Lusefi tab.(Luseogliflozin)ルセフィ錠鲁格列净片
ルセフィ錠2.5mg／ ルセフィ錠５mg
--------------------------------------------------------------------------------
作成又は改訂年月
2014年３月作成 第１版
日本標準商品分類番号
873969
日本標準商品分類番号等
国際誕生年月
2014年３月
薬効分類名
選択的SGLT2阻害剤
－２型糖尿病治療剤－
承認等
販売名
ルセフィ錠2.5mg
販売名コード
3969020F1020
承認・許可番号
承認番号
22600AMX00540000
商標名
Lusefi tab. 2.5mg
薬価基準収載年月
2014年５月
販売開始年月
2014年５月
貯法・使用期限等
貯法
気密容器、室温・遮光保存
使用期限
外箱及び容器に表示
規制区分
処方せん医薬品
注意－医師等の処方せんにより使用すること
組成
成分
ルセオグリフロジン水和物
含量
１錠中ルセオグリフロジンとして2.5mg
添加物
乳糖水和物
結晶セルロース
デンプングリコール酸ナトリウム
ヒドロキシプロピルセルロース
ステアリン酸マグネシウム
ヒプロメロース
酸化チタン
マクロゴール400
カルナウバロウ
軽質無水ケイ酸
性状
剤形
白色フィルムコーティング錠
上面図
下面図
側面図
直径（mm）
約7.1
厚み（mm）
約3.2
重量（mg）
約144
販売名
ルセフィ錠５mg
販売名コード
3969020F2026
承認・許可番号
承認番号
22600AMX00541000
商標名
Lusefi tab. 5mg
薬価基準収載年月
2014年５月
販売開始年月
2014年５月
貯法・使用期限等
貯法
気密容器、室温・遮光保存
使用期限
外箱及び容器に表示
規制区分
処方せん医薬品
注意－医師等の処方せんにより使用すること
組成
成分
ルセオグリフロジン水和物
含量
１錠中ルセオグリフロジンとして５mg
添加物
乳糖水和物
結晶セルロース
デンプングリコール酸ナトリウム
ヒドロキシプロピルセルロース
ステアリン酸マグネシウム
ヒプロメロース
酸化チタン
マクロゴール400
カルナウバロウ
軽質無水ケイ酸
性状
剤形
白色フィルムコーティング錠
上面図
下面図
側面図
直径（mm）
約8.6
厚み（mm）
約5.0
重量（mg）
約286
一般的名称
ルセオグリフロジン水和物製剤
重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者[輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。]
重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者[インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。]
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 3. 禁忌
（次の患者には投与しないこと）
1. 効能又は効果
効能又は効果／用法及び用量
２型糖尿病
効能又は効果に関連する使用上の注意
1.
本剤は２型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、１型糖尿病の患者には投与をしないこと。
2.
重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと。（「重要な基本的注意 ６」及び「薬物動態」の項参照）
3.
中等度の腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。（「重要な基本的注意 ６」、「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照）
効能又は効果毎の用法及び用量
通常、成人にはルセオグリフロジンとして2.5mgを１日１回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら５mg１日１回に増量することができる。
使用上の注意
慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）
1.
次に掲げる患者又は状態[低血糖を起こすおそれがある。]
(1)
脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
(2)
栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
(3)
激しい筋肉運動
(4)
過度のアルコール摂取者
2.
他の糖尿病用薬（特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤）を投与中の患者[併用により低血糖を起こすおそれがある。（「重要な基本的注意」、「相互作用」、「副作用」及び「臨床成績」の項参照）]
3.
尿路感染、性器感染のある患者[症状を悪化させるおそれがあるので、本剤投与開始前に適切な処置を行うこと。]
重要な基本的注意
1.
本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤と併用する場合には、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。（「慎重投与」、「相互作用」、「副作用」及び「臨床成績」の項参照）
2.
糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状（腎性糖尿、甲状腺機能異常等）を有する疾患があることに留意すること。
3.
本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
4.
本剤投与中は、血糖値等を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、３ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切な治療法への変更を考慮すること。
5.
投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合や、減量する必要がある場合があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染症の有無等に留意の上、常に投与継続の可否、投与量、薬剤の選択等に注意すること。
6.
本剤投与により、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査するとともに、腎機能障害患者における治療にあたっては経過を十分に観察すること。（「効能・効果に関連する使用上の注意」の項参照）
7.
尿路感染及び性器感染を起こすことがあるので、症状及びその対処方法について患者に説明すること。また、腎盂腎炎等の重篤な感染症を起こすおそれがあるので、十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。（「副作用」の項参照）
8.
本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。体液量減少を起こしやすい患者（高齢者や利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。（「相互作用」及び「高齢者への投与」の項参照）
9.
本剤の作用機序により、血糖コントロールが良好であっても尿中ケトン体陽性又は血中ケトン体増加がみられることがある。患者の症状、血糖値等の臨床検査値を確認し、インスリンの作用不足によるケトン体増加と区別して糖尿病の状態を総合的に判断すること。
10.
インスリン分泌能が低下している患者では、糖尿病性ケトアシドーシスの発現に注意すること。
11.
本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。
12.
排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。
13.
重度の肝機能障害のある患者について、使用経験がなく安全性が確立していない。
14.
本剤とインスリン製剤又はGLP-1受容体作動薬との併用投与の有効性及び安全性は検討されていない。
15.
低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。
相互作用
本剤は主としてCYP3A4/5、4A11、4F2、4F3B及びUGT1A1により代謝される。（「薬物動態」の項参照）
併用注意
（併用に注意すること）
薬剤名等
糖尿病用薬
スルホニルウレア剤
ビグアナイド薬
チアゾリジン薬
DPP-4阻害薬
α-グルコシダーゼ阻害薬
速効型インスリン分泌促進薬
GLP-1受容体作動薬
インスリン製剤等臨床症状・措置方法
低血糖を起こすおそれがあるので、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合は、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。（「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「副作用」の項参照）
低血糖症状が認められた場合には、通常はショ糖を投与し、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。
機序・危険因子
血糖降下作用が増強される。
薬剤名等
血糖降下作用を増強する薬剤
β-遮断薬
サリチル酸系薬剤
MAO阻害薬
フィブラート系薬剤等臨床症状・措置方法
血糖降下作用を増強する薬剤（β-遮断薬、サリチル酸系薬剤、MAO阻害薬、フィブラート系薬剤等）の血糖降下作用によりさらに血糖が低下するおそれがあるため、併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。
機序・危険因子
血糖降下作用が増強される。
薬剤名等
血糖降下作用を減弱する薬剤
アドレナリン
副腎皮質ホルモン
甲状腺ホルモン等臨床症状・措置方法
血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）の血糖上昇作用により、血糖降下が減弱するおそれがあるため、併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。
機序・危険因子
血糖降下作用が減弱される。
薬剤名等
利尿薬
ループ利尿薬
サイアザイド系利尿薬等臨床症状・措置方法
本剤との併用により、利尿作用が増強されるおそれがあるため、必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること。
機序・危険因子
利尿作用が増強される。
副作用
副作用等発現状況の概要
国内臨床試験において、1262例中236例（18.7％）に副作用が認められた。主な副作用は、頻尿35例（2.8％）、低血糖症30例（2.4％）、尿中β2ミクログロブリン増加26例（2.1％）であった。
重大な副作用
1. 低血糖
他の糖尿病用薬（特に、スルホニルウレア剤（8.7％））との併用で低血糖があらわれることがある。また、他の糖尿病用薬を併用しない場合においても低血糖（1.0％）が報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。（「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「相互作用」及び「臨床成績」の項参照）
2. 腎盂腎炎
0.1％
腎盂腎炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項参照）
その他の副作用
感染症
１～３％未満
膀胱炎
感染症
0.3～１％未満
外陰部膣カンジダ症
胃腸障害
１～３％未満
便秘
胃腸障害
0.3～１％未満
下痢、胃食道逆流性疾患
腎及び尿路障害
１～３％未満
頻尿
生殖系及び乳房障害
0.3～１％未満
陰部そう痒症
一般・全身障害
0.3～１％未満
口渇
臨床検査
１～３％未満
血中ケトン体増加、尿中β2ミクログロブリン増加、尿中白血球陽性、尿中アルブミン陽性
臨床検査
0.3～１％未満
CRP増加、白血球数増加、尿中ケトン体陽性、尿細菌検査陽性、尿中血陽性、尿中蛋白陽性、尿中赤血球陽性、NAG増加
高齢者への投与
1.
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
2.
高齢者では脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがあるので、注意すること。
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
1.妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。本剤の動物実験（ラット）において、妊娠動物に150mg/kg/日（最大臨床推奨用量（１日１回５mg）を投与した場合の曝露量（AUC）の約47倍）以上を経口投与した場合に、母動物の体重低下に起因した骨格変異、骨化遅延又は心室中隔膜部欠損が報告されている。類薬の動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、本剤の動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。]
2.授乳婦
授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。[動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。]
小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。[使用経験がない。]
臨床検査結果に及ぼす影響
本剤の作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清1,5-AG（1,5-アンヒドログルシトール）低値を示す。尿糖、血清1,5-AGの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。
適用上の注意
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。）
その他の注意
雌雄ラットに本剤４、20、100mg/kg/日を104週間反復経口投与したがん原性試験において、雄に100mg/kg/日（最大臨床推奨用量（１日１回５mg）を投与した場合の曝露量（AUC）の約18倍）を投与したとき、副腎に褐色細胞腫、精巣に間細胞腫及び腸間膜リンパ節に血管腫瘍の発生頻度増加が認められた。
薬物動態
- (1) 単回投与1)
健康成人男性にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中未変化体及び活性代謝物M2の濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。（表１．血中濃度（単回投与）を参照のこと）
- (2) 反復投与2)
２型糖尿病患者にルセオグリフロジン2.5mg又は５mgを１日１回７日間反復経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。なお、投与７日目のAUC0-24hから算出した活性代謝物M2の未変化体に対するモル比は、2.5mg及び５mg投与においてそれぞれ14.0及び14.8％であった。（表２．血中濃度（反復投与）を参照のこと）
- (3) 食事の影響1)
健康成人男性（９例）にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時、朝食５分前（食前）又は朝食30分後（食後）に単回経口投与したとき、Cmax及びAUC0-72hの幾何平均値の比とその90％信頼区間は、食後/食前で0.790[0.670, 0.933]及び0.986[0.958, 1.01]、空腹時/食前で0.922[0.781, 1.09]及び0.980[0.953, 1.01]、食後/空腹時で0.857[0.726, 1.01]及び1.01[0.977, 1.04]、食前/空腹時で1.08[0.919, 1.28] 及び1.02[0.991, 1.05]であった。
- 2. タンパク結合率3)
ヒト血漿におけるタンパク結合率は、50～5000ng/mLの範囲で96.0～96.3％であった（in vitro、超遠心法）。
- 3. 代謝4)～9)
健康成人男性にルセオグリフロジンを経口投与したときの血漿及び尿中の主要代謝物として、O-脱エチル体（M2）、エチル基末端の水酸化ののち酸化されたカルボン酸体（M17）、ルセオグリフロジンのグルクロン酸抱合体（M8）及びM2のグルクロン酸抱合体（M12）が認められた。なお、M2はSGLT2阻害作用を有する活性代謝物であり、ヒトSGLT2を介したグルコース取り込み活性（SGLT2過剰発現細胞）に対する未変化体及びM2の50％阻害濃度（IC50値）は、それぞれ2.26及び4.01nmol/Lであった（in vitro）。
ルセオグリフロジンの代謝には主としてCYP3A4/5、4A11、4F2、4F3B 及びUGT1A1が関与することが示された（in vitro）。
ルセオグリフロジンはCYP2C19に対して弱い阻害作用（IC50値：58.3μmol/L）を示したが、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1及び3A4に対する阻害作用は示さなかった（IC50＞100μmol/L）（in vitro）。ルセオグリフロジンはCYP1A2及び2B6を誘導せず、CYP3A4に対し弱い誘導作用を示したが（in vitro）、２型糖尿病患者において尿中6β-ヒドロキシコルチゾール濃度を指標として検討した結果、CYP3A4を誘導しなかった（外国人のデータ）。
- 4. 排泄1),10)
健康成人男性（９例）にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後72時間までの未変化体の尿中排泄率（平均値）は4.47％であった。
ルセオグリフロジンはP-糖タンパク質（P-gp）の基質であったが、乳がん耐性タンパク質（BCRP）、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP1B1、OATP1B3）、有機アニオントランスポーター（OAT1、OAT3）及び有機カチオントランスポーター（OCT2）の基質ではなかった。また、ルセオグリフロジンはOATP1B3に対し弱い阻害作用（IC50値：93.1μmol/L）を示したが、P-gp、BCRP、OATP1B1、OAT1、OAT3及びOCT2に対する阻害作用は示さなかった（IC50＞100μmol/L）（in vitro）。
- 5. 腎機能障害者11)
腎機能障害を伴う２型糖尿病患者及び正常腎機能を有する２型糖尿病患者にルセオグリフロジン５mgを単回経口投与したとき、Cmaxは腎機能の低下に伴い低下する傾向を示した。（表３．腎機能障害者を参照のこと）
- 6. 肝機能障害者12)
中等度までの肝機能障害者及び正常肝機能を有する被験者にルセオグリフロジン５mgを単回経口投与したとき、Cmaxは正常肝機能を有する被験者と比較して中等度肝機能障害者で約23％低下した。（表４．肝機能障害者を参照のこと）
- 7. 高齢者4),13)
高齢者（65歳以上の男女24例）にルセオグリフロジン５mgを単回経口投与したときのCmax及びAUC0-∞（平均値±標準偏差）は256±63.6ng/mL及び2050±307ng・h/mLであり、別試験での検討から20～40歳の健康成人男性（８例）にルセオグリフロジン５mgを単回経口投与したときのCmax及びAUC0-∞は205±53.5ng/mL及び1930±290ng・h/mLであった。
- 8. 薬物間相互作用14)～21)
健康成人男性にルセオグリフロジンと各種薬剤を併用投与した場合、薬物動態パラメータへの影響は以下のとおりであった。（表５．薬物間相互作用を参照のこと）
薬物動態の表
表１．血中濃度（単回投与1)）
| 投与量 |
測定対象 |
Cmax
（ng/mL） |
tmax
（h） |
t1/2
（h） |
AUC0-∞
（ng・h/mL） |
2.5mg
（n＝９） |
ルセオグリフロジン |
100±22.3 |
1.11±0.546 |
11.2±1.05 |
1000±163 |
2.5mg
（n＝９） |
M2 |
3.98±0.538 |
5.44±4.21 |
13.4±1.11 |
122±15.9 |
表２．血中濃度（反復投与2)）
| 投与量 |
投与日 |
Cmax
（ng/mL） |
tmax
（h） |
t1/2
（h） |
AUC※
（ng・h/mL） |
2.5mg
（n＝８） |
１日目 |
119±27.0 |
0.625±0.354 |
9.24±0.928 |
864±132 |
2.5mg
（n＝８） |
７日目 |
136±42.0 |
1.00±0.886 |
9.20±0.710 |
899±148 |
５mg
（n＝８） |
１日目 |
243±45.7 |
0.625±0.231 |
8.96±1.11 |
1690±271 |
５mg
（n＝８） |
７日目 |
299±50.3 |
0.688±0.259 |
9.54±1.26 |
1880±318 |
表３．腎機能障害者11)
| 腎機能障害の程度[eGFR※１] |
Cmax
（ng/mL） |
tmax
（h） |
t1/2
（h） |
AUC0-∞
（ng・h/mL） |
尿糖排泄量※２
（g） |
正常[90以上]
（n＝11） |
272±86.4 |
0.545±0.151 |
10.4±0.832 |
2010±508 |
88.3±36.9 |
軽度[60～89]
（n＝17） |
244±53.4 |
1.01±1.43 |
10.9±0.752 |
2070±395 |
69.7±19.1 |
中等度[45～59]
（n＝10） |
252±67.5 |
0.650±0.337 |
11.2±2.68 |
2160±878 |
57.3±14.9 |
中等度[30～44]
（n＝13） |
211±62.5 |
1.58±3.16 |
11.0±1.49 |
2060±414 |
35.3±10.8 |
重度[15～29]
（n＝６） |
195±63.1 |
2.00±1.64 |
13.1±3.62 |
2420±657 |
21.8±7.10 |
表４．肝機能障害者12)
肝機能障害の程度
[Child-Pugh分類] |
Cmax
（ng/mL） |
tmax
（h） |
t1/2
（h） |
AUC0-∞
（ng・h/mL） |
正常
（n＝６） |
228±80.6 |
1.17±1.40 |
11.0±1.17 |
1800±427 |
軽度[Class A]
（n＝８） |
228±54.9 |
0.500±0.00 |
10.9±1.14 |
1720±523 |
中等度[Class B]
（n＝５） |
170±28.4 |
0.500±0.00 |
12.9±1.85 |
1780±260 |
表５．薬物間相互作用14)～21)
| 併用薬 |
併用薬
投与量 |
本剤
投与量 |
測定対象 |
幾何平均値の比
（併用投与時/単独投与時）
Cmax比
[90％信頼区間] |
幾何平均値の比
（併用投与時/単独投与時）
AUC0-∞比
[90％信頼区間] |
| グリメピリド |
１mg
単回 |
５mg
単回 |
ルセオグリフロジン
（n＝12） |
1.00
[0.898, 1.12] |
1.00
[0.977, 1.03] |
| グリメピリド |
１mg
単回 |
５mg
単回 |
グリメピリド
（n＝12） |
1.03
[0.949, 1.12] |
1.07
[1.04, 1.10] |
| メトホルミン |
250mg
単回 |
５mg
単回 |
ルセオグリフロジン
（n＝12） |
0.925
[0.845, 1.01] |
0.985
[0.964, 1.01] |
| メトホルミン |
250mg
単回 |
５mg
単回 |
メトホルミン
（n＝12） |
0.999
[0.897, 1.11] |
1.04
[0.953, 1.14] |
| ボグリボース |
0.2mg
１日３回
７日間 |
５mg
単回 |
ルセオグリフロジン
（n＝12） |
1.09
[0.984, 1.21] |
0.999
[0.957, 1.04] |
| ミグリトール |
50mg
単回 |
５mg
単回 |
ルセオグリフロジン
（n＝12） |
0.851
[0.761, 0.952] |
0.953
[0.931, 0.975] |
| ミグリトール |
50mg
単回 |
５mg
単回 |
ミグリトール
（n＝12） |
1.02
[0.915, 1.14] |
1.04
[0.938, 1.16] |
| ピオグリタゾン |
30mg
１日１回
７日間 |
５mg
単回 |
ルセオグリフロジン
（n＝12） |
1.16
[1.04, 1.30] |
0.939
[0.897, 0.982] |
| ピオグリタゾン |
30mg
１日１回
７日間 |
５mg
単回 |
ピオグリタゾン
（n＝12） |
0.884
[0.746, 1.05] |
0.896※
[0.774, 1.04] |
| ピオグリタゾン |
30mg
１日１回
７日間 |
５mg
単回 |
ピオグリタゾン代謝物
M-III（n＝12） |
1.04
[0.973, 1.11] |
1.01※
[0.945, 1.07] |
| ピオグリタゾン |
30mg
１日１回
７日間 |
５mg
単回 |
ピオグリタゾン代謝物
M-IV（n＝12） |
1.01
[0.947, 1.07] |
1.03※
[0.977, 1.09] |
| シタグリプチン |
50mg
単回 |
５mg
単回 |
ルセオグリフロジン
（n＝12） |
0.967
[0.914, 1.02] |
0.986
[0.948, 1.03] |
| シタグリプチン |
50mg
単回 |
５mg
単回 |
シタグリプチン
（n＝12） |
0.983
[0.922, 1.05] |
1.03
[1.01, 1.05] |
| フロセミド |
40mg
１日１回
４日間 |
５mg
単回 |
ルセオグリフロジン
（n＝12） |
1.07
[0.980, 1.17] |
1.13
[1.08, 1.18] |
| フロセミド |
40mg
１日１回
４日間 |
５mg
単回 |
フロセミド
（n＝12） |
1.36
[1.19, 1.54] |
1.14※
[1.07, 1.21] |
| ヒドロクロロチアジド |
25mg
１日１回
４日間 |
５mg
単回 |
ルセオグリフロジン
（n＝12） |
1.16
[1.04, 1.31] |
1.11
[1.07, 1.16] |
| ヒドロクロロチアジド |
25mg
１日１回
４日間 |
５mg
単回 |
ヒドロクロロチアジド
（n＝12） |
1.09
[0.974, 1.23] |
1.11※
[1.08, 1.15] |
- 平均値±標準偏差
平均値±標準偏差
※：１日目はAUC0-∞、７日目はAUC0-24h
平均値±標準偏差
※１：推算糸球体濾過量（mL/min/1.73m2）
※２：投与24時間後までの累積尿糖排泄量のベースライン（投与前日）からの変化量
平均値±標準偏差
※：AUC0-24h
臨床成績
(1) プラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）22)
食事・運動療法にて血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（280例）を対象に、ルセオグリフロジン１mg、2.5mg、５mg、10mg又はプラセボを１日１回12週間朝食前に経口投与した。投与前からの変化量について、ルセオグリフロジンはプラセボに比べHbA1c（NGSP値）を有意に低下させた。（表１．単独療法（プラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験））を参照のこと）
- (2) プラセボ対照二重盲検比較試験（検証試験）23)
食事・運動療法にて血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（158例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又はプラセボを１日１回24週間朝食前に経口投与した。投与前からの変化量について、ルセオグリフロジンはプラセボに比べHbA1c（NGSP値）を有意に低下させた。（表２．単独療法（プラセボ対照二重盲検比較試験（検証試験））を参照のこと）
- (3) 長期投与試験24)
食事・運動療法にて血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（299例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又は５mg（増量時）を１日１回52週間朝食前に経口投与した[投与開始時HbA1c（NGSP値）：7.67±0.66％]。ルセオグリフロジンは投与開始初期よりHbA1c（NGSP値）を低下させ、52週時における投与開始時からのHbA1c（NGSP値）変化量（平均値（両側95％信頼区間））は－0.50（－0.6,－0.4）％であり、52週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。低血糖症の副作用発現率は、1.3％（４例/299例）であった。
- 2. 併用療法25),26)
食事・運動療法及び経口血糖降下薬の単独療法[スルホニルウレア剤（150例）、ビグアナイド薬（117例）、チアゾリジン薬（95例）、α-グルコシダーゼ阻害薬（105例）、DPP-4阻害薬（111例）、速効型インスリン分泌促進薬（59例）]にて血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又は５mg（増量時）を１日１回52週間朝食前に経口投与した。ルセオグリフロジンは投与開始初期よりHbA1c（NGSP値）を低下させ、いずれの経口血糖降下薬との併用においても52週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。（表３．併用療法を参照のこと）
低血糖症の副作用発現率は、スルホニルウレア剤併用時：8.7％（13例/150例）、ビグアナイド薬併用時：2.6％（３例/117例）、チアゾリジン薬併用時：2.1％（２例/95例）、DPP-4阻害薬併用時：0.9％（１例/111例）、速効型インスリン分泌促進薬併用時：1.7％（１例/59例）であった。α-グルコシダーゼ阻害薬との併用では低血糖症は認められなかった。
- 3. 腎機能障害患者における有効性27)
中等度の腎機能障害（eGFRが30mL/min/1.73m2以上59mL/min/1.73m2以下）を伴う２型糖尿病患者（145例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又はプラセボを１日１回24週間朝食前に経口投与した結果、HbA1c変化量の結果は以下のとおりであった。（表４．腎機能障害患者における有効性を参照のこと）
さらに、ルセオグリフロジン2.5mg又は５mg（増量時）を１日１回28週間（合計52週間）投与したとき（95例）[投与開始時HbA1c（NGSP値）：7.72±0.68％]、投与開始時からのHbA1c（NGSP値）変化量（平均値（両側95％信頼区間））は－0.30（－0.4,－0.2）％であった
臨床成績の表
表１．単独療法（プラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験））
| |
HbA1c（NGSP値）（％）
投与開始時 |
HbA1c（NGSP値）（％）
投与前からの変化量 |
HbA1c（NGSP値）（％）
プラセボとの差 |
空腹時血糖値（mg/dL）
投与前からの変化量 |
空腹時血糖値（mg/dL）
プラセボとの差 |
食後２時間血糖値（mg/dL）
投与前からの変化量 |
食後２時間血糖値（mg/dL）
プラセボとの差 |
プラセボ
（n＝57） |
7.92±0.84 |
0.22
[0.10, 0.34] |
－ |
8.1
[2.6, 13.6] |
－ |
3.7
[－6.8, 14.3] |
－ |
ルセオグリフロジン2.5mg
（n＝56） |
8.05±0.75 |
－0.39
[－0.51,
－0.27] |
－0.61＃
[－0.78,
－0.44] |
－16.8
[－22.3,
－11.3] |
－24.9＃
[－32.7,
－17.1] |
－52.7
[－63.5,
－41.9] |
－56.4＃
[－71.6,
－41.3] |
ルセオグリフロジン５mg
（n＝54） |
7.86±0.69 |
－0.46
[－0.58,
－0.34] |
－0.68＃
[－0.85,
－0.51] |
－21.0
[－26.7,
－15.3] |
－29.1＃
[－37.0,
－21.2] |
－55.4
[－66.5,
－44.3] |
－59.2＃
[－74.5,
－43.8] |
表２．単独療法（プラセボ対照二重盲検比較試験（検証試験））
| |
HbA1c（NGSP値）（％）
投与開始時 |
HbA1c（NGSP値）（％）
投与前からの変化量 |
HbA1c（NGSP値）（％）
プラセボとの差 |
空腹時血糖値（mg/dL）
投与前からの変化量 |
空腹時血糖値（mg/dL）
プラセボとの差 |
食後２時間血糖値（mg/dL）
投与前からの変化量 |
食後２時間血糖値（mg/dL）
プラセボとの差 |
プラセボ
（n＝79） |
8.17±0.80 |
0.13
[－0.04, 0.29] |
－ |
－0.8
[－5.4, 3.7] |
－ |
1.1
[－8.0, 10.1] |
－ |
ルセオグリフロジン2.5mg
（n＝79） |
8.14±0.91 |
－0.63
[－0.79,
－0.46] |
－0.75＃
[－0.99,
－0.52] |
－28.3
[－32.9,
－23.8] |
－27.5＃
[－33.9,
－21.1] |
－55.8
[－64.7,
－46.8] |
－56.8＃
[－69.6,
－44.1] |
表３．併用療法
| 併用薬剤 |
HbA1c（NGSP値）（％）
投与開始時 |
HbA1c（NGSP値）（％）
投与52週時における投与前からの変化量 |
スルホニルウレア剤
（n＝150） |
8.07±0.85 |
－0.63[－0.8, －0.5] |
ビグアナイド薬
（n＝117） |
7.84±0.71 |
－0.61[－0.7, －0.5] |
α-グルコシダーゼ阻害薬
（n＝105） |
7.85±0.77 |
－0.68[－0.8, －0.5] |
チアゾリジン薬
（n＝95） |
7.95±0.92 |
－0.60[－0.8, －0.4] |
DPP-4阻害薬
（n＝111） |
7.88±0.78 |
－0.52[－0.6, －0.4] |
速効型インスリン分泌促進薬
（n＝59） |
8.00±0.88 |
－0.59[－0.8, －0.4] |
表４．腎機能障害患者における有効性
| |
HbA1c（NGSP値）（％）
投与開始時 |
HbA1c（NGSP値）（％）
投与前からの変化量 |
HbA1c（NGSP値）（％）
プラセボとの差 |
プラセボ
（n＝50） |
7.69±0.65 |
0.09[－0.1, 0.3] |
－ |
ルセオグリフロジン2.5mg
（n＝95） |
7.72±0.68 |
－0.11[－0.2, 0.0] |
－0.19♭[－0.4, 0.0] |
- 投与開始時：平均値±標準偏差
投与前からの変化量、プラセボとの差：最小二乗平均値
＃：p＜0.001,[ ]は両側95％信頼区間
投与開始時：平均値±標準偏差
投与前からの変化量、プラセボとの差：最小二乗平均値
＃：p＜0.001,[ ]は両側95％信頼区間
投与開始時：平均値±標準偏差
投与前からの変化量：平均値,[ ]は両側95％信頼区間
投与開始時：平均値±標準偏差
投与前からの変化量、プラセボとの差：最小二乗平均値
♭：p＜0.05,[ ]は両側95％信頼区間
薬効薬理
1. 作用機序28),29)
腎臓の近位尿細管においてグルコースの再吸収を担うナトリウム-グルコース共輸送体２（sodium glucose cotransporter2; SGLT2）の活性を阻害し、血中の過剰なグルコースを尿中に排泄することで血糖値を低下させる。
- 2. SGLT2阻害作用30),31)
ヒトSGLT2を介したグルコース取り込み活性（SGLT2過剰発現細胞）を選択的に阻害した（Ki値：1.1nmol/L）（in vitro）。
- (1)
肥満２型糖尿病モデル（Zucker Fattyラット及びdb/dbマウス）において、単回経口投与により尿糖排泄量（投与後８又は24時間）を増加させた。また、非肥満２型糖尿病モデル（GKラット）において、20週間の混餌投与により尿糖排泄量（投与後24時間）を増加させた。
- (2)
２型糖尿病患者を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg、５mg又はプラセボを１日１回７日間朝食前に経口投与した。ルセオグリフロジンはプラセボに比べ投与後24時間までの尿糖排泄量を増加させた。
- (1)
肥満２型糖尿病モデル（Zucker Fattyラット）において、単回経口投与により糖負荷後の血糖値上昇を抑制した。また、肥満２型糖尿病モデル（db/dbマウス）において、４週間の１日１回反復経口投与により糖化ヘモグロビンのベースラインからの変化量を低下させた。さらに、非肥満２型糖尿病モデル（GKラット）において、20週間の混餌投与により糖化ヘモグロビン値を低下させた。
- (2)
２型糖尿病患者を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg、５mg又はプラセボを１日１回７日間朝食前に経口投与した。ルセオグリフロジンはプラセボに比べ朝食、昼食及び夕食の各食後４時間における血糖値AUC、並びに空腹時血糖値を改善させた。
有効成分に関する理化学的知見
一般名
ルセオグリフロジン水和物（Luseogliflozin Hydrate）（JAN）
luseogliflozin（INN）
化学名
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-{5-[(4-Ethoxyphenyl)methyl]-2-methoxy-4-methylphenyl}-6-(hydroxymethyl)thiane-3, 4, 5-triol hydrate
構造式
分子式
C23H30O6S・xH2O
分子量
434.55（無水物として）
性状
白色の粉末である。N,N-ジメチルホルムアミドに極めて溶けやすく、アセトニトリル、メタノール又はエタノール（99.5）にやや溶けにくく、水にほとんど溶けない。光によって徐々に微黄白色となる。
融点
159.0℃
包装
ルセフィ錠2.5mg：PTP100錠、PTP140錠、PTP500錠、バラ500錠
ルセフィ錠５mg：PTP100錠、PTP140錠、バラ500錠
主要文献及び文献請求先
主要文献
1)
- 社内資料（健康成人を対象とした臨床薬理試験）〔LSFU00001〕
- 2)
- 社内資料（２型糖尿病患者を対象とした臨床薬理試験）〔LSFU00002〕
- 3)
- 社内資料（タンパク結合率に関する検討：in vitro）〔LSFU00003〕
- 4)
- 社内資料（健康成人を対象とした単回投与試験）〔LSFU00004〕
- 5)
- 社内資料（SGLT2に対する阻害作用）〔LSFU00005〕
- 6)
- 社内資料（代謝酵素に関する検討：in vitro）〔LSFU00006〕
- 7)
- 社内資料（CYP阻害に関する検討：in vitro）〔LSFU00007〕
- 8)
- 社内資料（CYP誘導に関する検討：in vitro）〔LSFU00008〕
- 9)
- 社内資料（外国人２型糖尿病患者を対象とした臨床薬理試験）〔LSFU00009〕
- 10)
- 社内資料（薬物トランスポーターに関する検討：in vitro）〔LSFU00010〕
- 11)
- 社内資料（腎機能障害を伴う２型糖尿病患者を対象とした臨床薬理試験）〔LSFU00011〕
- 12)
- 社内資料（肝機能障害患者を対象とした臨床薬理試験）〔LSFU00012〕
- 13)
- 社内資料（高齢者を対象とした臨床薬理試験）〔LSFU00013〕
- 14)
- 社内資料（グリメピリドとの薬物相互作用試験）〔LSFU00014〕
- 15)
- 社内資料（メトホルミンとの薬物相互作用試験）〔LSFU00015〕
- 16)
- 社内資料（ボグリボースとの薬物相互作用試験）〔LSFU00016〕
- 17)
- 社内資料（ミグリトールとの薬物相互作用試験）〔LSFU00017〕
- 18)
- 社内資料（ピオグリタゾンとの薬物相互作用試験）〔LSFU00018〕
- 19)
- 社内資料（シタグリプチンとの薬物相互作用試験）〔LSFU00019〕
- 20)
- 社内資料（フロセミドとの薬物相互作用試験）〔LSFU00020〕
- 21)
- 社内資料（ヒドロクロロチアジドとの薬物相互作用試験）〔LSFU00021〕
- 22)
- 社内資料（プラセボ対照二重盲検比較試験：用量設定試験）〔LSFU00022〕
- 23)
- 社内資料（プラセボ対照二重盲検比較試験：検証試験）〔LSFU00023〕
- 24)
- 社内資料（単剤長期投与試験）〔LSFU00024〕
- 25)
- 社内資料（グリメピリドとの併用長期投与試験）〔LSFU00025〕
- 26)
- 社内資料（経口血糖降下薬との併用長期投与試験）〔LSFU00026〕
- 27)
- 社内資料（腎機能障害を伴う２型糖尿病患者を対象とした長期投与試験）〔LSFU00027〕
- 28)
- Kanai Y., et al.: J. Clin. Invest. 93, 397 (1994)〔LSFS00001〕
- 29)
- Yamamoto K., et al.: Br. J. Pharmacol. 164, 181 (2011)〔LSFF00001〕
- 30)
- 社内資料（SGLT2阻害様式の推定及びKi値の算出）〔LSFU00028〕
- 31)
- 社内資料（SGLT1に対する阻害作用）〔LSFU00029〕
- 32)
- 社内資料（db/dbマウスにおける尿糖排泄作用）〔LSFU00030〕
- 33)
- 社内資料（GKラットにおける抗糖尿病作用）〔LSFU00031〕
- 34)
- 社内資料（db/dbマウスにおける糖化ヘモグロビン低下作用）〔LSFU00032〕
文献請求先
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
- ノバルティス ファーマ株式会社 ノバルティス ダイレクト
- 〒106-8618 東京都港区西麻布４-17-30
長期投与医薬品に関する情報
- 本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第97号（平成20年３月19日付）に基づき、平成27年５月末日までは、投薬は１回14日分を限度とされています。
製造販売業者等の氏名又は名称及び住所
- 製造販売
 大正製薬株式会社- 東京都豊島区高田３－24－１
- 販 売
- ノバルティス ファーマ株式会社
- 東京都港区西麻布４－17－30
http://www.info.pmda.go.jp/go/interview/2/400059_3969020F1020_2_001_1F |
