分子靶向治疗是恶性肿瘤全新的治疗手段。随着人们对肿瘤发病机制的深入认识，分子靶向治疗药物层出不穷。一种全球首肯的 NSCLC 靶向治疗药物特罗凯 Tarceva( 厄洛替尼 ) 近期通过国家相关部门审批，正式在中国上市。
特罗凯 Tarceva( 厄洛替尼 ) 由制药巨头――罗氏制药投入大量资金、历时数年开发而成。它是一种高效、口服、高特异性、可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR )。它通过抑制 EGFR(HER1) 自身磷酸化，从而抑制了下游信号传导与细胞增殖。在头颈部鳞癌( HNSCC )与非小细胞肺癌的肿瘤体外移植瘤模型中，特罗凯通过抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤作用。特罗凯是目前唯一被证实的对晚期非小细胞肺癌具有生存优势的 GER1/EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对各类别非小细胞肺癌患者均有效，且耐受性好，无骨髓抑制和神经毒性，能显著延长生存期，改善患者生活质量。我们相信该药的上市将给非小细胞肺癌患者带来福音。
独特的抗癌药理作用
小分子化合物，喹唑啉类似物，分子量为393.4D，也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂。其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分， 抑制磷酸化反应， 从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。
NICE has decided not to recommend Roche’s Tarceva because of uncertainty over how long the lung cancer drug can extend survival.
Tarceva (erlotinib) was being assessed as a maintenance treatment for people with non-small-cell lung cancer who had received platinum-based chemotherapy and their disease has remained stable.
NICE said that while Roche’s data showed Tarceva could potentially extend life by 3.3 months, the Institute felt there was too much uncertainty about the amount of extra time or overall survival gain expected from the treatment
Because of this, combined with the evidence available, NICE did not consider the drug provided value for money.
NICE’s chief executive Sir Andrew Dillon said he was ‘disappointed’ not to have been able to recommend Tarceva, but added that NICE does recommend Lilly’s chemotherapy drug Alimta (pemetrexed) as a maintenance treatment for certain types of non-small-cell lung cancer.
“However, where pemetrexed was shown to offer a potential additional 5.2 months of life to patients with a specific type of lung cancer, it is uncertain how much benefit erlotinib can offer as a maintenance treatment,” he concluded, meaning NICE could not say definitively whether Tarceva would be cost-effective.
NICE also said that the drug did not meet its criteria for end-of-life treatments, saying it thought that the total population for whom Tarceva was licenced was not small enough to allow the end-of-life advice to apply.
The rejection comes despite Roche agreeing a patient access scheme with the Department of Health, in which the cost of the drug would be reduced by 14.5% (that is, to £1394.96 for a pack of 30 tablets [150 mg]).
It would normally cost £1631.53 for a pack of 30 tablets (150 mg), with Roche estimating the average cost of using the drug would be around £6,400 per patient.
Roche had challenged NICE’s earlier draft guidance that was also minded not to recommend the drug, but the Institute dismissed the appeal all points last month.
处方资料
通用名称：erlotinib hydrochloride tablets,盐酸厄洛替尼片
商品名：Tavceva，特罗凯
［化学名称］N-（3-乙炔苯基）-6,7-双（2-甲氧乙氧基）-4-喹啉胺盐酸盐
［作用机制］本品是一种新型的口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，与细胞质内位于 HER1/EGFR分子的酪氨酸激酶结构区的三磷酸腺昔（ATP）结合袋特异型结合。通过抑制三磷酸腺苷与HER1/EGFR的结合，有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移，降低肿瘤细胞黏附能力，促进肿瘤细胞凋亡，增强对化疗的敏感度，从而延长肿瘤患者生存期。
［药动学］本品口服后60%被吸收，半衰期约 36 h，主要由CYP3 A4代谢清除。口服本品150 mg 的生物利用度约60%，4h后达血浆峰浓度。对591 例接受本品单药治疗的药动学分析显示，达稳态血药浓度需7～8d，患者的年龄、体重、性别与药物的清除速率无显著关系，吸烟可使药物清除率增加24%。
［适应证］用于2个或2个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）的三线治疗。
［用法与用量］口服，单药用于 NSCLC的推荐剂量为150 mg·d-1，至少在进食前1h或进食后 2h服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。老年患者无须调整剂量。
［药物不良反应］最常见的不良反应是皮疹和腹泻，3/4度皮疹和腹泻的发生率分别为9%和6%，皮疹和腹泻的中位出现时间分别为8d和12 d。
发生率＞10%的不良反应有：皮疹、腹泻、食欲减低、疲劳、呼吸困难、咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎、腹痛。
肺毒性：有较少的报道提示接受本品治疗的 NSCLC患者或其他实体瘤患者中可出现严重的间质性肺病（ILD），甚至导致死亡。在随机对照研究中，ILD的发生率是0.8%，且在治疗组和安慰剂组是相同的。报道的ILD包括：肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸应激综合征和肺渗出。症状发生于治疗后5d～超过9个月，中位发生时间为47 d。多数患者常有混杂因素导致ILD发生，如：之前有化疗／放疗、原有实质性肺疾病、肺转移或肺部感染。
肝毒性：本品可引起无症状的肝转氨酶升高，肝功能损害常为暂时性的或伴有肝转移。较少报道有胃肠道出血，常发生于同时应用华法林的患者。
［禁忌证］对本品及成分过敏者禁用。 ［注意事项］①治疗中出现新的、难以解释的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽、发热等，需进行检查评价，一旦诊断为ILD，应停止继续用药，并采取适当治疗。②治疗期间应定期复查肝功能，包括：转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶等，如果肝功能损害严重应减量或停药。③本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。④同时服用华法林或其他抗凝剂的患者应监测凝血酶原时间。
［临床试验］
①单药治疗NSCLC：在既往至少1个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC 患者中，进行了随机双盲安慰剂对照的试验，评价本品单药治疗的有效性和安全性，731例患者，中位年龄61.4岁，49%接爱过2个化疗方案，93%接受过以铂剂为基础的化疗。随机分为本品组488例（150 mg,qd）和安慰剂组243例。疗效指标包括总生存期、客观缓解率和无疾病进展时间（PFS）及缓解持续时间，主要疗效指标是生存期。试验在17个国家开展，约326例患者有表皮生长因子受体（EGFR）表达。结果：本品组和安慰剂有效率分别为8.9% 和＜1％（P＜0.001）；中位疗效持续时间分别为7.9 和3.7个月；无进展生存期分别为2.2和1.8个月 (HR为0.61，经过分层类型的校正；P＜0.001）。总生存期分别为6.7和4.7个月（HR为0.70；P＜ 0.001）。5%的患者因为毒性反应而中止本品治疗。
②单药治疗NSCLC的疗效与EGFR蛋白表达（免疫组化方法测定）的关系：因为仅有326例（45%）患者的EGFR表达情况，故其与治疗效果关系的分析存在局限性。对在试验入组前有组织标本的患者的EGFR表达情况进行了测定，结果患者的生存期以及本品单药治疗的疗效与整体试验人群中的结果几乎完全一致，提示EGFR检测人群是具有代表性的样本。EGFR表达情况阳性定义为至少 10%的细胞EGFR染色，而EGFR pharmDxrTM试剂盒说明中特定的阳性值为1%。pharmDx试剂盒用于 NSCLC尚未经过验证。
本品单药治疗能延长EGFR阳性亚组患者的生存期（n＝185， HR＝0.68，95％CI＝0.49～0.94），延长未测定EGFR亚组患者的生存期（n＝405，HR＝ 0.77，95% CI＝0.61～0.98），但对EGFR阴性亚组患者的生存期无影响（n＝141，HR＝0.93,95% CI＝ 0.63～1.36）。但EGFR阳性、阴性和未测定亚组的可信区间很宽并互相重叠，所以不能排除本品对 EGFR阴性的NSCLC患者也可延长生存期。
对不吸烟亚组患者，EGFR状况也可预测本品的生存获益。本品对不吸烟且EGFR阳性的患者延长生存期作用更显著（n＝41，HR＝0.28，95% CI＝ 0.13～0.61）。不吸烟且EGFR阴性的患者太少，尚不能得出结论。
所有EGFR亚组肿瘤的缓解率为：阳性组11.3%，未测定组9.5%，阴性组3.8%。无进展生存期：阳性组延长（HR＝0.49，95% CI＝0.35～0.68），未测定组也延长（HR＝0.60，95% CI＝0.47～0.75），阴性组不确定（HR＝0.80，95％CI＝0.55～1.16）：
③联合化疗治疗NSCLC; 2个多中心、安慰剂、随机对照试验包括了1000多例局部晚期或转移性 NSCLC一线治疗的患者，结果显示与铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇，厄洛替尼，n＝526；吉西他滨+顺铂，厄洛替尼，n＝580）同时服用本品无临床受益。