乙型肝炎疫苗和干扰素、核苷(酸)类似物等抗病毒药物相继问世以来，乙型肝炎病毒已经是可防可治。但最终的彻底治疗目的目前仍难以达到。目前乙型肝炎的治疗是以最大限度地长期抑制或消除乙型肝炎病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间为最终治疗目的。其主要治疗措施包括：抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。抗病毒治疗的适应证如下：乙型肝炎病毒DNA≥l拷贝/mL(HBeAg阴性者为≥l04拷贝/mL)hALT≥2xULINF(如用干扰素治疗，ALT应≤10xULINF，血总胆红素水平应<2xULINF)：ALT<2xULINF，但肝组织学显示KINFodellHAI>14，或≥G2炎症坏死。具有口+口或口的病人应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续乙型肝炎病毒DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 1抗病毒药物 1.1干扰素((IFN-α)自1976年首次报道干扰素对慢性乙型肝炎感染有良好的疗效以来，已经广泛地应用于临床乙型肝炎的治疗。干扰素是细胞因子类抗病毒药物，既能抑制病毒复制，又能调节宿主免疫功能。资料统计显示，它对慢性乙型肝炎(HBeAg阳性者)的有效抑制率达30％～40％，延长疗程可以提高疗效，而且用干扰素治疗后复发的病人再用干扰素治疗仍可获得疗效(3次/wk，每次5～10MU，连用4～6mo；HBeAg阴性者连用12mo以上)。但它存在较多的药物不良反应(见表1)： 表1干扰素的不良反应. 为了减少普通干扰素的副反应，提高临床疗效，现已在普通干扰素的基础上进行了结构改造，研制成了重组干扰素(聚乙二醇干扰素)。已有临床实验证实重组干扰素(重组干扰素-2b和重组干扰素a-2a)的疗效要优于单一的普通干扰素或单一拉米夫定治疗，尤其是A、B基因型乙型肝炎病毒以及HBeAg阴性者的治疗；并且药物不良反应要比普通干扰素少见、在体内的半衰期明显延长；另外，重组干扰素比较容易调整药量、易于掌控(每周只给药一次)。 1.2阿德福韦酯(adefovidipivoxil，ADV)是第一种用于抗乙型肝炎病毒的核苷(酸)类似物抗病毒药物，但对HIV无效。其优点在于它的药物不良反应较少(125～250mg/d时可以产生肾毒性)，而且不易产生耐药性(用药>3年，耐药发生率在5％～14％之间)，对拉米夫定耐药的乙型肝炎病毒有效，因此，常常作为拉米夫定的替代药物；抗病毒疗效也和拉米夫定类似，对HBeAg阳性者的有效率达21％，阴性者达51％；停药后病情也易复发，再次应用时往往亦无效。 1.3拉米夫定(1amivudiINFe，LAM)属于核苷(酸)类似物抗病毒药物，可以直接抑制乙型肝炎病毒DNA聚合酶起到抑制病毒复制的作用。最初用于HIV合并乙型肝炎病毒感染的治疗，目前已成为慢性乙型肝炎治疗的一线常用药物.拉米夫定对乙型肝炎病毒的有效性和安全性目前已得到证实，对HBeAg阳性者的有效抑制率达36％，阴性者达72％；药物不良反应较少较轻且短暂(主要是胃肠反应)；而且对终末期肝病效果较好，肝硬化病人仍可以用(不宜用INF)。但有关治疗疗程目前仍存在争议，短期治疗不能彻底清除病毒，且停药后容易复发，长期使用者(>3年者)近50％会出现耐药(乙型肝炎病毒DNA聚合酶的YMDD编码区容易出现变异)，所以拉米夫定常常需与其它抗病毒药物联合使用，以减少耐药的发生。 1.4恩替卡韦(eINFtecavir，ETV)是最新的鸟嘌呤核苷(酸)类似物抗病毒药物。被证明具有强大的抗乙型肝炎病毒潜力，0.5mg/d连用48wk，对HBeAg阳性者的有效抑制率达67％，阴性者达90％，.但对HIV无效。除了可以用作拉米夫定耐药的替代药物外，也可以在肾功有损害的情况下(禁用阿德福韦酯)使用。目前已有实验证实利甩阿德福韦治疗拉米夫定耐药时，有近1/3病人可能出现ALT反弹升高；而用恩替卡韦则不会出现该种现象。另外恩替卡韦本身也很少引起耐药的发生，使用超过一年时，发生率还不到1％(既往已出现拉米夫定耐药者再耐药发生率约5.8％)。恩替卡韦的安全性也是提倡应用的优点之一，临床实验显示它的不良反应发生率和拉米夫定相似，症状以头痛、上呼吸道感染、咳嗽等为主，症状比较少见且较轻。 1.5替诺福韦(teINFofovir，TDF)为近期开始用于抗乙型肝炎病毒治疗的一种核苷(酸)类似物，对HIV也有效。常用作拉米夫定耐药株的替代治疗(疗效优于阿德福韦酯)，而且常常与其它抗病毒药物联合使用，临床证实联合用药后不仅可以提高抗乙型肝炎病毒疗效，还可以减少诱导YMDD变异株的风险。 2抗病毒药物的应用 2.1HBeAg阴性乙型肝炎病人的治疗 HBeAg阴性期往往被认为是慢性乙型肝炎的后期，e抗原已被清除或产生了HBe抗体。但也有研究发现，大多数阴性病人是由于产生了乙型肝炎病毒变异株，而导致机体不能产生e抗原，所以阴性病人也存在潜在的危险性，也应进行恰当合理的处理J。但此类病人的治疗由于难以确定治疗终点，所以应治疗至检测不出乙型肝炎病毒DNA(PCR法)，ALT恢复正常为止。此类病人复发率高，疗程宜长，至少持续1年。因需要较长期治疗，最好选用干扰素(r水平应<10xULINF)或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。对达不到抗病毒治疗标准者，则应监测病情变化，如乙型肝炎病毒DNA持续阳性，且蝴异常，也应考虑抗病毒治疗。干扰素通常也作为首选，主要是重组干扰素，它对HBeAg阴性病人的有效抑制率可达63％。另外，拉米夫定和阿德福韦酯以及恩替卡韦都是对阴性病人很有效的药物，都可作为常用药物，尤其是恩替卡韦在最新实验中证实对HBeAg阴性的有效率可达9o％，因此最新推荐为首选药物之一。 2.2HBeAg阳性乙型肝炎病人的治疗 HBeAg阳性表明乙型肝炎病毒DNA正处于复制阶段，有很大的危险性和传染性。尽管有5％～15％的阳性病人在不接受治疗的情况下也可能自发产生抗体、完成HBeAg清除、或转变成乙型肝炎携带者，但大多数病人病情进展恶化的危险性还是很高，发展成肝硬化和HCC的可能性很大。所以需根据抗病毒治疗的适应证，结合病人的具体情况和意愿，选用干扰素(ALT水平应<10xULINF)或核苷(酸)类似物治疗。对乙型肝炎病毒DNA阳性但低于l0拷贝/mL者，病情经监测3mo，乙型肝炎病毒DNA仍未转阴，且异常，则应抗病毒治疗。治疗首选干扰素(若疗效不佳或出现严重副反应可用重组干扰素)，其次为拉米夫定和阿德福韦酯，但不提倡干扰素与拉米夫定联合应用，因为实验证实联用效果并不优于单用一种药物。阿德福韦酯常用作拉米夫定耐药株的替代药物，另外恩替卡韦对耐药乙型肝炎病毒更加有效。一旦重组干扰素也显示无效，则往往表明疾病开始向组织学方向发展，出现了纤维化及肝硬化，需立即更换更有效的敏感药物：如替诺福韦、恩替卡韦。 2.3耐药乙型肝炎病毒乙型肝炎病人的治疗这是目前乙型肝炎治疗面临的一个十分棘手的问题。尤其在拉米夫定应用于临床后，更引起了普遍关注。有报道显示拉米夫定耐药株以平均每年20％的发生率出现，服用1年后，有l5％～30％的病人会出现耐药：服用4年，耐药发生率可达70％。其中最主要是YMDD变异株(M2o4v和M204I)，可导致病人的病情反弹、ALT升高、炎症加重，给临床治疗带来了困难。为了克服耐药，目前拉米夫定的替代药物已相继出现，如阿德福韦酯，阿德福韦酯除了对拉米夫定耐药株有效以外，本身也很少引起耐药的发生，用药3年仅5％左右的病人出现耐药(对阿德福韦酯耐药者对拉米夫定有效)。另外，恩替卡韦对拉米夫定耐药株也有很好的疗效，而且目前还未发现单纯对恩替卡韦耐药者，仅在已对拉米夫定耐药基础上产生。防止耐药发生的另一对策就是进行联合用药，除了可以防治耐药，还可以提高疗效。目前有关各种抗病毒药物的联合使用疗效正在进一步研究中。 2.4HIV/乙型肝炎病毒合并感染者的治疗乙型肝炎病毒与HIV有着相同的传播途径，所以合并感染有着很高的发生率。目前全球HIV阳性者的乙型肝炎病毒感染率达10％左右，而且数量还在不断增加。目前已经证实HIV可以通过增强乙型肝炎病毒的复制来加速乙型肝炎病毒的病程进展，加速肝细胞坏死、促进肝衰竭和肝癌的发生，使得病死率大大提高；另外，乙型肝炎病毒感染者本身也更容易感染HIV。所以HIV合并乙型肝炎病毒感染的治疗更需引起注意。通常合并感染者需优先进行乙型肝炎治疗，若已经或需同时接受HARRT者，应选择对HIV和乙型肝炎病毒均有效的抗病毒药物如：拉米夫定、替诺福韦、恩曲他滨(emtricHabiINFe，FTC)等。临床证实抗乙型肝炎与HARRT需同时进行者，联合治疗疗效较好，并且可以减少耐药的发生，因HIV/乙型肝炎病毒合并感染者更容易对抗病毒药物产生耐药，在合并感染时如单服用拉米夫定治疗2年乙型肝炎病毒耐药发生率达50％，4年后可达90％(表2)。表2I-IIV/乙型肝炎病毒合并感染者的抗乙型肝炎治疗方案。 3总结目前国内外公认的两大类抗病毒药物：干扰素类和核苷(酸)类似物各有其优缺点。干扰素的优点是疗程相对固定，HBeAglfll清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者：核苷(酸)类似物的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者其缺点是疗程相对不固定，I-IBeAgllt清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。因此，临床在选择合适的治疗药物和治疗方案时，除了根据专业知识和临床经验外，还需综合考虑各种药物的适应证及其优缺点，还要考虑病人的具体病情及其个人意愿，合理确定个体化的治疗方案。 慢性乙型肝炎的治疗是一大难题。但随着上述各种抗病毒药物的相继问世，日前乙型肝炎的发病率和病死率已大大降低。尤其是恩替卡韦的出现，使得慢性乙型肝炎的彻底治疗成为了一种可能。随着乙型肝炎治疗方案的完善、基因治疗的出现、新疫苗的研制等等，相信克服慢性乙型肝炎指日可待。