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ハラヴェン静注１mg

ID号：436 发布日期： 2011-11-28 截止日期：不限地区：全国浏览次数：211

作成又は改訂年月

*2011年７月改訂（第２版）

2011年４月作成

日本標準商品分類番号

87429

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月

2010年11月

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤

承認等

販売名

ハラヴェン静注１mg

販売名コード

4291420A1022

承認・許可番号

承認番号

22300AMX00520000

商標名

Halaven

薬価基準収載年月

*2011年７月

販売開始年月

*2011年７月

貯法・使用期限等

貯　　法

室温保存

使用期限

外箱又はラベルに表示の使用期限内に使用すること。

規制区分

毒薬

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

本剤は、下記の成分を含有する無色澄明な注射剤である。

有効成分：エリブリンメシル酸塩

１バイアル(2.0mL)中の分量：1.0mg

添加物：無水エタノール

１バイアル(2.0mL)中の分量：0.10mL

添加物：塩酸

１バイアル(2.0mL)中の分量：適量

添加物：水酸化ナトリウム

１バイアル(2.0mL)中の分量：適量

性状

本品は無色澄明の液である。

6.0～9.0

浸透圧比

約３（0.5mg／mL、希釈しない場合）（生理食塩液に対する比）
約１（0.0203mg／mL^注)）（生理食塩液に対する比）

注）平均的な体表面積から換算した投与量（2.03mg）を生理食塩液で100mLに希釈した時の濃度
（エリブリンメシル酸塩2.03mg相当量／100mL生理食塩液）

一般的名称

エリブリンメシル酸塩製剤

警告

本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分な対応ができる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。

骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、「禁忌」、「慎重投与」及び「重要な基本的注意」の項を参照し、適応患者の選択を慎重に行うこと。
なお、本剤の使用にあたっては、添付文書を熟読すること。

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

高度な骨髄抑制のある患者
〔骨髄抑制を悪化させる可能性がある。〕

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人
〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

手術不能又は再発乳癌

効能又は効果に関連する使用上の注意

本剤の術前・術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。

本剤の投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法を施行後の増悪若しくは再発例を対象とすること。

用法及び用量

通常、成人には、エリブリンメシル酸塩として、１日１回1.4mg／ｍ²（体表面積）を２～５分間かけて、週１回、静脈内投与する。これを２週連続で行い、３週目は休薬する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

本剤の投与にあたっては、以下の基準を参考に必要に応じて、投与を延期、減量又は休薬すること。

〈各サイクル１週目〉

投与開始基準

下記の基準を満たさない場合、投与を延期する。
・好中球数：1,000／mm³以上
・血小板数：75,000／mm³以上
・非血液毒性：Grade２^注1)以下

減量基準

前サイクルにおいて以下の副作用等が発現した場合、減量した上で投与する^注2)。
・７日間を超えて継続する好中球数減少（500／mm³未満）
・発熱又は感染を伴う好中球数減少（1,000／mm³未満）
・血小板数減少（25,000／mm³未満）
・輸血を要する血小板数減少（50,000／mm³未満）
・Grade３^注1)以上の非血液毒性
・副作用等により、２週目に休薬した場合

〈各サイクル２週目〉

投与開始基準

下記の基準を満たさない場合、投与を延期する。
・好中球数：1,000／mm³以上
・血小板数：75,000／mm³以上
・非血液毒性：Grade２^注1)以下

投与再開基準

投与延期後１週間以内に上記の投与開始基準を満たした場合、減量して投与する^注2)。

休薬基準

投与延期後１週間以内に上記の投与開始基準を満たさない場合は、休薬する。

注１）Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）v3.0に基づく。

注２）減量を行う際、次の用量を参考にすること。

減量前の投与量：1.4mg／ｍ² → 減量後の投与量：1.1mg／ｍ²

減量前の投与量：1.1mg／ｍ² → 減量後の投与量：0.7mg／ｍ²

減量前の投与量：0.7mg／ｍ² → 減量後の投与量：投与中止を考慮

肝機能障害を有する患者に投与する場合は、減量を考慮すること。〔「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照〕

本剤投与時、希釈する場合は日本薬局方生理食塩液を使用すること。

使用上の注意

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

骨髄抑制のある患者
〔「重要な基本的注意」の項参照〕

肝機能障害のある患者
〔肝機能障害患者では、本剤のAUCが増加し、好中球減少の発現頻度が高くなる傾向がある。「薬物動態」の項参照〕

高齢者
〔「高齢者への投与」の項参照〕

重要な基本的注意

骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、感染症の発現に注意すること。異常が認められた場合には、減量や休薬等を行い、必要に応じて、G‐CSF製剤や抗生剤の投与等の適切な処置を行うこと。Grade３以上の白血球及び好中球減少の最低値は、ともに投与開始14日後（中央値）にあらわれ、最低値発現日からともに７日後（中央値）に回復した。〔「重大な副作用」の項参照〕

動物実験（ラット、イヌ）において精巣毒性が認められているので、生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

相互作用

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等

抗悪性腫瘍剤
放射線照射

臨床症状・措置方法

併用により、骨髄抑制が増強するおそれがある。併用する場合には、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて減量又は休薬期間の延長を行うこと。

機序・危険因子

ともに骨髄抑制作用を有し、骨髄抑制が増強するおそれがある。

副作用

副作用等発現状況の概要

〈国内臨床試験成績〉

国内第II相試験において、安全性解析対象症例81例中全例で副作用が報告されている。（承認時）
主な副作用は、好中球減少（98.8％）、白血球減少（98.8％）、脱毛症（58.0％）、リンパ球減少（54.3％）、疲労（44.4％）、食欲減退（43.2％）、悪心（42.0％）、口内炎（38.3％）、味覚異常（33.3％）、ヘモグロビン減少（32.1％）、AST（GOT）上昇（29.6％）、ALT（GPT）上昇（27.2％）、CK（CPK）上昇（25.9％）、発熱（24.7％）、末梢神経障害（24.7％）、γ‐GTP上昇（19.8％）、嘔吐（14.8％）、頭痛（14.8％）、発熱性好中球減少（13.6％）、下痢（13.6％）、LDH上昇（12.3％）、Al‐P上昇（12.3％）、血小板減少（11.1％）、けん怠感（11.1％）、発疹（11.1％）である。

〈外国臨床試験成績〉

外国第II相及び第III相試験において、安全性解析対象症例827例中、790例（95.5％）の副作用が報告されている。（承認時）
主な副作用は、好中球減少（56.0％）、脱毛症（49.7％）、悪心（35.1％）、末梢神経障害（32.0％）、疲労（29.3％）、無力症（25.9％）、白血球減少（22.9％）、貧血（20.3％）、食欲減退（18.6％）、発熱（16.6％）、便秘（16.3％）、下痢（15.0％）、嘔吐（14.5％）、頭痛（11.4％）である。

重大な副作用

骨髄抑制^注1)

好中球減少（98.8％）、白血球減少（98.8％）、リンパ球減少（54.3％）、ヘモグロビン減少（32.1％）、発熱性好中球減少（13.6％）、血小板減少（11.1％）、貧血（7.4％）、赤血球減少（6.2％）、汎血球減少（頻度不明^注2)）等の骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。

感染症

敗血症（頻度不明^注2)）、肺炎（頻度不明^注2)）等の感染症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。

末梢神経障害（末梢性ニューロパチー）^注1)

末梢神経障害（24.7％）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、しびれ等の症状が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。

肝機能障害^注1)

肝機能障害（6.2％）があらわれることがあるので、肝機能検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。

間質性肺炎^注1)

間質性肺炎（1.2％）があらわれることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用の注意

注１）国内臨床試験における副作用発現頻度に基づいて、発現率を記載した。

注２）外国臨床試験でのみ発現した副作用は頻度不明とした。

その他の副作用

1. 血液^注1)

５％未満

血小板増加

2. 消化器^注1)

30％以上又は頻度不明

悪心（42.0％）、口内炎(38.3％)、粘膜の炎症^注2)

3. 消化器^注1)

５～30％未満

嘔吐、便秘、下痢、腹痛

4. 消化器^注1)

５％未満

口唇炎、口内乾燥、口の感覚鈍麻、流涎過多、歯痛、歯肉痛、歯周炎、舌炎、舌苔、嚥下障害、腹部不快感、消化不良、胃腸粘膜障害、胃炎、裂肛、肛門周囲痛

5. 全身症状^注1)

30％以上又は頻度不明

疲労（44.4％）

6. 全身症状^注1)

５～30％未満

発熱、けん怠感、浮腫

7. 全身症状^注1)

５％未満

無力症、疼痛

8. 精神神経系^注1)

30％以上又は頻度不明

味覚異常(33.3％)

9. 精神神経系^注1)

５～30％未満

頭痛、めまい、感覚鈍麻

10. 精神神経系^注1)

５％未満

同名性半盲、傾眠、不安

11. 代謝^注1)

30％以上又は頻度不明

食欲減退(43.2％)

12. 代謝^注1)

５～30％未満

血中アルブミンの低下、耐糖能障害

13. 代謝^注1)

５％未満

血中ナトリウム、カリウム、クロール、カルシウム、リン、総蛋白、血糖の低下、血中リン、総コレステロールの上昇

14. 筋骨格系^注1)

30％以上又は頻度不明

骨痛^注2)

15. 筋骨格系^注1)

５～30％未満

筋肉痛、関節痛

16. 筋骨格系^注1)

５％未満

頸部痛、背部痛、鼡径部痛、四肢痛、筋固縮、筋痙縮、筋力低下、関節炎

17. 呼吸器^注1)

５～30％未満

咳嗽

18. 呼吸器^注1)

５％未満

呼吸困難、鼻出血、鼻漏、口腔咽頭不快感、口腔咽頭痛、上気道炎、胸膜炎、放射線性肺臓炎

19. 皮膚^注1)

30％以上又は頻度不明

脱毛症（58.0％）

20. 皮膚^注1)

５～30％未満

発疹

21. 皮膚^注1)

５％未満

湿疹、蕁麻疹、そう痒症、光線過敏性反応

22. 肝臓^注1)

５～30％未満

AST（GOT）、ALT（GPT）、Al‐P、γ‐GTP、LDHの上昇

23. 肝臓^注1)

５％未満

総ビリルビンの上昇、脂肪肝

24. 循環器^注1)

５％未満

動悸、血圧上昇

25. 泌尿器^注1)

30％以上又は頻度不明

尿路感染^注2)

26. 泌尿器^注1)

５～30％未満

蛋白尿、尿潜血

27. 泌尿器^注1)

５％未満

尿意切迫、BUN、血中クレアチニンの上昇

28. 感覚器^注1)

５％未満

結膜炎、眼の異常感、複視、眼脂、眼痛、眼乾燥、流涙増加、耳漏、耳鳴

29. その他^注1)

５～30％未満

CK（CPK）、CRPの上昇、体重減少

30. その他^注1)

５％未満

注射部位反応（そう痒感等）、胸痛、口渇、過敏症、膣分泌物、血管炎、出血、ほてり、体重増加

その他の副作用の注意

注１）国内臨床試験における副作用発現頻度に基づいて、発現率を記載した。

注２）外国臨床試験でのみ発現した副作用は頻度不明とした。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、骨髄抑制や消化器症状等の副作用があらわれやすいので、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。
〔動物実験（ラット）で胚致死作用及び催奇形作用が報告されている。〕

授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させること。
〔安全性が確立していない。〕

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

過量投与

本剤の過量投与に対する解毒剤は知られていない。過量投与が行われた場合には、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、対症療法等の適切な処置を行うこと。

適用上の注意

調製時

(1)

本剤を他の医薬品と混注しないこと。

(2)

本剤を５％ブドウ糖注射液で希釈した場合、反応生成物が検出されるため、希釈する場合は日本薬局方生理食塩液を使用すること。また、0.02mg／mL未満の濃度に希釈しないこと。

(3)

調製時には手袋、ゴーグル及び保護衣の着用が望ましい。本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流すこと。

投与時

本剤をシリンジに入れ、室温で保存した場合は６時間以内、冷蔵で保存した場合は24時間以内に投与すること。

その他の注意

前治療歴を有する患者において、本剤の投与後に骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。

薬物動態

血漿中濃度

日本人固形がん患者15例に本剤0.7^注)、1.0^注)、1.4又は2.0^注)mg／ｍ²を２～10分間かけて静脈内投与したとき、本剤は３相性の消失推移を示した。¹⁾

注）本剤の承認された用量は1.4mg／ｍ²である。

分布

In vitro試験におけるエリブリン（100～1,000ng／mL）のヒト血漿蛋白結合率は48.92～65.07％であった。²⁾
(参考）
ラットに¹⁴C標識エリブリン酢酸塩0.75mg／kgを単回静脈内投与したとき、投与後７日目までに多くの組織に放射能が分布していた。特に、肺、膀胱、腎皮質、腎髄質、肝臓、脾臓、甲状腺、胃、唾液腺で高い放射能が認められ、中枢神経系では低かった。
イヌに¹⁴C標識エリブリン酢酸塩0.08mg／kgを単回静脈内投与したとき、血液中放射能／血漿中放射能の比は0.94～1.25であった。³⁾

代謝（外国人における成績）

固形がん患者６例に¹⁴C標識体を単回静脈内投与したとき、血漿中の放射能の大部分が未変化体であった。また、投与後168時間までに尿糞中に排泄された放射能の78.6％が未変化体であった。⁴⁾
In vitro試験の結果から、CYP3A4が主にエリブリンの代謝に寄与すると考えられた。⁵⁾

排泄（外国人における成績）

固形がん患者６例に¹⁴C標識体を単回投与したとき、投与後168時間までに、投与した放射能の8.9％が尿中に、77.6％が糞中に排泄された。尿糞中の放射能のうち、78.6％が未変化体として排泄された。⁴⁾

高齢者

母集団薬物動態解析より、エリブリンのクリアランスは、65歳以上の患者と65歳未満の患者において有意な差は認められなかった。⁶⁾

肝機能障害患者（外国人における成績）

固形がん患者17例の肝機能をChild‐Pugh分類によって、正常、軽度肝機能障害（Child‐Pugh A）及び中等度肝機能障害（Child‐Pugh B）に分類し、それぞれ本剤を1.4mg／ｍ²、1.1mg／ｍ²及び0.7mg／ｍ²投与した際の薬物動態パラメータにおいて、肝機能の低下にともないクリアランスの低下、半減期の延長、AUC（投与量補正時）の増加及びC_max（投与量補正時）の増加が認められた。⁷⁾

腎障害患者

腎障害を有する患者における薬物動態は明らかになっていない。

薬物相互作用

In vitro試験においてエリブリンはCYP3A4に対して可逆的な競合阻害作用（Ki：３～17μmol／L）を示したが、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP2E1に対してはほとんど阻害作用を示さなかった。また、ヒト肝細胞においてCYP1A、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3Aの酵素活性及びたん白発現量に影響を及ぼさなかった。⁵⁾
外国人固形がん患者10例に本剤とケトコナゾールを併用投与した際に、エリブリンの薬物動態パラメータはケトコナゾールの影響を受けなかった。⁸⁾

薬物動態の表

薬物動態パラメータ（1.4mg／ｍ²投与時)
	C_max (ng／mL)	AUC_0‐inf (ng・hr／mL）	t_1／2 (hr)	CL （L／hr／ｍ²）	V_ss （L／ｍ²)
第1日目	519.4±107.2	672.7±113.7	39.4±8.3	1.89±0.33	76.3±19.2
第8日目	544.4±52.5	698.5±128.8	38.6±5.2	1.82±0.34	67.8±12.4

（第１日目n＝６、第８日目n＝５、平均値±標準偏差)

肝機能正常患者及び肝機能障害患者における薬物動態パラメータ
	正常（N＝６)	Child‐Pugh A （N＝７)	Child‐Pugh B （N＝４)
用量(mg／ｍ²）	1.4	1.1	0.7
C_max(ng／mL／mg)^注)	72.0±20.2	83.9±28.5	111.3±44.0
AUC_0‐inf(ng・hr／mL／mg)^注)	228.7±58.3	419.8±175.4	720.8±435.8
t_1／2(hr）	36.1±8.6	41.1±12.7	65.4±21.3
CL(L／hr／ｍ²）	2.33±0.73	1.55±0.63	0.96±0.47
V_ss(L／ｍ²)	84.6±35.6	63.4±16.2	69.7±43.0

注）エリブリン1mgあたりに補正した数値を示す。

臨床成績

国内臨床成績

進行又は再発乳癌を対象とした臨床第II相試験

アントラサイクリン系薬剤及びタキサン系薬剤を含む前治療を有する進行又は再発乳癌患者に対し、奏効率は21.3％（17／80例）であり、無増悪生存期間の中央値は112日であった。⁹⁾

外国臨床成績

進行又は再発乳癌を対象とした臨床第III相試験

アントラサイクリン系薬剤及びタキサン系薬剤を含む前治療２～５レジメンの進行又は再発乳癌患者（762例）において、主治医選択治療を比較対象とし、全生存期間を主要評価項目、無増悪生存期間、奏効率等を副次評価項目とし、本剤の主治医選択治療に対する優越性の検証を目的とした第III相比較試験が実施された。
その結果、全生存期間において、本剤の主治医選択治療に対する優越性が確認された。
本剤投与群における全生存期間の中央値は399日、無増悪生存期間の中央値は113日、奏効率は12.2％であった。¹⁰⁾

薬効薬理

作用機序

エリブリンメシル酸塩は、チューブリンの重合を阻害して微小管の伸長を抑制することで正常な紡錘体形成を妨げる。その結果、G₂／M期で細胞分裂を停止させてアポトーシスによる細胞死を誘導し、腫瘍増殖抑制作用を示す。^{11) 12) 13) 14)}

抗腫瘍効果

(1)

in vitro試験

エリブリンメシル酸塩は、ヒト乳癌由来細胞株（MDA‐MB‐231、MDA‐MB‐435、MDA‐MB‐468及びHCC1806）に対して、細胞増殖抑制作用を示した。^{11) 15)}

β‐チューブリン変異を有するパクリタキセル耐性ヒト卵巣癌由来細胞株（1A9PTX10及び1A9PTX22）に対して、エリブリンメシル酸塩の細胞増殖抑制作用は減弱しなかった。¹⁵⁾

(2)

in vivo試験

エリブリンメシル酸塩は、ヒト乳癌由来細胞株（MDA‐MB‐435、MX‐１及びUISO‐BCA‐１）皮下移植マウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示し、実験終了時点まで腫瘍の完全退縮が維持されていたマウスも観察された。^{11) 16) 17)}

有効成分に関する理化学的知見

一般名

エリブリンメシル酸塩（Eribulin Mesilate）

化学名

(2R, 3R, 3aS, 7R, 8aS, 9S, 10aR, 11S, 12R, 13aR, 13bS, 15S, 18S, 21S, 24S, 26R, 28R, 29aS)‐2‐［(2S)‐3‐Amino‐2‐hydroxypropyl]‐3‐methoxy‐26‐methyl‐20, 27‐dimethylidenehexacosahydro‐11, 15：18, 21：24, 28‐ riepoxy‐7, 9‐ethano‐12, 15‐methano‐9H, 15H‐furo［3, 2‐i］furo［2´, 3´：5, 6］pyrano［4, 3‐b］［1, 4］dioxacyclopentacosin‐5(4H)‐one monomethanesulfonate

分子式

C₄₀H₅₉NO₁₁・CH₄O₃S

分子量

826.00

構造式