溶酶体储存疾病,以脂质在网状内皮细胞积聚为特征.
戈谢病
(葡萄糖脑苷脂质沉淀)
一种脂质代谢障碍的家族性常染色体隐性遗传疾患,引起不正常的葡萄糖脑苷脂在网状内皮细胞内积聚.临床表现为肝脾肿大,皮肤色素沉着,骨骼损伤和结膜黄斑.
虽不常见,戈谢(Gaucher)病的脂质沉积症状最常被内科医师发现.
病因学和病理学
此病的根本缺陷在于缺乏葡萄糖脑苷脂酶的活性,此酶能把葡萄糖脑苷脂分解成葡萄糖和神经酰胺.常在儿童期发病,但亦有许多在婴儿期和成年期发病.典型的病理学特征是广泛的网状细胞增生,细胞充满葡萄糖脑苷脂和纤维细胞浆,细胞变形,有一个或几个细胞核偏离细胞中心,这些细胞可在肝,脾,淋巴结及骨髓中被发现.
症状,体征和预后
根据不同的细胞酶缺乏可归类为三种主要的临床类型.Ⅰ型：成人慢性非神经元型,最常见的临床表现是最初表现为脾功能亢进,脾肿大和骨损伤.Ⅱ型：急性婴儿神经元型,脾肿大,有严重的神经(系统)异常,多数于2岁内死亡.Ⅲ型：青少年型,发生于儿童期,有成人慢性型进展较为缓慢的特征,但有较轻的神经功能异常,病人如果能存活到青少年期可以生存很多年.
脾肿大的体征很持久,有肝肿大偶可有淋巴结病,影响到骨骼可有关节疼痛.有时关节肿胀.结膜黄斑和皮肤棕色的色素沉着可能会存在.婴儿期发病比成年人急,会导致颈强直和角弓反张,影响到脾和骨髓会引起血细胞的减少,因血小板减少会引起鼻出血和其他出血症状.X线检查会显示长骨末端膨大和颅骨变薄.
诊断
典型的细胞可以在骨髓,脾穿刺或肝活检的标本中发现.细胞培养无脑苷酯酶的活性则可明确诊断,戈谢病可以通过羊膜穿刺术或绒毛取样而进行产前诊断.DNA技术可以诊断特定的戈谢病等位基因,编码葡萄糖苷酸的基因定位于人类染色体的Iq21位.
治疗
静脉输入从胎盘中提炼的葡萄糖脑酯酶可以改善Ⅰ型病人的临床症状,现较通用的方法是每次静脉输入超过1~2小时,每2周1次(剂量因人而异,最初的剂量为每次60u/kg).治疗计划(剂量,输入频率及输入速率)还需进一步研究,剂量比FDA提倡的每2周60u/kg略少是较为合适的.
当病人有贫血,白细胞减少,血小板减少或脾大有不适症状可行脾切除术,贫血病人必要时输血.
尼曼-皮克病
A型和B型是家族性溶酶体沉积病,特征是(神经)鞘磷脂酶功能缺乏引起(神经)鞘磷脂(神经酰胺氯磷酸)在网状内皮细胞沉积.C型为非家族性溶酶体贮积病,引起外源性胆固醇在细胞间的传递发生障碍,以非酯化胆固醇的溶酶体积聚为特征.
A型和B型(也称鞘磷脂沉积症)以常染色体隐性遗传为特征,多出现在犹太人家庭中,A型的特征是肝,脾肿大,生长障碍,快速的进行性的神经元变性,这常导致2~3岁前的死亡.A型病人(神经)鞘磷脂的活性常低于5%.B型比A型有更多的临床表型.临床上常有黄色瘤,皮肤色素沉着,肝脾肿大及淋巴结病.常存在血细胞减少.很多病人常无或有很轻的神经系统受累而能够存活到成人期.严重的B型病人,进行性的肺部浸润为最主要的并发症.
C型为常染色体隐性遗传,发生于整个家族中,临床表现包括肝,脾肿大,进行性的共济失调,癫痫发作,(肌)张力障碍,有时会出现致命的新生儿肝脏疾患,常在儿童期的晚期出现症状,10~20岁死亡.成年人有时出现精神病和痴呆.
诊断和治疗
B型病人常在儿童期因肝脾肿大而得到诊断,A型和B型可以通过组织活检测定(神经)鞘磷脂酶的活性而确诊,标本活检和组织培养可以证明(神经)鞘磷脂的缺陷.血脂常正常.对A型和B型病人可以通过羊膜或绒毛膜穿刺进行产前诊断.C型诊断需要检测细胞的胆固醇酯化和在成纤维细胞培养中暴露于LDL的菲里平胆固醇染色特征.三型的治疗除支持治疗外无特殊治疗.
法布里病
(弥漫性躯体血管角化瘤；α-半乳糖苷酶A缺乏)
罕见的,家族性,X-连锁,因葡萄糖脂(β-半乳糖神经酰胺积聚在许多组织中而引起的脂代谢障碍.
法布里(Fabry)病是因为溶酶体酶α-半乳糖苷酶A功能缺乏所致,此酶为神经酰胺三己糖苷的正常分解代谢所需.
诊断
男性病人诊断的主要依据是躯干底部的典型皮损(角化瘤).病人可有角膜混浊,发热,四肢末端烧灼性疼痛.病人可死于肾衰,高血压或其他血管疾病引起的心脏或中枢并发症.产前诊断可以通过羊膜或绒毛囊穿刺测定半乳糖苷酶的活性.
女性杂合子病人通常无症状,但常会有角膜混浊,此为疾病的轻型表现.
治疗
支持治疗,特别对发热或疼痛的病人,输入酶进行替换治疗正在研究中,实验证明是无效的,但大剂量酶治疗的效果尚待论证.肾移植对肾衰的病人有效.
沃尔曼病
(胆固醇酯水解酶缺乏)
常染色体隐性遗传,特征是肝,脾肿大,腹胀及在生后1周内出现肾上腺钙化.
沃尔曼(Wolman)病和胆固醇酯贮积病(见下文)为等位基因(同一基因缺陷的主要表型),两者都因编码胆固醇水解酶的基因缺陷所致.大量的中性脂特别是胆固醇脂和甘油三酯在身体组织内积聚.诊断主要依靠临床特征及皮肤的成纤维细胞,淋巴细胞或其他组织细胞培养检测有无脂酶的缺乏.无特殊治疗,多于生后6个月内死亡.
胆固醇酯贮积病
(胆固醇酯水解酶缺乏)
极罕见的常染色体隐性遗传性疾病,特征是肝脾肿大,胆固醇酯和甘油三酯沉积于肝,脾,淋巴结和其他组织的溶酶体内.
胆固醇酯贮积病和沃尔曼病密切相关(见上文),常见有高脂蛋白血症和早发性冠心病,诊断依靠临床特征和在肝组织活检标本及皮肤的成纤维细胞,淋巴结和其他组织中有脂酶缺乏的依据,产前诊断依据羊水培养有脂酶缺乏.病人可无症状.无特殊治疗.最近,由HMG-CoA还原酶抑制剂所诱导的抑制胆固醇的合成显示可降解血浆LDL水平.据报道消胆胺结合低胆固醇饮食可改善症状.
脑腱黄瘤病
(van Bogaert病)
一种罕见的脂代谢障碍,为隐性遗传,特征是进行性共济失调,痴呆,白内障和腱黄瘤.
胆甾醇(二氢胆固醇)在中枢,肺,血液和黄色瘤中的浓度增高,肝酶(27-羟化酶)可分解在胆酸合成旁路中的羟甾胆醇,此酶的缺乏引起了胆固醇在脑,胆黄色瘤等很多组织中积聚.尽管血浆总胆固醇水平偏低或正常,早发性冠心病依然存在.30岁后会出现进行性残疾.治疗用鹅二醇(鹅脱氢胆酸)0.5~1.5g/d口服,此药可抑制正常胆酸的合成,减少胆固醇的形成,防止疾病的进一步恶化.
β-谷固醇血症和黄色瘤
(植物固醇血症)
一种罕见的家族性遗传性疾病,特征是植物胆固醇在血液和组织中积聚,从而引起腱和结节的黄色瘤,早发性冠心病及红细胞形态异常.
据报道食物中的β-谷固醇在小肠中吸收增加而在胆汁及粪便中排出减少,无明确的生化缺陷.治疗主要是降低富含植物胆固醇(如植物油)的摄入,给予消胆胺树脂以促进胆固醇排出.
雷弗素姆病
(植烷酸贮积病)
一种罕见的家族性植烷酸代谢障碍,为隐性遗传,特征是周围神经炎,中枢性共济失调,色素性视网膜炎,脑脊液蛋白增高,骨和皮肤的改变不常见.
本症因α-氧植烷酸酶缺乏所致,它是植烷酸的代谢酶,此酶缺乏引起植烷酸在血浆和组织中积聚.治疗主要是保持血浆低水平植烷酸,例如无植烷酸饮食(无叶绿素),以此阻止疾病的恶化和预防复发,通过系列的血浆除去法亦能降低植烷酸水平.
其他脂沉积症
几种罕见的遗传性脂沉积症可以通过组织培养,酶检测等复杂的技术而得以诊断,最常见的病种已见描述,可以通过羊水或绒毛膜取样进行产前诊断.
泰-萨(Tay-Sachs)氏病(神经节苷脂沉积症GM2 ),它的特征是发病率年龄较早,有进行性的智能发育障碍,瘫痪,痴呆,失明,视网膜有樱桃红点,3~4岁前死亡.这种隐性遗传性疾患多发源于东欧的犹太人家族,它是由己糖胺酶A缺乏从而引起神经苷脂(复杂鞘脂沉积病)在脑中积聚所致.
普通(GM1 )神经节苷脂症,是一种婴儿型疾患,它因神经节苷脂GM1 在 神经系统积聚所致,病人多于2岁前死亡.
硫酸(脑苷)脂沉积症(异染色性脑白质病),因脑苷脂硫酸脂酶缺乏,从而引起异染脂在脑白质,周围神经,肾,脾和其他内脏器官中沉积,它的特征是2岁前出现进行性的瘫痪和痴呆,10岁时死亡.
半乳糖脑苷脂沉积症,又称克拉贝病或球样细胞性脑营养不良,是婴儿一种致死性疾患,特征是进行性智力障碍,瘫痪,失明,耳聋及假延髓瘫痪,家族中有缺乏半乳糜神经酰胺酶的病史.