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ゾリンザカプセル100mg

ID号：492 发布日期： 2012-01-06 截止日期：不限地区：全国浏览次数：109

作成又は改訂年月

*2011年7月改訂(第2版)

2011年7月作成

日本標準商品分類番号

874291

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2006年10月

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

承認等

販売名
ゾリンザカプセル100mg

販売名コード

4291025M1029

承認・許可番号

承認番号
22300AMX00597000
商標名
ZOLINZA Capsules 100mg

薬価基準収載年月

2011年9月

販売開始年月

2011年9月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存

使用期間
*2年

使用期限
外箱に表示

規制区分

劇薬
処方せん医薬品
注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

有効成分の名称
ボリノスタット

含量：ボリノスタットとして
100mg

添加物
結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
カプセル本体：ゼラチン、酸化チタン

性状

外観・性状
白色の硬カプセル剤

外形等
　カプセル3号

長径
約15.9mm

短径
約5.82mm

識別コード
568 100 mg

一般的名称

ボリノスタットカプセル

警告

本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.

重度の肝障害患者〔副作用が強くあらわれるおそれがある。肝障害患者では、本剤の血清中濃度が上昇するおそれがある。(「薬物動態」の項参照)〕

効能又は効果

皮膚T細胞性リンパ腫

効能又は効果に関連する使用上の注意

1. 「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

2. 本剤以外の治療の実施についても慎重に検討した上で、適応患者の選択を行うこと。

3. 本剤の皮膚以外の病変(内臓等)に対する有効性は確立していない。〔「臨床成績」の項参照〕

用法及び用量

通常、成人にはボリノスタットとして1日1回400mgを食後経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1. 全身投与による他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

2. 本剤の投与については、以下の基準を目安に、休薬、減量又は投与中止の判断を行うこと。

海外第II相試験(001試験)の休薬、減量又は投与中止基準

＜休薬＞
NCI CTCAE ver.3.0 Grade 3又は4の毒性が認められた場合、Grade 1以下に回復するまで、最大2週間休薬する。休薬に至った毒性がGrade 1以下に回復した後減量して再開する。ただし、Grade 3の貧血及び血小板減少症は、休薬は必須ではない。

＜用量変更＞
投与量の減量は、下記に示した方法に従って実施する。
1回目の用量変更：1日1回300mg
2回目の用量変更：1日1回300mg5日間投与後2日間休薬

＜投与中止＞
休薬に至った毒性が2週間以上Grade 1以下まで回復しない場合、又は2回目の用量変更を実施したにもかかわらず、再度、休薬を必要とする毒性が認められた場合、投与を中止する。

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1. 静脈血栓塞栓症を有する又は既往歴のある患者〔肺塞栓症、深部静脈血栓症が発現、悪化するおそれがある。(「重大な副作用」の項参照)〕

2. 軽度及び中等度の肝障害患者〔使用経験が少ない。肝障害患者では、本剤の血清中濃度が上昇するおそれがある。(「薬物動態」の項参照)〕

3. 糖尿病又はその疑いのある患者〔糖尿病が悪化するおそれがある。(「重要な基本的注意」「重大な副作用」の項参照)〕

重要な基本的注意

1. 脱水症状があらわれることがあるので、必要に応じて、補液、電解質補充等を行うこと。また、投与にあたっては、患者に、脱水の兆候や脱水を避けるための注意点を指導すること。過度の嘔吐、下痢等が認められた場合には、医師の診察を受けるよう患者を指導すること。〔「重大な副作用」の項参照〕

2. 高血糖があらわれることがあるので、投与開始前及び投与開始後は定期的に血糖値の測定を行うこと。また、本剤の投与を開始する前に血糖値を適切にコントロールしておくこと。〔「重大な副作用」の項参照〕

3. 血小板減少、貧血、腎機能障害等があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に、血液検査(血球数算定、電解質／血清クレアチニンを含む血液生化学検査)を行うこと。

相互作用

併用注意

（併用に注意すること）

1. 薬剤名等　
クマリン系抗凝血剤：
　ワルファリン

臨床症状・措置方法
プロトロンビン時間(PT)延長及びINR上昇があらわれることがある。PT及びINRを注意深くモニターすること。

機序・危険因子
機序不明

2. 薬剤名等　
バルプロ酸

臨床症状・措置方法
消化管出血、血小板減少、貧血等の副作用が増強することがある。

機序・危険因子
機序不明

副作用

国内臨床試験(治験)
皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)を対象とした第I相臨床試験では、CTCL患者6例中6例に副作用(臨床検査値の異常変動を含む)が認められた。主な副作用は、悪心及び血小板減少症が各4例、高ビリルビン血症及び嘔吐が各3例、下痢、頭痛、高血圧、倦怠感、高クレアチニン血症及び発熱が各2例であった。〔承認時〕

海外臨床試験(治験)
海外で実施された2つの臨床試験において、CTCL患者86例中80例(93.0％)に副作用(臨床検査値の異常変動を含む)が認められた。主な副作用は、下痢40例(46.5％)、疲労39例(45.3％)、悪心33例(38.4％)、食欲不振30例(34.9％)、血小板減少症22例(25.6％)、味覚異常20例(23.3％)であった。〔承認時〕

重大な副作用

1. 肺塞栓症(4.7％)、深部静脈血栓症(1.2％)
肺塞栓症、深部静脈血栓症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

2. 血小板減少症
(25.6％)
血小板減少があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3. 貧血
(12.8％)
貧血があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

4. 脱水症状
(1.2％)
脱水症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

5. 高血糖
(4.7％)
高血糖があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

6. 腎不全
(頻度不明※)
腎不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用の注意
※：CTCL以外の患者を対象にした海外臨床試験及びCTCL患者を対象にした海外臨床試験(001試験及び005試験)において1日1回400mg投与以外で認められた副作用

その他の副作用

1. 感染症
(頻度不明※)
憩室炎

2. 感染症
(10％未満)
レンサ球菌性菌血症

3. 血液
(頻度不明※)
溶血

4. 血液
(10％未満)
好中球減少症、白血球減少症、リンパ球数減少

5. 精神・神経系
(頻度不明※)
虚血性脳卒中

6. 精神・神経系
(10％未満)
浮動性めまい、頭痛、錯感覚、嗜眠、失神

7. 循環器
(頻度不明※)
低血圧、血管炎

8. 循環器
(10％未満)
高血圧、動悸

9. 呼吸器
(頻度不明※)
喀血

10. 呼吸器
(10％未満)
呼吸困難、咳嗽

11. 消化器
(頻度不明※)
嚥下障害

12. 消化器
(10％以上)
下痢、悪心、口内乾燥、嘔吐、便秘

13. 消化器
(10％未満)
腹痛、上腹部痛、胃食道逆流性疾患、胃腸出血

14. 肝胆道系
(頻度不明※)
肝虚血

15. 肝胆道系
(10％未満)
ALT増加、AST増加

16. 皮膚
(10％以上)
脱毛症

17. 皮膚
(10％未満)
皮膚剥脱、多汗症

18. 泌尿器
(頻度不明※)
尿閉

19. 泌尿器
(10％以上)
血中クレアチニン増加

20. 泌尿器
(10％未満)
蛋白尿、血尿

21. 電解質
(頻度不明※)
低ナトリウム血症

22. 電解質
(10％未満)
高マグネシウム血症、低カリウム血症

23. その他
(頻度不明※)
腫瘍出血、霧視、難聴、無力症

24. その他
(10％以上)
筋痙縮、味覚異常、疲労、悪寒、食欲不振、体重減少

25. その他
(10％未満)
味覚減退、発熱、胸痛、末梢性浮腫、冷感、血管神経性浮腫

その他の副作用の注意
上のような症状又は異常があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

CTCL患者を対象にした海外臨床試験(001試験及び005試験)において1日1回400mg投与で認められた副作用の頻度を基に記載した。

※：CTCL以外の患者を対象にした海外臨床試験及びCTCL患者を対象にした海外臨床試験(001試験及び005試験)において1日1回400mg投与以外で認められた副作用

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合には、本剤投与によるリスクについて患者に十分説明すること。また、妊娠する可能性のある婦人には本剤投与中は妊娠しないよう指導すること。〔動物実験では、ラット受胎能試験において本剤投与に関連した黄体数の増加が報告され、ラットの受胎能試験及び胚・胎児発生に関する試験において胚致死作用が報告されている。また、ウサギ及びラットの胚・胎児発生に関する試験及びトキシコキネティクス試験において、本剤の胎盤通過、生存胎児の平均体重の減少、骨化遅延及び骨格変異が報告されている。〕1)

2. 授乳中の婦人には、授乳を中止させること。〔本剤がヒト乳汁中へ移行するかは不明である。〕

小児等への投与

小児等に対する本剤の安全性は確立していない。〔使用経験がない。〕

過量投与

進行性固形がん患者に対し、最大用量として海外では1日1回800mg、国内では1日1回500mgが投与されている。この際に観察された副作用は、承認用量で認められたものと同様であった。過量投与が認められた場合には、患者の状態を十分に観察し、必要な対症療法を実施すること。

適用上の注意

1. 薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。〔PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。〕

2. カプセルを開けたり、つぶしたりしないこと。カプセル内の粉末を皮膚又は粘膜に直接接触させないこと。直接接触した場合には、完全に洗い流すこと。

その他の注意

本剤のがん原性試験は実施していない。本剤は、細菌を用いた復帰突然変異試験(Ames試験)においてin vitro で変異原性を示し、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に対してin vitro で染色体異常を誘発した。また、マウスへの本剤の投与により小核を有する赤血球の発現数を増加させた(マウス小核試験)。2)

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 単回投与
固形がん患者におけるボリノスタット100～500mg食後単回経口投与注1)後の血清中濃度時間曲線下面積(AUC)及び最高血清中濃度(Cmax)はおおむね用量に比例して増加した(図1及び表1)。3)

図1　固形がん患者におけるボリノスタット食後単回経口投与後の平均血清中濃度推移

(2) 反復投与
CTCL患者におけるボリノスタット400mg28日間1日1回食後反復経口投与後のAUC0-∞、Cmax、Tmax及びt1／2(平均±標準偏差、Tmaxは中央値［範囲］)はそれぞれ5.56±1.46μM・hr、1.17±0.37μM、3.7［2.9-4.3］hr及び2.30±1.10hrであり、初回投与時と比べ、これらパラメータに顕著な変化はみられなかった。AUCに基づく累積係数は1.18であった。4)

(3) 食事の影響(海外臨床試験成績)
固形がん患者におけるボリノスタット400mg食後(高脂肪食)単回経口投与後のAUC0-∞及びCmaxは空腹時単回経口投与後のそれぞれ1.38倍及び0.91倍であった。摂食によりTmaxは1.5時間から4時間に遅延したが、t1／2は変化しなかった。5)

2. 分布(In vitro 試験成績)
1.9～190μMの濃度範囲において、ボリノスタットのヒト血漿蛋白結合率は68～76％であった。6)

3. 代謝・排泄

(1) 固形がん患者におけるボリノスタット400mg反復経口投与後(定常状態)の主要代謝物はO-グルクロン酸抱合体及びヒドロキサム酸基の加水分解後のβ-酸化で生成する4-アニリノ-4-オキソブタン酸であり注2)、血清中曝露量はボリノスタットと比べ、それぞれ約2及び8倍高かった。3)、7)また、投与後24時間の未変化体及びこれら代謝物の尿中排泄率はそれぞれ投与量の1％未満、23％及び57％であった。
注2)両代謝物は薬理活性を有さない。

(2) ヒト肝ミクロソームを用いた検討において、チトクロームP450(CYP)の関与を示唆するボリノスタットの代謝物は認められなかった。また、ボリノスタットはヒトcDNA発現系のUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT)1A1、1A3、1A7、1A8、1A9、2B7及び2B17によりグルクロン酸抱合を受けた。ヒト肝細胞では、ボリノスタットは臨床血清中濃度より高い10μMにおいてCYP2C9とCYP3A4の代謝活性を抑制した。(In vitro 試験成績)8)

4. 肝機能障害患者(海外臨床試験成績)
肝機能注3)の異なる固形がん患者に本剤400mgを経口単回投与後の血清中薬物動態パラメータは、表2のとおりであった。なお、これらの患者間で統計的に有意な差はなかった。9)

表1　固形がん患者におけるボリノスタット食後単回経口投与後の薬物動態パラメータ

用量
(mg) 例数 AUC_0-∞
(μM・hr) Cmax
(μM) Tmax
(hr) t_1／2
(hr)

100 3 0.98^※ 0.21±0.14 4.00
(2.98，10.00) 1.62^※

200 6 2.22±0.89 0.59±0.22 3.00
(2.00，4.00) 1.36±0.28

400 3 4.30±0.37 0.93±0.12 3.00
(1.50，6.08) 2.01±1.47

500 6 5.93±1.78 1.35±0.39 3.49
(1.00，4.03) 1.60±0.66

平均±標準偏差、Tmax：中央値(最小値，最大値)、※：n=2
注1)本剤の承認用法・用量は、通常、成人にはボリノスタットとして1日1回400mgを食後経口投与である。

表2　肝機能の異なる固形がん患者におけるボリノスタット400mg単回経口投与後の薬物動態パラメータ

肝機能 n AUC_0-∞
(μM・hr) Cmax
(μM) Tmax
(hr) t_1／2
(hr) CLapp
(L／min)

正常 15 5.1±1.9 1.4±0.5 1.4±0.8 2.5±1.2 6.4±5.1

軽度 15 7.7±3.4 2.2±1.1 2.3±2.0 2.0±1.4 4.0±1.8

中等度 15 7.5±2.4 1.7±0.6 2.7±1.9 3.5±2.8 3.8±1.6

重度 9 8.3±5.1 1.8±0.7 2.6±2.2 2.9±1.5 4.2±2.3

平均±標準偏差、CLapp：みかけの血清クリアランス
注3)肝機能はNCI-ODWG基準により分類
臨床成績

CTCL患者を対象とした臨床試験(海外001試験及び国内089試験)において、本剤1日1回400mgが投与されたCTCL患者の有効性は下表のとおりであった。

(臨床成績の表参照)

海外前期第II相試験(005試験)11)において、1日1回400mgが投与された患者の奏効率(評価方法：Physician's Global Assessment；PGA)は30.8％(4／13例)であった。なお、005試験の対象病期はStageIA以上であったが、実際に組み入れられた患者はStageIB以上であった。また各患者の全身投与による前治療は1種類以上であった。

臨床成績の表

海外後期第II相試験
(001試験)¹⁰⁾
(74例) 国内第I相試験
(089試験)⁴⁾
(6例)

治験実施計画書前治療規定数^注4) 2種類以上 1種類以上

対象病期(Stage) StageIIB以上^注6) StageIIB以上

奏効率^注5)

全体 29.5％(18／61) 0％(0／6)

　菌状息肉症 25.8％(8／31) 0％(0／6)

　セザリー症候群 33.3％(10／30) NA(0／0)

注4)前治療は全身療法を対象とし、ステロイド外用や紫外線療法などの局所療法は除外
注5)Modified Severity-Weighted Assessment Tool(mSWAT)による評価で完全奏効(疾患のエビデンスが4週間以上持続して認められない)又は部分奏効(ベースラインと比較して50％以上のmSWAT皮膚評価スコア減少が4週間以上持続する)であった患者の占める割合
注6)001試験に実際に組み入れられた患者はStageIB以上であったが、StageIIB以上を主要解析対象とした。

薬効薬理

1. 作用機序
ボリノスタットは、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)であるHDAC1、HDAC2及びHDAC3(クラスI)、並びにHDAC6(クラスIIb)の酵素活性を阻害する。HDACの阻害によりヒストン等のアセチル化が増加すると、クロマチン構造の弛緩等を介して、がん抑制遺伝子を含む遺伝子発現が増加し、分化やアポトーシスが誘導され、腫瘍増殖が抑制されると推測されている。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。12)、13)

2. 抗腫瘍効果

In vitro
ボリノスタットは、ヒト皮膚T細胞性リンパ腫由来HH細胞株に対して、細胞増殖抑制作用を示した。14)

有効成分に関する理化学的知見

一般名
ボリノスタット(Vorinostat)

化学名
N -Hydroxy-N '-phenyloctanediamide

分子式
C14H20N2O3

分子量
264.32

性状
白色～淡橙色の粉末である。
1-メチル-2-ピロリドンにやや溶けやすく、メタノール又はエタノール(99.5)に溶けにくく、水に極めて溶けにくい。

構造式