【药品名称】 通用名：吗替麦考酚酯 商品名：骁悉 【性状】 胶囊：橙色与蓝色的双色胶囊， neirong物为白色粉末。 片剂：淡紫色薄膜衣片， 除去膜衣后显白色或类白色。 【适应症】 本品用于预防急性器官排异反应，治疗同种异体肾移植后难治性排异反应。本品应该与环孢霉素和皮质类固醇同时应用。 【不良反应】 临床经验免疫抑制剂的副作用的发生常不易明确，因为一方面是基础病的存在，另一方面是其它多种药物联合应用。服用吗替麦考酚酯成联合服用吗替麦考酚酯、环孢菌素和皮质类固醇的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少，脓毒症和呕吐，还有频繁的某些类型的感染。(见警告) 使用本品治疗难治性肾移植排异的安全性与在三组对照的、每日3克、预防排异的试验中观察到的安全性相同。同接受环孢菌素静注治疗的病人相比，腹泻和白细胞减少，伴随贫血、恶心、腹痛、脓毒症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的副反应。按受免疫抑制方案的病人，包括合并药物的病人，接受本品作为部分免疫抑制的病人，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤(见警告)。术后3年内，在免疫方案中接受本品治疗的病人发生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一个预防肾移植排斥的对照实验中，每天3克的病人的发生率为1.6%，每天2克的病人的发生率为0.6%，安慰剂组为0%，硫唑嘌呤组的发生率为0.6%。在治疗难治性肾移植的对照实验中，平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9%。所有病人机会感染的危险性增高，危险性随免疫抑制负荷增加(见警告)。对肾移植病人，用本品治疗和用咪唑硫嘌呤治疗，病人机会感染的总发生率相似。同年轻人相比，老年人，尤其那些接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的病人。一些感染(包括巨细胞病毒属组织侵入病)、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加。 本品治疗肾移植排斥的Ⅲ期对照试验，所报告的大于10%和3-<10%的不良反应列于下表：   身体系统在肾移植病人中所报告的副反应(n=991)* 全身反应 ≥10% 无力，发热，头痛，感染，疼痛(包括腹部，背部，和胸部)，水肿，脓毒病 3-<10% 囊肿(包括囊状淋巴管瘤和水囊肿)，腹部增大，面部水肿，流感综合症，出血，疝，不适，骨盆痛血液和淋巴 ≥10% 贫血(包括血红蛋白过少的贫血)，白细胞增多，白细胞减少症，血小板减少 3-<10% 淤斑，红细胞增多症泌尿生殖系统 ≥10% 血尿，肾小管坏死，尿道感染 3-<10% 蛋白尿，排尿困难，肾盂积水，阳癌，肾盂肾炎，尿频心血管系统 ≥10% 高血压 3-<10% 心绞痛，房颤，低血压，体位性低血压，心动过速，血栓形成，血管扩张代谢和营养 ≥10% 高胆固醇血，高血糖症，高钾血症，低钾血症，低磷酸盐血症 3-<10% 酸中毒，碱性磷酸酶升高，酶水平升高(γ-谷氨酰转肽酶，乳酸脱氢酶，SGOT和SGPT)，肌酐增加，高钙血症，高脂血症，血容量过多，低钙血症，低血糖症。低蛋白血症，高尿酸血症，体重增加消化 ≥10% 便秘，腹泻，消化不良，恶心，呕吐，口腔溃疡 3-<10% 肝功异常，厌食，胃肠胀气，胃肠炎，胃肠出血，胃肠溃疡，龈炎，牙龈增生，肝炎，肠梗阻，食管炎，口炎呼吸系统 ≥10% 咳嗽增加，呼吸困难，咽炎，肺炎，支气管炎 3-<10% 哮喘，胸膜腔积液，肺水肿，鼻炎，鼻窦炎皮肤及附属物 ≥10% 痤疮，单纯疱疹 3-<10% 脱发，皮肤良性外生物，霉菌性皮炎，带状疱疹，多毛症，瘙痒，皮癌，皮肤增生，出汗，皮肤溃疡，疹神经 ≥10% 头昏，失眠，震颤 3-<10% 不安，抑郁，张力过高，感觉异常，嗜睡肌肉和骨骼 ≥10% - 3-<10% 关节疼，腿痛性痉挛，肌痛，肌无力感觉 ≥10% - 3-<10% 弱视，白内障，结膜炎内分泌 ≥10% - 3-<10% 糖尿病，甲状旁腺功能失调上市后的经验消化系统： 结肠炎(有时由巨细胞病毒属引起)，胰腺炎。 免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如：脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型微生物感染有较高的发生频率。 呼吸系统：肺间质异常，包括致命的肺纤维化少有报道，但在移植后服用本品的患者中如出现呼吸困难、呼吸衰竭等肺部症状时，应考虑从此方面加以诊断。本品上市后的其他副反应同在对照的肾移植研究中的副反应相似。 【注意事项】 在临床试验中，本品同以下药品合并给药以预防肾移植的排异发生： 抗胸膜细胞球蛋白，OKT3，环孢霉素，皮质类固醇；本品和环孢霉素，皮质类固醇，抗胸膜细胞球蛋白或OKT3合用来治疗难治性肾排异发生。 实验室监测：接受本品治疗的病人应做全血计数。治疗第一个月每周一次；第2、3个月内每月两次；以后的一年内每月一次。接受本品治疗的病人应监测中性粒细胞。中性粒细胞的发展可能与本品、伴随治疗、病毒感染或以上原因的联合有关。 如有中性粒细胞减少(绝对中性计数小于1.3×103/微升)。本品治疗应中断或减量，而这些病人应接受严密观察(见[用法用量])。应告知接受本品治疗的病人立即汇报任何感染症状，意外青肿，出血或其他骨髓抑制的表现。应忠告病人在本品的治疗过程中，接种也许是低效的。 应该避免使用减毒活疫苗(见[药物相互作用])。流感接种是有益的。 对流感准则，处方者向参考国际准则。 本品同消化系统副反应的发生率增高有关，包括频繁的肾肠道溃疡、出血、穿孔。所以本品向慎用于有活动性严重消化系统疾病的病人。本品为一IMPDH抑制剂，从理论上讲，应避免用于罕见的HGPRT遗传缺陷的病人，如莱-尼(Lesch-Nyhan)综合症和kelley-seegmiller综合症。单剂给药后，有严重慢性肾功能损害的病人(肾小球滤过率小于25毫升/分钟/1.73平方米)，血浆MPA和MPAG单位AUCs比那些肾功能损害较轻或正常的受试者为高。因此应避免对有严重肾功能不全的肾移植病人使用大于1克b.i.d的剂量。(参看[药代动力学]和[用法用量])。术后肾移植物功能延迟的病人，无需调整剂量，但病人应被密切监测。(参看[药代动力学]和[用法用量])。同青年人相比，老年人发生副反应的危险性增高。建议不要联合使用本品和硫唑嘌呤。因为二者都具有引起骨髓抑制的潜在性，并且这样的联合用药未被研究过。因为消肌胺可明显降低MPA的AUC。所以当合用其它可影响肝肠循环的药物时应警惕，以免影响本品效力。(见[药物相互作用]) 【药理毒理】 吗替麦考酚酯是麦考酚酸(MPA)的2-吗啉代乙酯。MPA是一种强大的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，因此能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不形成DNA。MPA对淋巴细胞具有比对其它细胞更强的抑制细胞生长作用。本品对于预防器官排异反应和治疗同种肾移植病人难治性器官排异反应有高效。 【药代动力学】 吸收当口服后，本药吸收迅速完全，并完成体前代谢，转化为活性代谢产物MPA。根据MPA的AUC，本药口服后的平均生物利用度相对于静注为94%，本药在口服后血浆浓度尚不能系统性地测出。肾移植病人，在移植后的早期(移植后40天内)，同移植后晚期相比(移植后3-6个月)，MPA的平均AUCs大约低30%，平均Cmax大约低40%。肾移植病人，1.5克，b.i.d，食物对吗替麦考酚酯的吸收量无影响(MPA AUC)。但食物存在时，MPA的Cmax可降低40%。分布服药后6-12小时后可观察到血浆MPA浓度的第二次升高，符合肝肠循环。 联合服用消肌胺(4克，t.i.d)，MPA的AUC大约降低40%，与肝肠循环的中断一致。 在临床相关浓度，97%的MPA与血浆白蛋白结合。代谢 MPA主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成MPA的葡萄糖苷酸酚(MPAG)，后者不是药理学上的活性成份。在体内，MPAG通过肝肠再循环被转化成自由MPA。消除只有少量以MPA原形从尿液中排出(不足剂量的1%)。口服放射标记的本药后，几乎可在体内发现原有剂量。服用后药量的93%在尿中发现，6%在粪便中发现。大多数(81%)口服药量以MPAG的形式从尿液中排出。 特殊临床情况下的药代动力学严重肾功能不全的病人在一个单剂研究中(每组6个试验对象)，严重慢性肾功能不全的受试者(肾小球滤过率小于25毫升/分钟/1.73平方米)血浆MPA的AUC比正常健康受试者或轻度肾功能不全的受试者高28-75%。单次服用后，严重肾功能不全受试者MPAG的AUC比轻度肾功能受损或正常健康受试者高3-6倍，这与我们已知的MPAG由肾脏消除一致。 对严重慢性肾功不全病人，多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未被研究。术后肾移植物功能延迟的病人肾移植术后移植物功能延迟的病人平均MPA的AUC­­0-12与那些移植物功能正常的术后病人相比高2-3倍。 肝功不全的病人在酒精性肝硬化的志愿者中，相对来讲，肝脏对MPA的葡萄糖醛酸化过程未受肝实质疾病的影响。肝脏疾病对该过程的影响很可能依赖于特殊的疾病。然而，肝胆管病变的肝病患者，如原发胆汁性肝硬化，会显示出不同的效果。 老人本品在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。 【使用说明】 预防肾移植排异反应的剂量本品首剂应在移植术后72小时之内口服。在肾移植病人用，推荐每次1克，一天两次(日剂量为2克)。虽然每次1.5克，一天两次(日剂量3克)在临床试验中用过，且是安全和有效的，但并没有效果上的优势。每天接受本品2克的病人在整体安全性方面比接受3克的病人要好。本品应与标准剂量的环孢霉素和皮质类固醇同时应用。治疗难治性肾移植排斥的剂量临床中，对难治性排斥的治疗和维持剂量为每次1.5克，一天两次(日剂量为3克)。所以，每天3克的剂量被推荐用于临床。本品应与标准剂量的环孢霉素和皮质类固醇同时应用。特殊用量指导中性粒细胞减少的病人：如果出现中性粒细胞减少(中性粒细胞计数，绝对数小于1.3×103/微升)，应中断给药或减量，同时应仔细观察病人。 严重肾功能损害的病人：对于有严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率小于25毫升/分钟/1.73平方米)的肾移植病人，在渡过了术后早期后，应避免合用大于每次1克，一天两次的剂量。而且这些病人需要严密观察。 肾移植物功能延迟的病人： 对术后移植物功能延迟的病人，无需调整剂量。严重肝功能不全的病人：对具有严重肝实质疾病的肾移植病人无需剂量调整。(见[药代动力学])。老人（大于等于65岁）：对肾移植病人，所推荐的口服每次1克，每天2次的剂量对老年人是合适的。儿童：儿科病人用药的安全性和有效性资料尚未建立。儿科肾移植病人的药代动力学资料非常有限。 【禁忌事项】 本品的过敏反应已被观察到。因此，本品禁用于对于吗替麦考酚酯和麦考酚酸有超敏反应的患者。警告接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受本品作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，特别是皮肤。(见[不良反应])。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑剂无关。由于所有病人发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或高防护因子的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线下。免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括机会致病性感染，致死感染和脓毒病。 【适用人群】 本品用于预防急性器官排异反应，治疗同种异体肾移植后难治性排异反应。本品应该与环孢霉素和皮质类固醇同时应用。 【药物相互作用】 阿昔洛韦：与分别使用本品和阿昔洛韦相比，本品与阿昔洛韦联合应用可导致较高的血浆MPAG和阿昔洛韦浓度。所以，肾功能受损时，MPAG血浆浓度升高，阿片洛韦浓度也是一样，所以这两种药物潜在着从肾小管竞争性分泌的可能性，使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。 含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸药：当与抗酸剂联合使用时，吗替麦考酚酯的吸收减少。 消胆胺：正常健康受试者，预先服用消肌胺4天，4克，t.i.d，单剂给药吗替麦考酚酯1.5克，MPA的AUC下降40%。 环孢霉素A：吗替麦考酚酯对环孢霉素A的药代动力学无影响。 更昔洛韦：基于推荐剂量单剂口服给药本品和静脉给药更昔洛韦的研究结果，和肾功能不全对吗替麦考酚酯与更昔洛韦药代动力学的影响，预计这些化合物的联合给药将导致MPAG和更昔洛韦浓度的增加。无MPA药代动力学的实质性改变，也无需调整吗替麦考酚酯的剂量。在肾功能不全的病人中，本品和更昔洛韦联合给药，应观察更片洛韦的推荐剂量，并仔细监视病人。 口服避孕药：联合服用本品不影响口服避孕药的药代动力学。对18位有银屑病的妇女中的研究表明，联合给药本品(1克，b.i.d)与含有乙炔雌醇(0.02-0.04毫克)和左炔诺孕酮(O.05-0.20毫克)，去氧孕烯(0.15毫克)或孕二烯酮(O.05-0.10毫克)的结合型口服避孕药，超过3个月经周期，本品对黄体酮，LH和FSH的血清水平无临床相关影响，这表明本品对口服避孕药的卵巢抑制功能无影响。(见[孕妇及哺乳期妇女用药]) 三甲氧苄氨嘧啶/sulphamethoxazole：未观察到对MPA的生物利用度的影响。 他克莫司： 肾移植病人：在接受环孢素和本品(1克，b.i.d)的稳定的肾移植病人中，当环孢素被他克莫司替换时，血浆MPA升高30%，血浆MPAG降低20%。MPAG的Cmax未受影响，而MPAG的Cmax降低大约20%。 这种结果的机制不明。MPAG胆汁分泌增高伴随MPA的肝肠循环的升高可能部分导致该结果，因为伴随他克莫司给药，MPA浓度的升高在浓度时间曲线的后部分发现较多(给药后4-12小时)。对于用他克莫司的病人，本品的剂量不应超过1克，每日两次。病人应被小心监护并正确处理。在另一个肾移植的研究中，表明本品并不改变他克莫司的浓度。 其它相互作用：丙磺舒与本品共用，在猴子试验中可使血浆MPAG AUC升高3倍。因此，凡是从肾小管分泌的药物都与MPAG竞争，因此可升高MPAG浓度。活接种：对有免疫反应障碍的病人不应接种活疫苗。对其他接种的抗体反应可能被清除。(见警告) 【药物过量】 在人类中无过量使用本药的情况。 MPA不能通过血液透析消除。但当MPAG浓度极高时（大于100微克/毫升)，一小部分MPAG可被透析掉。通过增加药物的分泌，MPA可被胆酸分离剂，如消胆胺消除。(见[药代动力学]) 特殊提示在大鼠和兔子中，吗替麦考酚酯表现出致畸作用，所以本品不应被打开和压碎。避免吸入和皮肤直接接触片中的粉末。如果这样的接触发生，用肥皂和水彻底清洗；用清水冲洗眼睛。 【性状】 本品为橙色与蓝色的双色胶囊，内容物为白色粉末。 【药理作用】 霉酚酸酯(简称MMF)是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MPA对淋巴细胞具有高度选择作用。 【妇女用药】 妊娠分类C 对妊娠的白鼠和兔子，在器官形成期使用本药后，对胚胎发行何不利影响(包括致畸)。这些反应发生的剂量比母系毒性相关的剂量低，并且低于临床推荐的肾移植的剂量。在孕妇中，无充分的对照性研究。然而，由于本品已表明在动物中具有致畸作用，对孕妇可能产生致命的伤害。所以，本品应避免用于孕妇中，除非对胎儿潜在的益处大于潜在的危险性。推荐使用本药前妊娠试验应为阴性。有效的避孕方法在使用本药治疗前、治疗中和治疗中止后6周内都应坚持。甚至对有不育症历史的病人，除非已行子宫切除术。除非采取节制的方法，必须同时采取两种有效的避孕方法。如果在治疗过程中怀孕，医生和病人应讨论是否值得继续怀孕。(见[药物相互作用]) 对白鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中是否会出现相同情况。由于很多药物可从乳汁中分泌，并且此药对哺乳的婴儿的不良作用，应根据此药对乳母的重要性，决定中止哺乳或停药。 【儿童用药】 儿科病人用药的安全性和有效性资料尚未建立。儿科肾移植病人的药代动力学资料非常有限。 【老人用药】 大于等于65岁：对肾移植病人，所推荐的口服每次1克，每天2次的剂量对老年人是合适的。 【生产厂商】 罗氏 新型免疫抑制剂骁悉（麦考酚酸酯） 摘　要：新型免疫抑制剂麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是麦考酚酸(mycophenolic acid, MPA)的2-乙基酯类衍生物，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA，后者通过抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，显示了良好的应用前景。本文对其作用机制、药物动力学及临床应用等方面进行了综述。 尽管器官移植已经取得了较大的进步，移植排异反应仍然是一个主要问题；临床上许多自身免疫性疾病的治疗，也主要有赖于免疫抑制剂的使用。但目前使用的免疫抑制剂仍没有达到高效和安全的要求。新型免疫抑制剂麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)以其独特的免疫抑制作用和安全性而倍受关注，目前已应用于心、肾移植排异［1］和免疫性疾病如狼疮性肾炎［2］、血管炎［3］等的治疗，本文就该药的研究现状介绍如下。 作用机制　 MMF口服后在体内迅速水解为具有免疫抑制作用的活性代谢产物麦考酚酸(mycophenolic acid, MPA), 后者可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径(de nuvo pathway)中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸经典合成途径（de nuvo pathway）中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，对鸟嘌呤核苷酸合成的另外一条途径即补救途径(salvage pathway)无影响［4］。IMPDH受抑制后导致鸟嘌呤核苷酸的减少，进而阻断DNA和RNA的合成。淋巴细胞主要依赖经典途径合成嘌呤核苷酸，而中性粒细胞却同时可通过经典和补救途径合成，故MPA对淋巴细胞更具有特异性，即MPA可选择性作用于增殖性T和B淋巴细胞。MPA对激活的淋巴细胞产生的IMPDH同形物的抑制作用几乎是其他细胞产生的同形物的5倍［5］。在兔和狗模型中，全血IMPDH活性与MPA浓度呈负相关，给予单剂量MPA后，IMPDH活性受抑制的时间比MPA持续在血中可测出的时间要长得多［6，7］。在鼠实验中，给单剂量MPA可抑制三磷酸鸟苷(GTP)合成达24 h［8］。 但MPA除作用于IMPDH外，可能还存在其他机制。如MPA对培养的人动脉平滑肌细胞增生有抑制作用，有利于改善与慢性排异有关的移植物动脉硬化。另外，实验研究显示，在有丝分裂激活的细胞，MPA使白介素-3(IL-3)的产生受到抑制。在超抗原激活的外周血单核细胞中，MPA可抑制多种细胞因子［9］，而后者在免疫反应中起重要作用。MPA还可抑制白细胞内糖蛋白的合成，如果粘附分子发生改变，后者可能在这些细胞的免疫应答中起重要作用。 尽管MPA有多种作用，目前认为MPA作用于IMPDH，导致鸟嘌呤核苷酸减少是最主要的。 药物动力学　MMF是MPA的2-乙基酯类衍生物，口服后迅速被肠道吸收，经肠壁、肝脏及其他组织脱酯化，迅速转化为有活性作用的MPA。正常人口服MMF后，其血浓度不能被测出；静脉注射MMF后，测定其T(1)/(2)少于2 min［10］。从原药裂解出来后，MPA先快速降解后较慢被清除。静注或口服8～12 h后，MPA浓度有轻度回升，此现象与肠肝循环有关［10］。Sugioka等［11］的实验研究显示：MMF在人工消化液中是稳定的。在小白鼠的组织液和血浆中，MMF迅速水解成MPA。在不同器官组织中MMF转变成MPA的速率依次是肝脏＞肾脏＞血浆＞小肠上皮细胞。静注MMF16.7 mg.kg-1后，其最终(转变为MPA后)T(1)/(2)为(4.7±0.3) h, AUC为 (48 ± 6) μg.h.mL-1， 而十二指肠灌注 MMF 16.7 mg.kg-1后，T(1)/(2)为(3.9±1.0) h, AUC为(38±8) μg.h.mL-1。MPA在肝 脏转变成无活性的麦考酚酸葡糖苷酸(MPAG)，再由肾脏排泄［4］。口服或静注MMF1 h后，MPAG的浓度已高于MPA［10］。对肾移植后急性排异病人使用MMF(3 g.d-1)后的药物动力学进行研究，发现MPAG有蓄积，而MPA则无。随着肾功能的恢复，MPA浓度也逐渐下降。MPAG并能部分被血液透析清除。 MMF进入人体后，生物利用度达94%［4］。动物实验显示，经十二指肠给药MMF的生物利用度为MPA的1.5倍［11］。在肾移植病人以AUC表示，MPA的生物利用度在移植后d20是d 1的2倍［12］，最高浓度也更高，而在心脏移植病人，差别并不显著［4］。在肾移植病人为何生物利用度提高仍不清楚，可能尿毒症病人吸收较慢，或者移植后抗酸剂治疗改变了它的生物利用度。MPA的分布容积大约是4 l.kg-1。 　药物相互作用　已被证实的与MMF有相互作用的药物包括：抗酸剂(氢氧化铝或氢氧化镁)可减少MMF的吸收，考来烯胺也可降低MMF的生物利用度。MPA大部分与清蛋白结合，离体研究显示高浓度(＞250 mg.L-1)水杨酸和呋塞米可竞争MPA与清蛋白的结合，但其临床意义不清楚。重要的是，环孢素与MMF无相互作用［4］。 讨论　MMF作为一种新型免疫抑制剂，在移植方面的效用已得到肯定。因其高效、安全，目前被推荐与环孢素和皮质激素同时应用于肾移植。