药品名称 通用名：注射用胸腺肽a１ 商品名：日达仙 英文名：Thymosin Alpha-1 for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Xiongxiantai a１   结构 本品主要成份为胸腺肽a１，是由28个氨基酸组成的多肽，其Ｎ末端丝氨酸被乙酰化。 其结构式为： N-Acetyl-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH 分子式：C129H215N33O55 分子量：3108 性状: 本品为白色冻干块状粉末，注入1.0ml注射用水后，溶液应澄清，无色，无不溶性微粒。 药理毒理 本品治疗慢性乙型肝炎或在增进免疫系统反应性方面的作用机理尚未完全查明。在多个不同的活体外试验，本品促使致有丝分裂原激活后的外周血淋巴细胞的Ｔ细胞成熟作用，增加Ｔ细胞在各种抗原或致有丝分裂原激活后产生各种淋巴因子例如a，g干扰素，白介素２和白介素３的分泌和增加Ｔ细胞上的淋巴因子受体的水平。它同时通过对Ｔ４细胞（辅助者／诱导者）的激活作用来增强异体自体的人类混合的淋巴细胞反应。胸腺肽a１可能影响ＮＫ前体细胞的募集，这前体细胞在暴露于干扰素后变得更有细胞毒性。在活体内，胸腺肽a１能增强经刀豆球蛋白Ａ激活后的小鼠淋巴细胞增加分泌白介素２，和增加白介素２受体的表达作用。 遗传毒理学研究，本品在试验剂量下，没有显出任何与药物有关的毒性，在小鼠、大白鼠和美洲猴所作的单一剂量毒理研究，皮下注射剂量高达20mg/kg，800倍高于目前人体所用剂量；以及在同样动物中所作的慢性毒理研究，每日皮下注射6mg/kg ,200倍高于人体所用剂量，为期13周；或每日皮注1mg/kg为期26周，仍没有毒性报告。 长期的研究说明受试动物给予注射本品或安慰剂，其致畸胎作用二者并无差异。   药代动力学 在900mg/m2剂量下，胸腺肽a１皮下注射约１小时后血浓度峰值是25-30ng/ml。峰水平持续２小时而在随后18小时内回复到基础水平。连续每周两次注射15周后，胸腺肽a１的血浆基础值只作很轻微地增加。约60%药物经由尿液排出。   适应症 慢性乙型肝炎。本品是用来治疗那些18岁或以上的慢性乙型肝炎患者，患者的肝病有代偿性，和有乙型肝炎病毒复制（血清HBV-DNA阳性），在那些血清乙肝表面抗原(HBsAg)阳性最少6个月，且有血清转氨酶(ALT)升高的患者所作之研究显示，本品治疗可以产生病毒性缓解（血清HBV-DNA失去）和转氨酶水平复常。在一些作出应答的患者，本品治疗可除去血清表面抗原。临床试验提示当本品与a干扰素联用时可能比单用本品或单用干扰素增加应答率。 作为免疫损害病者的疫苗增强剂－免疫系统功能受到抑制者，包括接受慢性血液透析和老年病患者，本品增强患者对病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫应答。对血液透析患者所作研究显示，在接种流感疫苗后，应用本品作为佐剂者有65%病人产生抗流感病毒抗体，滴度水平增高4倍以上，安慰剂组只有24%患者作出此反应。   用法用量 本品不应作肌注或静注。它应使用随盒的1.0ml注射用水溶解后马上皮下注射。   慢性乙型肝炎 本品治疗慢乙肝的推荐量是每针1.6mg皮下注射每周二次，两剂量大约相隔3-4日。治疗应连续6个月（52针）期间不可中断。 假如本品是与a干扰素联合使用，应参考a干扰素处方资料内的剂量和注意事项。在联合应用的临床试验上，当两药物在同一天使用时，本品一般是早上给药而干扰素是在晚上给药。   作为免疫损害病者的疫苗增强剂 本品作为病毒性疫苗增强剂使用，推荐剂量是1.6mg皮下注射，每周二次，每次相隔3至4天。疗程应持续4周（共8针），第一针应在接种疫苗后马上给予。 医师决定是否教导病人自行注射。 不良反应 本品耐受性良好。超过2,000例不同年龄各种疾病的患者得到的临床经验，没有任何关于使用本品发生不良事件的报导。（参看下表）   疾 病 副反应发生率 病毒性感染 慢性乙型肝炎 慢性丙型肝炎 人类免疫功能低下症   癌症 非小细胞肺癌 黑色素瘤 所有适应症的付反应发生率少于1%。 疫苗增强剂 乙型肝炎疫苗 流感疫苗   免疫异常 自身免疫性肝病 原发性免疫缺乏症 副作用都很轻微且并不常见。主要是注射部位疼痛。极少情况下有红肿，短暂性肌肉萎缩，多关节痛伴有水肿，和皮疹。 慢乙肝病人接受本品治疗时，可能ALT水平有一过性上升到基础值的两倍（ALT波动）以上，当ALT波动发生时本品通常应继续使用，除非有肝衰竭的症状和预兆出现。 禁忌 本品禁用于那些有对Ta1或注射液内任何成人有过敏历史的患者。因为本品治疗是通过增强患者的免疫系统，因此在那些故意作免疫抑制的病人例如器官移植受者是禁用的，除非治疗带来的好处明显地优于危险。 孕妇及哺乳期妇女用药 怀孕C类：动物生育研究显示在对照组及本品治疗组，其胚胎异常方面没有任何差异。目前还不知道本品是否能令孕妇的胚胎有伤害，或是能影响生育能力。本品只能在真正需要时给予怀孕妇女使用。 目前还未知道本品是否经由人乳排泄，因为众多药物均是经由人乳排出，因此哺乳期妇女慎用。 儿童用药 在18岁以下患者，本品的安全度和有效性尚未确立。 老年患者用药 在老年患者所作临床试验提示本品是安全的，不需减量。 药物相互作用 本品与其它药物的相互作用尚未充份评估。当本品与其它免疫调节药物同时供药时应告诫，本品不应与任何其它药物混合后作注射用。 药物过量 目前还没有关于在人体因治疗或意外过量的报告。动物毒性试验显示在10mg/kg剂量下（目前研究所用之最高量）没有任何付反应发生。 在单一剂量范围试验：一例接受2.4mg/m2剂量后出现高热，和2例接受4.8和9.6mg/m2剂量后有恶心。这些剂量都是超过推荐剂量0.9mg/m2。 规格 有效期 三年   储藏 密封，遮光，2-8oC (36o-46oF)保存，配制后应马上注射。   包装 西林瓶 每盒装有两瓶本品冻干粉针和两支稀释液。每支稀释液含1.0ml的无菌注射用水，此稀释液用来溶解本品冻干粉针后作注射用。 生产企业 日达仙TM注射剂由美国赛生公司授权意大利罗马ISF S.p.A.药厂制造供香港赛生药品股份国际有限公司   免疫 胸腺 日达仙 胸腺在免疫功能的产生和维护中起着重要的作用。1965年Goldstein等首先从动物胸腺中分离到有生物活性的多肽，命名为胸腺肽，之后人们对胸腺肽认识不断深入，并作为人类疾病的一种新的治疗方法，特别是免疫缺陷、肿瘤和感染性疾病中的治疗，尤其受到人们关注。 目前从胸腺分离出来并称为胸腺激素的多肽已有很多，其中认识得最清楚之一的是胸腺素第5组分（TF5）。动物实验和人体试验表明，TF5可以纠正许多因胸腺功能所致的免疫缺陷，还用于治疗病毒性、感染性疾病，在肿瘤治疗中加用TF5可以增强治疗的效果。这些研究结果也同时引发了人们对探究TF5中发挥这种治疗作用的主要活性成分的兴趣，这个活性成分就是Ta1。 美国赛生公司生产的日达仙是纯化学合成的Ta1，纯度达到99.8%，这是一般由小牛胸腺提取的胸腺肽所无法比拟的，因此日达仙具有品质优、安全性好、疗效显著的特点，充分体现了Ta1的活性作用。 Ta1是氨基端乙酰化的28个氨基酸组成的多肽，分子量为3，108道尔顿（图1）。由于Ta1在体内、外试验中对细胞因子的分泌、淋巴细胞表面标志及淋巴细胞功能都有影响，因而被认为是一种生物反应调节物（BRMs）。表1概括了Ta1的生物学作用。Ta1没有任何毒性，副作用也非常少，这一点与其他BRMs形成鲜明对比，那些BRMs的显著副作用使大多数病人难以承受，如a-IFN可产生流感样副作用，IL-2可引起肺部和其他部位的水肿。 免疫 胸腺 日达仙                                    图1 胸腺肽a1的28个氨基酸排列 免疫 胸腺 日达仙 表1 Ta1的主要生物学作用 体外作用 促进致敏细胞生成淋巴因子，如a-IFN，g-IFN，IL-2 增强细胞因子（如IL-2）高亲和力受体的表达 调控骨髓前体细胞和脾细胞的末端脱氧核酸转移酶（TdT）活性 增强骨髓前体细胞的Thy 1和Lyt1，2，3的表达 加速NK细胞的生成，促进NK细胞的活性 通过增强辅助T细胞的活性可以促进混合淋巴细胞的反应 拮抗胸腺细胞成熟过程的凋亡 体内作用 在老年小鼠中，可以促进有丝分裂原刺激的淋巴细胞分泌IL-2和表达IL-2受体 增强宿主的抗感染能力，如单纯疱疹病毒、单核细胞增多性李氏菌、白色念珠菌和绿脓杆菌 在土拨鼠肝炎模型中，促进病毒清除 在老年小鼠和免疫抑制动物中，作为佐剂去重建免疫功能 日达仙的作用机制 可促进T细胞在胸腺内增生、分化及成熟，即CD4及CD8数目增加。在活体内外，可增加淋巴细胞分泌IL-2、a及g干扰素，及增强IL-2受体的表达作用。此外，日达仙能增强NK细胞的数量和活性。通过对辅助细胞1（CD4），细胞毒淋巴细胞（CD8）及NK细胞等免疫细胞增产作用，日达仙间接地歼灭受病毒感染的肝细胞及肿瘤细胞。此外，近期证据说明日达仙对歼灭病毒感染肝细胞及肿瘤细胞有直接作用. 日达仙的应用 日达仙（Ta1）在病毒性疾病治疗中已被广泛使用，已为上万名的乙型肝炎、丙型肝炎病人带来了福音：国内外临床资料荟萃分析结果显示，日达仙单独使用治疗慢乙肝，停药后一年反应率（e抗原及DNA同时转阴，ALT复常）可达41%。临床研究还显示，日达仙与啦米夫啶联合治疗慢乙肝，停药后一年HBV DNA(-)率可达61.3%，血清转换率为41.9%，ALT复常率为61.3%；YMDD变异发生也较单用拉米夫啶组少；日达仙联合干扰素治疗丙肝，停药后一年反应率达50%左右，同时也观察到肝组织结构改善；日达仙用于慢重肝抢救治疗的资料荟萃分析还显示，被抢救病人的存活率达72%。日达仙还被作为爱滋病的重要治疗方法——鸡尾酒方案之一组分用于HIV的治疗。 日达仙（Ta1）作为免疫调节剂应用于肿瘤免疫治疗的作用也越来越多的受到人们的关注，临床上已用于许多肿瘤的治疗，如非小细胞肺癌、恶性黑色素细胞瘤、肝癌、非霍杰金淋巴瘤及其他肿瘤，研究显示在肿瘤的化、放疗时联用Ta1可以提高患者的免疫力，减少治疗的毒副作用，降低感染率，改善病人生活质量，提高缓解率甚至生存率。 日达仙作为疫苗佐剂，对免疫系统功能受损或抑制者，包括接受慢性血液透析和老年病患者，可增强患者对病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫应答。 最新的临床试验和实践还证实，日达仙在重症感染病人治疗中具有重要的应用价值。在抗“非典”期间，有报道指不少医护人员都有注射日达仙，以减低受感染的机会；不少重病人也在抢救中使用，对抗病程中出现的免疫抑制和可能的继发感染。