Vergleich zum Placebo. Die Messgrösse zeigte einen Nutzen sowohl für Tod als auch für die stationäre Einweisung wegen PAH. Klinische Langzeitdaten Die Patienten aus den Phase-III-Studien konnten wählen in eine Verlängerungsstudie eingeschlossen zu werden. Im Langzeit-follow-up dieser Personen, die in den placebo-kontrollierten Phase-III-Studien und deren offener Verlängerungsphase mit Ambrisentan behandelt worden waren (N=383) zeigte sich, dass 93% (95%-KI: 90.9 bis 95.9) 1 Jahr überlebten (gepoolte Dosisgruppe) und 91% (287/314) von denen, die immer noch Ambrisentan einnahmen, eine Ambrisentan-Monotherapie erhielten. Nach 2 Jahren lebten immer noch 85% (95%-KI: 81.7 bis 88.9; Kaplan-Meier-Schätzung) und 83% (214/259) von denen, die immer noch Ambrisentan einnahmen, erhielten eine Ambrisentan-Monotherapie. Nach 3 Jahren lebten immer noch 79% (95%-KI: 75.2 bis 83.4; Kaplan-Meier-Schätzung) und 79% (147/186) von denen, die Ambrisentan einnahmen, erhielten eine Ambrisentan-Monotherapie. Die Verbesserungen der 6MWD, WHO-Funktionsklasse und BDI im Vergleich zu Baseline blieben in der Verlängerungsphase der Phase-III-Studien unter der Langzeitbehandlung während bis zu 3 Jahren erhalten. Bei den Patienten mit PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankungen in Ambrisentan Phase-III-Studien (ARIES 1 und 2 kombiniert) verbesserte sich in der Regel nach 12 Wochen die 6MWD unter Ambrisentan im Vergleich zu Placebo. Ambrisentan 2.5 mg (n=19) Ambrisentan 5 mg (n=40) Ambrisentan 10 mg (n=22) Placebo-adjustierte Verbesserung der mittleren 6MWD, (95% KI) -1.3 m (-48.7 bis +46.1 m); p=0.875 +23.5 m (-8.0 bis +54.9 m);p=0.071 +28.5 m (-9.7 bis +66.8 m); p=0.067 Die Verbesserung blieb auch in der Langzeitanwendung (48 Wochen) erhalten und war bei den Patienten unter 10 mg Ambrisentan am ausgeprägtesten. Um für die Aufnahme in die Phase-II- und Phase-III-Studien in Frage zu kommen, mussten die Patienten Ausgangswerte der Aminotransferasen <1,5faches der oberen Normgrenze (ULN) haben. Im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm betrug die Inzidenz von Aminotransferase-Werten >3× ULN 13/483 (2,7%) bei Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt Ambrisentan erhielten, verglichen mit 3/132 (2,3%) der Patienten, die Placebo für 12 Wochen erhielten. In einer offenen Studie erhielten 36 Patienten, die zuvor eine ERA-Therapie aufgrund von Serumaminotransferase-Anomalien abgebrochen hatten, 2,5 mg Ambrisentan täglich für 4 Wochen und anschliessend 5 mg täglich für einen Zeitraum von bis zu 54 Wochen. Bei keinem der Patienten kam es zu bestätigten Serumaminotransferase-Anomalien >3× ULN im Zusammenhang mit Ambrisentan, die das dauerhafte Absetzen des Arzneimittels erfordert hätten. Die kumulative Inzidenz von Aminotransferase-Abweichungen im Serum auf >3× ULN betrug in allen Phase-II- und Phase-III-Studien (einschliesslich der jeweiligen offenen Verlängerungsphasen) 17 von 483 Probanden bei einer mittleren Expositionsdauer von 79,5 Wochen. Die Ereignisrate beträgt somit 2,3 pro 100 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Volibris. In allen klinischen Phase-III-Studien nahmen die mittleren Hämoglobinkonzentrationen bei Patienten in den Ambrisentan-Gruppen ab der vierten Woche ab (kombinierte Ambrisentan-Gruppen: -0,83 g/dl); die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert schienen im Verlauf der folgenden 8 Wochen relativ stabil zu sein. Insgesamt 17 Patienten (6,5%) in der kombinierten Ambrisentan-Gruppe zeigten eine Abnahme des Hämoglobins von ≥15% gegenüber dem Ausgangswert, und ihr Wert sank unter die untere Normgrenze (LLN). Der Anteil der Patienten, die diese Kriterien erfüllten, war in der Ambrisentan-10-mg-Dosisgruppe höher (10,4%) als in der 2,5- und der 5-mg-Gruppe (4,7% bzw. 5,4%) und in der Placebogruppe (3,8%). Darüber hinaus wurde bereits nach 4 Wochen eine Abnahme des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (-3,0 mmHg bzw. -4,2 mmHg für die kombinierte Ambrisentan-Gruppe) mit minimalen Schwankungen während der restlichen Studiendauer beobachtet. Begrenzte Daten aus klinischen Studien zeigten keine signifikante Veränderung des männlichen Hormonstatus oder der Samenqualität. Mangelnder Nutzen und erhöhte Anzahl Hospitalisationen und Todesfälle bei idiopathischer pulmonaler Fibrose Eine Studie an 492 Patienten (Ambrisentan N=329, Placebo N=163) mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF), von welchen 11% an sekundärer pulmonaler Hypertonie (WHO-Gruppe 3) litten, wurde zwar durchgeführt, aber vorzeitig beendet, als festgestellt wurde, dass der primäre Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht werden konnte. In der Ambrisentan-Gruppe wurden 90 Ereignisse (27%) von IPF-Progression (z.B. Hospitalisierungen aufgrund respiratorischer Beschwerden) oder Tod beobachtet, gegenüber 28 Ereignissen (17%) in der Placebo-Gruppe. Die Auswertung für die Komponenten des primären Endpunkts ergab, dass die Inzidenzen von respiratorisch bedingter Hospitalisierung, Tod und Verschlechterung der respiratorischen Funktion in der Gruppe mit Ambrisentan höher waren als in der Placebo-Gruppe. Ambrisentan ist daher bei Patienten mit IPF mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie kontraindiziert. Pharmakokinetik Absorption Ambrisentan wird beim Menschen schnell resorbiert. Nach der peroralen Verabreichung treten die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Ambrisentan in der Regel ungefähr 1,5 Stunden nach der Dosisverabreichung auf, dies sowohl unter nüchternen als auch unter nicht-nüchternen Bedingungen. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Die Cmax- und die AUC-Werte steigen im therapeutischen Bereich dosisproportional an. Das Fliessgleichgewicht wird im Allgemeinen 4 Tage nach der wiederholten Dosisgabe erreicht. Aus einer Untersuchung des Einflusses der Nahrungsaufnahme, bei der gesunde Freiwillige Ambrisentan unter nüchternen Bedingungen oder mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, ergaben sich Hinweise für eine Senkung des Cmax-Werts um 12%, während der AUC-Wert unverändert blieb. Dieser Abfall der Spitzenkonzentration besitzt keine klinische Signifikanz, so dass Ambrisentan sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden kann. Distribution Ambrisentan liegt in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden vor. Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung von Ambrisentan unter In-vitro-Bedingungen belief sich auf 98,8% und war unabhängig von der Konzentration im Bereich von 0,2-20 Mikrogramm/mL. Ambrisentan ist hauptsächlich an Albumin gebunden (96,5%) und in geringerem Umfang auch an alpha1-saures Glykoprotein. Mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 0,57 bei Männern und 0,61 bei Frauen ist die Verteilung von Ambrisentan in roten Blutkörperchen nicht sonderlich ausgeprägt. Metabolismus Ambrisentan wird durch mehrere UGT-Isoenzyme (UGT1A9S, UGT2B7S und UGT1A3S) an Glukuronsäure gekoppelt, wobei Ambrisentanglukuronid gebildet wird (13%). Darüber hinaus unterliegt Ambrisentan einer oxidativen Verstoffwechselung vorwiegend durch CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP3A5 und CYP2C19, wobei 4-Hydroxymethylambrisentan (21%) gebildet wird, das durch weitere Kopplung an Glukuronsäure in 4-Hydroxymethylambrisentanglukuronid (5%) umgewandelt wird. Ambrisentan ist auch ein schwaches Substrat von P-Glykoprotein (Pgp). Die Bindungsaffinität von 4-Hydroxymethylambrisentan für den humanen Endothelinrezeptor ist 65-mal geringer als die von Ambrisentan. Daher ist bei den im Plasma beobachteten Konzentrationen (ungefähr 20% relativ zur Ausgangsverbindung Ambrisentan) nicht zu erwarten, dass 4-Hydroxymethylambrisentan zur pharmakologischen Aktivität von Ambrisentan beiträgt. Elimination Ambrisentan und seine Stoffwechselprodukte werden nach der hepatischen und/oder extrahepatischen Verstoffwechselung hauptsächlich über die Galle eliminiert. In den Fäzes sind 40% einer Dosis als unverändertes Ambrisentan wiederzufinden und 21% als 4-Hydroxymethylambrisentan. Ungefähr 22% einer peroral verabreichten Dosis sind im Harn wiederzufinden, davon 3,3% unmodifiziertes Ambrisentan. Die Halbwertszeit der Plasmaelimination beim Menschen liegt im Bereich von 13,6 bis 16,5 Stunden. Kinetik spezieller Patientengruppen Geschlecht, Alter Den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit PAH zufolge war die Pharmakokinetik von Ambrisentan weder durch das Geschlecht noch durch das Alter in signifikantem Masse beeinflusst (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eingeschränkte Nierenfunktion Es wurden keine Pharmakokinetikstudien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Da die Ausscheidung von Ambrisentan über die Nieren jedoch minimal ist, sollte eine Einschränkung der Nierenfunktion keine wesentliche Steigerung der Ambrisentan-Exposition nach sich ziehen. Eingeschränkte Leberfunktion Die Pharmakokinetik von Ambrisentan bei Patienten stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen ist nicht spezifisch untersucht worden. Da die Hauptstoffwechselwege für Ambrisentan aus der Kopplung an Glukuronsäure und Oxidation mit anschliessender Elimination in die Galle bestehen, wäre zu erwarten, dass eine Einschränkung der Leberfunktion die Ambrisentan-Exposition erhöht (Cmax und AUC), doch wurden weder das Ausmass dieses Effekts noch mögliche andere Effekte auf die Sicherheit und die Wirksamkeit evaluiert. Präklinische Daten Allgemeine Toxikologie Entzündungen und Veränderungen des Nasenhöhlenepithels und/oder der Nasenmuscheln wurden bei der chronischen Verabreichung von Ambrisentan und anderen ERAs bei Nagetieren und, in geringerem Ausmass, bei Hunden beobachtet. Mutagenität und Kanzerogenität Die Gentoxizität von Ambrisentan wurde mit einer umfassenden Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien beurteilt. Ambrisentan erwies sich in hohen Konzentrationen als klastogen bei der Prüfung an Säugetierzellen unter In-vitro-Bedingungen. Bei Bakterien war Ambrisentan nicht mutagen, und bei zwei Nagetierstudien unter In-vivo-Bedingungen ergaben sich keine Hinweise auf das Vorliegen einer Gentoxizität. Bei Studien mit täglicher oraler Verabreichung an Ratten und Mäuse für eine Dauer von 2 Jahren ergaben sich keine Hinweise für ein karzinogenes Potential. Es gab eine geringe Erhöhung der Inzidenz von Fibroadenomen der Brustdrüse, einem gutartigen Tumor, in männlichen Ratten. Diese traten nur bei der höchsten Dosierung auf. Reproduktionstoxikologie Es wurde ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Hodentubulusatrophie bzw. Sterilität bei Nagetieren und der chronischen Verabreichung von ERAs gesehen. Fälle von Hodentubulusatrophie wurden bei Fruchtbarkeitsstudien mit männlichen Ratten nach der peroralen Verabreichung von Ambrisentan beobachtet. Einheitliche Wirkungen auf die Spermienzahl, Spermienmotilität, Paarungsleistung oder Fruchtbarkeit wurden nicht beobachtet. Hodentubulusatrophie (fokal/multifokal oder diffus) wurde auch bei einer Studie mit Ratten, Mäusen und Hunden mit wiederholter Dosisgabe festgestellt. Teratogenität ist ein Klasseneffekt der ERAs. Die Wirkung von Ambrisentan auf die embryo-fötale Entwicklung wurde bei Ratten und Kaninchen nach der peroralen Dosisverabreichung an den Trächtigkeitstagen 6-17 beurteilt. Bei beiden Tierarten wurden Anomalien im Bereich des Unterkiefers, der Zunge und/oder des Gaumens bei allen Dosen beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich in der Rattenstudie eine erhöhte Inzidenz von Defekten des interventrikulären Septums, Gefässdefekte im Rumpf, Schilddrüsen- und Thymusanomalien, zusätzliche Ossifikation des Basisphenoid-Knochens und eine erhöhte Inzidenz von Föten mit einer links statt rechts lokalisierten Nabelschnurarterie. Sonstige Hinweise Haltbarkeit Das Arzneimittel ist bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum haltbar. Besondere Lagerungshinweise Nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar lagern. Zulassungsnummer 58654 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee. Stand der Information Mai 2015. Packungen Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat. VOLIBRIS Filmtabl 5 mg 30 Stk B SL (LIM) VOLIBRIS Filmtabl 10 mg 30 Stk B SL (LIM) Publiziert am 03.07.2015 V2015-12-10