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治疗方法
免疫调节疗法
1．熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic aeid ,UDCA） ：这是目前唯一被认为对 PBC具有肯定疗效的药物。该药在胃内酸性环境下不溶解，至小肠内碱性环境下，慢慢溶解，并从小肠吸收，少部分进入结肠。在门脉血内UDCA与蛋白结合，并被肝细胞摄取，在此与氨基酸结合，形成可溶性牛磺熊去氧胆酸（Tauroursodeoxycholate）和甘氨酸熊去氧胆酸（Glycoursodeoxycholate）。后者分泌入胆汁进入肠后，在肠内去结合化，经肠肝循环再进入肝内。
虽然给予 UDCA能抑制内源性胆汁酸在小肠内再吸收，但在PBC患者初级胆汁酸（胆酸、鹅去氧胆酸）一般不会因UDCA的给予而减少。在胆汁淤积患者，每日给予13-15mg/kg UDCA后，该种胆汁酸便成为血清中优势胆汁酸 ⑤ 。
治疗作用
迄今已有1 000余例本病患者接受UDCA治疗的随机安慰剂对照研究。该药可明显改善本病患者的症状如瘙痒和肝功能试验。在4组大系列共699例随机研究中,三组使用的剂量为每日13-15mg/kg,另一组为每日10- 12mg/kg。所有4份研究均显示临床和生化改善。将使用每日13-15mg/kg的三份研究资料综合起来分析,发现UDCA治疗的病例无肝移植生存期明显延长。
有证据表明，长程 UDCA治疗可延缓本病肝组织学进展。据Angulo等报告，16例非选择性非肝硬化期本病患者，接受每日UDCA 13-15mg/kg,长达6.6 ± 0.4年(5-9年)，结果显示进展至肝硬化期（Ⅳ）者在UDCA组为13%，而在对照组为49%。Degott等对146例患者，进行了随机对照肝组织学随访研究，发现经4年UDCA治疗后，炫耀性胆管损害（florid bile duct lesions）和上皮样肉芽肿明显减少，未出现门脉周围性胆汁淤积征象，胆管缺乏征（bile duct paucity）未见加剧，门脉周围性肝炎（碎屑样坏死和胆管增生）仍然稳定，小叶内炎症坏死性损害改善，肝纤维化虽然存在，但进展减慢。
应用方法
有关 UDCA的最适剂量尚待确定，国外多数主张采用每日13-15mg/kg, 由于该药不能治愈本病，即使治疗多年，停药后仍可反跳，因此应长期乃至终身应用。国人剂量可否减少，有待研究。有人采用递增剂量法，有待进一步评价。幼儿的剂量以每日20—25mg/kg为宜。
治疗机制
该药对 PBC的治疗作用可能主要与其免疫调节作用有关。前已述及，本病时，胆管上皮细胞表面HLA异常表达，成为T细胞攻击目标。UDCA能抑制单个核细胞产生细胞因子，阻止化学趋向因子引起的中性粒细胞内细胞浆钙升高，提示UDCA可抑制免疫机制介导的肝内炎症坏死反应。
如前所述 ,UDCA能减少本病时炫耀性胆管损害，稳定胆管消失征，提示该药能作用于本病的免疫性成分。UDCA可能影响淋巴细胞对胆管细胞坏死或凋亡的反应活性，或减少抗原表达和/或被T细胞识别。近年研究支持了上述看法：①本病患者经UDCA治疗后，胆管细胞凋亡减少，伴细胞内Bcl-2染色；②UDCA可抑制鹅去氧胆酸诱导的 g -干扰素生成；③UDCA可通过糖皮质类固醇受体介导途径，抑制 g -干扰素诱发的Ⅱ型组织相容复合物基因表达；④UDCA能影响本病患者胆管上皮内抗原PDC E 2 表达。
此外， UDCA尚有下列作用：（1）“替代”作用：胆汁淤积时，胆汁酸的稳定状态发生改变，胆汁酸池减少，疏水性毒性胆汁酸产生。应用UDCA后，体内胆汁酸池扩充，毒性胆汁酸由UDCA替代。UDCA可能具有直接的肝细胞保护作用；（2）UDCA能抑制肠内其他胆汁酸吸收，其作用类似于消胆胺；（3）利胆作用：内源性胆汁酸仅在与甘氨酸或牛磺酸结合后才能分泌入胆汁，而UDCA可以以非结合性阴离子形式分泌。非结合性UDCA离子在胆管内很易质子化。来自胆管上皮/血浆的H 2 0和CO 2 在胆管内起反应，释出H + ，与UDCA结合生成UDCAH，后者具有嗜脂性，迅速从胆管吸收，进入胆管周围血管丛内，然后回入肝内，再分泌入胆汁，从而促发胆汁流，是为“胆肝短路机制”（cholehepatic shunt mechanism） （图-2）。 增加的胆汁流可从胆管内移除胆栓，有助于消除胆汁淤积。
图 -2 “胆肝短路机制”
不良反应 UDCA不良反应轻微，少数患者可发生腹泻，减少剂量后消失。在严重病例，该药可使肝功能损害加剧。某些患者应用UDCA后，瘙痒反而加重，原因不明，可能由于未从小肠吸收的UDCA在结肠内，经细菌转化为毒性疏水性胆酸如石胆酸，吸收后加重肝损害。
2．皮质类固醇 ：基于 PBC和自身免疫性疾病之间在某些方面具有相似性，因此临床上应用皮质类固醇治疗本病，在一些非对照性试验中显示有一定疗效。进一步研究发现类固醇对PBC的进展无阻抑作用，且能加剧骨质疏松，因此许多学者反对在本病时应用。但必须指出，这些研究的对象多为进展型症状病例。随着早期诊断的病例数逐渐增多，以及认识到在纤维化和肝硬化发展过程中碎屑样坏死起重要作用，对类固醇疗法有必要重新评价。
有人报告 2例早期PBC患者对泼尼松龙有治疗反应。该2例均为无症状性。肝活检显示损害属PBCⅠ期。泼尼松龙治疗4个月以后，肝活检复查显示明显改善，其中1例接近正常，肝功能生化试验和IgM异常也改善。但当泼尼松龙停用后，血清碱性磷酸酶、转氨酶和IgM再度升高。另1例在6个月后肝组织学显示疾病复发。上述事实说明泼尼松龙如在疾病很早期应用，可能有效 ① 。
1988年有一份对照研究。36例PBC患者随机接受泼尼松龙或安慰剂治疗，其中18例口服泼尼松龙，初30mg/d，后渐减至10mg/d，另18例接受安慰剂。两组血清胆红素和组织学分期相似。经一年治疗后，泼尼松龙组的瘙痒、疲劳、血清胆红素、碱性磷酸酶、转氨酶、免疫球蛋白和Ⅲ型前胶原氨基端肽等显著改善，同时肝组织学上炎症浸润、碎屑样坏死和纤维化程度减轻。但系列测定骨密度显示泼尼松龙治疗组骨小梁容量明显减低。因此看来泼尼松龙对本病具有有益作用，但长期应用时应注意骨病加剧等不良反应。
3．硫唑嘌呤： 该药为一免疫抑制剂，已证明对预防肾移植排异和治疗自身免疫性肝炎有效。对本病的疗效，有两组前瞻性、随机的对照研究 ① 。第一份研究中， 22例症状性硬化前期患者接受硫唑嘌呤（2mg/kg）治疗，另有23例作为对照组。结果显示两组生化或血清学试验以及向肝硬化进展的情况，无明显差异。第二组共有236例，双肓随机应用硫唑嘌呤（1mg/kg，最大剂量为100mg/d）和安慰剂，平均随访时间18个月。结果表明在生存期、临床进展情况、组织学、生化或血清学试验方面，两组间差异不明显。
1985年有一份多中心研究结果报告。248例中，127例接受硫唑嘌呤，121例接受安慰剂。硫唑嘌呤剂量每日0.5—1.5mg/kg。虽然两组生存期未见明显差异，但Cox多元回归分析发现治疗组中胆红素升高病例所占比例高于安慰剂组，而胆红素升高的病例显然预后较差。如果把这一不平衡予以纠正，则发现在治疗20个月后硫唑嘌呤可明显延长患者的生存时间。此外，硫唑嘌呤能减轻临床症状。这份研究认为，硫唑嘌呤适用于所有PBC患者。但这一看法未得到广泛承认。
4．环孢素（cyclosporine）A ：该药为一有力的免疫抑制剂，能抑制T细胞产生白介素-2。由于环孢素A能预防肝移植后的急性排异反应和骨髓移植后慢性排异反应，而这两种排异反应均合并有类似PBC时的胆管损害，因此临床上应用该药治疗早期PBC至少在理论上是合理的。一组19例本病患者应用环孢素A，剂量为10mg/kg（维持血清浓度80—120 m g/L）；另12例患者服用安慰剂，平均随访12.5个月。结果显示治疗组碱性磷酸酶、转氨酶和IgM明显降低，而血清胆红素和白蛋白值无显著变化，约50%左右的患者血浆肌酐浓度及血压明显升高。其他作者对少数原发性胆汁性肝硬化患者给予环孢素A治疗，随访一年结果显示，37%的患者碱性磷酸酶减低，43%患者 g -谷氨酰移换酶水平降低，但未见明显组织学改善。这些临床试验表明，环孢素A虽有一定疗效，但有一定不良反应，尤其对肾脏毒性较大，应慎重应用。
5 ．苯丁酸氮芥（瘤可宁， Chlorambucil ） ：该药为烷基化物，对一些免疫性疾病如系统性红斑狼疮、膜性肾小球肾炎有效。在一份非盲性对照研究中， 24 例 PBC 随机分为两组，一组 13 例接受苯丁酸氮芥，剂量初为 10mg/d ，连用 10 天后按外周血细胞计数调正剂量，要求白细胞不低于治疗前的 50% 。维持量 0.5 ～ 4mg/d 。平均观察期 4.1 年（ 2 ～ 6 年）。治疗组血清胆红素、转氨酶和白蛋白保持稳定或改善，而在未治疗组则恶化。治疗组肝内炎症程度也改善，但纤维化和组织学分期与未治疗组无异。有 4 例因骨髓抑制而被迫停药。治疗组并发病毒或细菌感染者较多，但在统计学上与未治疗组之间差异不具显著性。虽然该项研究未显示苯丁酸氮芥对本病有确实的疗效，但治疗组中进展型病例所占比例高于未治疗组，这在评价该药疗效时应予以考虑。
6 ．甲氨蝶呤（ Methotrexate ） ：早期研究报告 PBC 患者口服该药（每周 15mg ）后症状改善。但属非随机性研究。该药在多达 15% 的 PBC 患者引发肺毒性，而且有报道在牛皮癣患者应用该药可引发肝硬化，这些均使该药治疗本病的价值黯然失色。
综上所述，除了熊去氧胆酸，其他药物或者因为效果不确切，或者因为不良反应大（ 表 5 ），目前临床上仅作为试验性治疗或熊去氧胆酸疗效不佳的替代治疗。
表 5 原发性胆汁性肝硬化的特殊治疗
抗纤维化疗法
青霉胺、马洛替酯、秋水仙碱等，均曾应用于治疗原发性胆汁性肝硬化，有的显示对肝纤维化有阻抑作用。但进一步研究未能证明这些药物有肯定疗效。应用中药“活血化瘀”有可能阻抑肝纤维化发展。虽然迄今尚无中药治疗本病的报告，但按中医的“血瘀”理论，应用“活血化瘀”中药为主的各种方剂，可能会使本病得以改善。
对症处理
1 ．瘙痒：
治疗瘙痒的措施主要旨在消除体内潴留的胆汁酸和拮抗鸦片受体活性 （表 -6 ） 。
（ 1 ）消胆胺（ Cholestyramine ）：
这是控制瘙痒最有效的药物。
它能在小肠内结合胆汁酸使之从大便排除，且能刺激肝内胆盐合成，因而具有利胆作用。在有完整胆囊的患者，该药应餐前服用，因为进餐能刺激胆囊内胆汁排入肠内。由于一夜空腹后胆囊内储存的胆汁最多，因此应将一天剂量的大部分在早餐前服用。应告知患者该药的作用不会立即出现，即使短期内无效，仍应坚持服用。该药对疾病本身无明显作用。长期使用消胆胺可引起维也维生素 D 和钙吸收不良，应予以额外补充。消胆胺的剂量因人而异，临床医师需根据患者瘙痒减轻和不良反应（腹胀、腹泻、便泌）的情况而予以调正。
（ 2 ）苯巴比妥：
每日 2 ～ 4mg/kg 在某些患者可控制瘙痒。个别患者应用小剂量也有效。可睡前一次服用。
表 -6 原发性胆汁性肝硬化瘙痒的治疗
（ 3 ）利福平（ Rifampin ）：
有人报道给 6 例患者应用利福平治疗，内 5 例瘙痒明显减轻。一份随机、双盲、安慰剂对照的研究显示， 9 例应用利福平治疗的患者瘙痒均明显缓解。另一组 5 例慢性胆汁淤积性肝病患者应用利福平冶疗，共 6 周，瘙痒明显改善，维持治疗 6 个月仍有效。该药的作用机制可能与肝内氧化微粒体药物代谢系统受诱导有关。
（ 4 ）鸦片拮抗剂：
基于鸦片受体系统活性增加与瘙痒发生有关，临床上应用鸦片受体拮抗剂治疗瘙痒。纳络酮（ Naloxone ）是一种竟争性 m ， d ，和 k 鸦片受体拮抗剂。有报道给予一例本病患者皮下注射纳络酮 0.8mg 后，瘙痒减轻，而皮下注射生理盐水无效。随后，在 20 例慢性胆汁淤积肝病伴瘙痒的患者作了双盲、安慰剂对照研究，比较了纳络酮 2mg 和生理盐水静脉注射的效果。 11 例在给予纳络酮后瘙痒缓解，无安慰剂效应，其余 9 例有安慰剂效应而对纳络酮无明显反应。纳络酮口服后生物利用度甚低，必须经胃肠外途径给药，且静脉输注时剂量必须达每分钟 0.2 m g/kg 才有效。 Nalmefene 是一种口服鸦片受体拮抗剂， 9 例患者口服该药后瘙痒迅速缓解，且在服药的 6 个月内一直保持疗效。
（ 5 ）其他：
熊去氧胆酸、紫外线光疗、血浆除去法等均有缓解瘙痒之效。肝移植为根本性治疗措施（见后述）
2 ．骨营养不良 （ Hepatic osteodystrophy ）：
某些一般疗法对于预防骨质软化有效，例如让患者暴露于阳光下每天 10 ～ 20min ；食物中辅充维生素 D （ 4000iu/d ）；补充钙剂。为使维生素 D 和钙充分吸收，不应与消胆胺同时口服 。
对于本病时骨质软化，口服或胃肠外应用维生素 D 3 衍生物，如 25- （ OH ） D 3 、 1 ， 25- （ OH ） 2 D 3 或 1 a - （ OH ） D 3 ，往往比应用维生素 D 2 的的衍生物更为有效。在症状性骨质软化病例，应给中链三醯甘油，可使脂肪泻减轻，骨痛缓解。
对于本病时骨质疏松的治疗，包括适当的锻炼和补充钙剂。降钙素（ Calcitonin ）能抑制骨吸收，但对骨质疏松无效。氟化钠（ Sodium fluoride ）能增加骨密度和骨形成，在少数患者显示有改善骨质疏松的作用。但该药胃肠反应较大。
雌激素可用于绝经期骨质疏松患者，在小系列病例证明有效。但该药可诱发胆汁淤积，应用时应慎重。
二磷酸盐（ Bisphosphonates ），如 Alendronate 和 Etidronate 常使用于绝经期骨质疏松，可能也对 PBC 患者有益，值得试用。
3 ．高脂血症和黄色瘤 ：
可应用低胆固醇或高不饱和脂肪的饮食，但不一定能降低血脂。消胆胺治疗在初期可能会降低胆固醇，但疗效不持久。祛脂乙酯（ Clofibrate ）在本病时禁忌使用，因为该药可反常地升高胆固醇水平，加剧黄色瘤，促进胆石生成。帕伐他丁（ Pravastatin ）为 3- 羟 -3 甲基戊二醛辅酶 A 还原酶抑制剂，能抑制胆固醇合成，减少胆汁酸生成，治疗后血清胆固醇明显下降，黄疸、瘙痒、黄色瘤等明显改善。常用量 10 mg ，早晚各 1 次口服，可连用 3 年以上，无明显不良反应。在某些伴有黄色瘤性神经病变的患者，作血浆交换或血浆除去术可能有一定疗效。
4 ．脂溶性维生素缺乏 ：
对于本病时维生素 A 、 D 或 E 缺乏，应根据病情和实验室检查，及时予以补充。但在维生素 E 缺乏性神经性病变时，即使胃肠外补充维生素 E ，也不一定能使病变逆转。
5 ．脂肠泻 ：
应针对不同的原因，采取不同的治疗。对胆汁酸不足引起者，可用中链中性脂肪代替食物中长链中性脂肪，同时减少脂肪摄取量；胰外分泌功能不全者可作胰酶替代治疗；乳糜泻者应接受无麦胶饮食；菌群过度繁殖者给予间断性抗生素治疗。
肝移植
肝移植是进展型 PBC 的首选疗法。凡血清胆红素超过 144 m mol/L (8.5mg/d) ，有失代偿性肝病证据，如食管静脉曲张出血，硬化剂或套扎治疗无效，或顽固性腹水和肝性脑病患者，均应考虑予以肝移植治疗。对有严重疲劳或瘙痒或骨质疏松者，也可考虑此项手术。肝移植后予后甚好，据某中心报告，术后 1 年生存率达 90% ， 3 ～ 5 年生存率 60% ～ 70% ，而且生活质量良好。有报告术后复发率达 15% ，但仅见于多年以后。
自然病史和预后
未治疗的 PBC 患者可持续 15 － 20 年而无进展。有症状者的病程进展似乎比无症状者为快。大多数病例在经历了几年的无症状期后出现症状。
临床上，发展了一些公式以判断本病的预后，其中以 Mayo Clinic 公式最为实用。在该公式中，预测指标包括年（ Age ）、总胆红素（ TB ）、血清白蛋白（ SA ）、凝血酶原时间（ PT ）和水肿积分。代入下列公式计算 R 值：R=0.871 log e (SB,mg/dl) － 2.53 log e (SA,g/dl)+0.039(Age, 年 ) ＋ 2.38log e (PT,S) ＋ 0.859 水肿积分
R 值愈高，则生存率愈低，例如 5 年生存率在 R ＝ 4.5 者为 85% 左右， R ＝ 5.9 者约 55% ， R ＝ 6.9 者仅 25% 。
熊去氧胆酸是目前公认的有效而安全的治疗药物，能改善疾病经过，如能在早期应用，可减少发展为肝硬化期的机会。进展型病例的首选治疗是肝移植，术后予后良好。 | 
