【药品名称】:赛尼哌 【通 用 名】:抗Tac单抗注射液 【赛尼哌生产企业】:F.Hoffmann-La Roche Ltd. 【赛尼哌规格】:25mg/5ml 【赛尼哌单位】:瓶 【赛尼哌价格】:现优价4600.00元 【通用名称】抗Tac单抗注射液 【商品名称】赛尼哌注射液 【汉语拼音】kangTacdankangzhusheye 【英文名称】DaclizumabInjection 【主要成份】抗Tac单抗 【功效主治】预防肾移植后急性排斥反应的发生，可与包含环孢素和皮质类固醇激素的免疫抑制方案一起使用。 【用法用量】成人及儿童1mg/kg加入0.9％生理盐水50mL中，由周围或中央静脉输入15分钟以上，本药首剂应在移植前24小时内给药，以后每隔14天给药1次，5次为一疗程，每次给药必须在预定给药时间的前后1天内进行，严重肾损害的病人不必调整剂量。 【药理作用】达利珠单抗是一种重组并人源化的IgGI（G亚型免疫球蛋白）抗TAC抗体，其功能类似于白细胞介素-2（IL-2）受体，拮抗剂与高亲和力的IL－2受体复合物（在激活的T细胞表面表达）的a－亚单位或TAC亚单位，高特异性结合，从而抑制IL－2的结合和生物活性，使用本药可抑制IL－2介导的淋巴细胞激活，也即是抑制了移植排斥过程中细胞免疫反应的关键通道，采用推荐剂量时，达利珠单抗可使TAC受体饱和约120天未发现，影响其功效，安全性血清达利珠单抗水平或任何其他临床相关参数的抗体，除了预期的暂时性TAC阳性细胞减少外，采用荧光活化细胞分检器（FACS），未观察到循环淋巴细胞总数或细胞表型的变化，临床试验显示本药在降低由活检证实的移植后6个月内的急性排斥发生率方面，明显优于安慰剂具有统计学意义，并且未观察到反跳排斥，在一III期临床研究中，观察到本药组病人的移植后6个月和12个月的存活率，比安慰剂组显著增高，具有统计学意义，在移植后6个月时，以肾小球滤过率来评价肾功能，本药治疗组的肾功能明显优于安慰剂组，本药治疗组接受抗淋巴细胞抗体，治疗急性排斥反应的病人少于安慰剂组。 【药物相互作用】在临床试验中，本药与下列用于移植的药物合用，不会增加不良反应的发生：环孢素霉酚酸酯，更昔洛韦，阿昔洛韦，他克莫司，硫唑嘌呤，抗胸腺细胞免疫球蛋白CD-3（OKT3）和皮质类固醇激素，本药和霉酚酸酯的活性代谢产物霉酚酸之间，没有药代动力学的相互影响。 【不良反应】胃肠道紊乱 【禁忌症】已知对达利珠单抗或此产品的任何成分具有高敏感性的病人禁止使用。 【注意事项】老年人、妊娠及哺乳妇女慎用。 【贮藏方法】贮存于2-8°C可保存24小时，室温保存4小时。 【规格】25mg/5ml 【生产单位】豪夫迈-罗氏公司（F.Hoffmann-La Roche Ltd.） 赛尼哌是器官移植领域第一个人源化的单克隆抗体 （1），可以特异性地抑制T淋巴细胞介导的免疫反应，是近年来使用的一种新型免疫抑制剂。在国外多中心的临床研究中发现它可以有效地抑制器官移植后的急性排斥反应，明显提高移植物的1年存活率，而且有良好的耐受性 （2）。现对国内、外的相关文献综述如下。 关键词　　赛尼哌 急性排斥 器官移植 1药理作用 赛尼哌含有的达利珠单抗是一种重组并人源化的IgG1（G亚型免疫球蛋白）抗TAC抗体，其含90%人IgG序列和10%的鼠序列。其功能类似于白介素-2（IL-2）受体拮抗剂，与IL-2受体复合物（在激活的T细胞表面表达）的a-亚单位或TAC亚单位高特异性结合，从而抑制IL-2介导的淋巴细胞激活，也就是抑制了排斥反应过程中细胞免疫的关键通道（1）。但是，赛尼哌发挥免疫抑制作用的确切机制还不完全清楚。该药发挥免疫抑制的主要机制是依赖IL-2的饱和程度和竞争性抑制IL-2依赖的T细胞增生，在体外抗体依赖细胞介导的细胞毒作用可引起抗Tac单抗作用的T细胞溶解，这可能是该药免疫抑制的另一种机制。间接的免疫调理机制如IL-2表达水平下调，选择性地灭活和破坏抗原刺激Tac结合的淋巴细胞（3），与激活T细胞表面的Fc段和Fc受体相互作用。也有些学者认为，赛尼哌能通过抑制由IL-2诱导的β、γ链的联合以及其进一步的磷酸化，而直接于受体水平影响IL-2的信号传递（4）。 1.1T淋巴细胞表面IL-2受体 T淋巴细胞表面IL-2受体由α（p55）、β（p75）、γ（p64）三个亚单位组成，在大多数T、B和NK细胞表面有IL-2受体β和γ两个亚单位，而α亚单位（又称Tac或CD25）仅表达于激活T淋巴细胞表面（1）。 1.2 与IL-2受体结合 赛尼哌的蛋白质的结构保留了对Tac的高亲和性。对在人T细胞链（HuT-102）表达的Tac亲和常数（ka）为3×10-9mol/L（3）。肾移植患者在接受赛尼哌治疗时（术前24h内给药1mg/kg，术后每两周一次，共5次），循环中淋巴细胞与IL-2结合的峰值为84%，最后一次给药后4周为74%（5）。循环中淋巴细胞表达IL-2的饱和度超过95%。赛尼哌治疗组应用外源性抗CD25抗体沾染的T细胞数，明显低于安慰组，在移植后10h内（2%比15%阳性染色细胞）直到移植后4个月（最后一次用药后2个月，分别为3%比28%阳性染色细胞）均是如此。移植后6个月，循环淋巴细胞上自由IL-2数恢复到术前水平，分别为29%比21%阳性染色细胞。当移植前13h给予赛尼哌1mg/kg，可使小儿实质性淋巴组织中T淋巴细胞和外周血淋巴细胞IL-2达到饱和（3）。赛尼哌阻断IL-2与激活T淋巴细胞表面IL-2R的结合，阻断IL-2介导的Jak-1、Jak-3和Stat5的激活（6），阻断细胞由GO期进入G1期。 1.3移植T细胞增生 在体外研究中，通过测定胸苷结合率可显示，赛尼哌具有抑制IL-2诱导由破伤风类毒素抗原激活的T细胞的增生。赛尼哌表现出最大活性类似于鼠抗Tac抗体，抑制50%T细胞增生需要是平均浓度为0.5-1mg/L（7）。体外研究表明，当赛尼哌与人Mikβ1抗体（HuMikβ1，特异性作用于IL-2R和IL-15Rβ亚单位）联合应用时，能增强抑制由IL-2诱导的活性T细胞的增生（8）。赛尼哌（2mg/L）加HuMikβ1（5mg/L）达到抑制50%T细胞增生时所需的浓度，比单用赛尼哌时（20mg/L）低。 1.4 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 与鼠抗体不同，在体外赛尼哌可以介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用来对抗人单核细胞，而且当效应器细胞上IL-2R表达增加时，这种抑制活性也将增加。赛尼哌可使循环T细胞上IL-2表达下调，在一组研究中肾移植患者，发现赛尼哌治疗组淋巴细胞上总IL-2表达，在整个治疗过程中比安慰组低（3）。 1.5 赛尼哌不影响总淋巴细胞计数 在肾移植后14天和56天，赛尼哌治疗组与安慰组患者淋巴细胞计数相仿（56天后为0.9对1.1×103/ul）。同样一期和二期临床研究发现，接受赛尼哌治疗的患者总T细胞数、辅助/诱导T细胞数、细胞毒/抑制性T细胞数、自然杀伤细胞数或B细胞数几乎没有变化（5）。 1.6 免疫原性 免疫原性低,研究中未发现具有临床意义的抗体（8）。 2代动力学药 赛尼哌的血清浓度是通过一种特异性"受体依赖"ELISA法来测定的。在肾移植受者中获得的关于静脉注射赛尼哌时药代动力学的有限资料提示：赛尼哌1mg/kg，每两周一次，共5个剂量（超过8周），可保持有效的血清药物浓度直到移植后12周（急性排斥反应的易发期），该浓度能有效饱和IL-2R，抑制T细胞增生，平均血清药物浓度峰值（平均值±标准差）从首剂后的21±14mg/L增加到第5次给药后的32±22mg/L，第5次给药前的平均谷值浓度是7.6±4.0mg/L。赛尼哌的分布容积很小（约5.3L）（5），提示渗透到血管外空间的量很小。在大型人群的药代动力学分析中使用了一个2室开放模型，测算出一个典型80kg，45岁高加索男性赛尼哌全身清除率为15.1ml/h。赛尼哌的全身清除率存在大约20%的个体差异，而且主要与体重相关。全身清除率还受年龄、性别和种族的影响，但影响较小。在一个小型的一/二期临床研究中（n=12），体重为40-120kg不等的患者，赛尼哌全身清除率在9-15ml/h之间，单次和多次给药后清除率相仿。在同种异体肾移植受者中，赛尼哌清除半衰期较长，平均大约480（270-919）h，与人类IgG相似（3）。尚不知道赛尼哌治疗是否会通过胎盘屏障或被分泌到人乳中损伤胎儿。 3药物相互作用和配伍禁忌 在临床实验中赛尼哌与下列用于移植的药物合用，不会增加不良反应的发生：环孢素、霉酚酸酯、更昔洛韦、阿昔洛韦、他克莫司、硫唑嘌呤、和皮质类固醇激素。赛尼哌和聚氯乙烯、聚氯烯袋或灌注装置间未发现配伍禁忌。 4临床疗效 4.1急性排斥反应 在三期临床中，赛尼哌加环孢素为主的二联和三联免疫抑制治疗方案与安慰剂组相比，明显降低移植肾急性排斥反应的发生率，I年内急性排斥反应的发生率分别为28%，43%，p=0.001(9)。在两个肾移植中心的研究中发现：第6个月时，赛尼哌治疗组与安慰组的急性排斥反应的发生率分别是28%对47%（p=0.001）(10)和22%对35%（p=0.03）(11)。赛尼哌可以明显降低每例患者急性排斥反应的次数，且比安慰剂组明显延迟首次急性排斥反应发生的时间。在Vincenti等研究中，赛尼哌组首次急性排斥反应发生时间的中位数为73天，安慰剂组为30天(5)。 Ｋ.Leitz等用赛尼哌与他克莫司、霉酚酸酯和皮质类固醇激素对219例首次肾移植患者随访11个月，活检证实的急排仅为3.2%（12）。 D.B.Kaufman等对175例胰肾联合移植患者随访6个月，赛尼哌组活检证实的急排的平均时间为19.5天，而对照组为17天，且赛尼哌组急性排斥的严重程度（Banff分级）比对照组低。赛尼哌组平均血清肌酐浓度为1.2mg%，对照组为1.35 mg%，（p=0.08）（13）。T.G.Heffron等对54例肝移植患者随访19个月，赛尼哌组的急性排斥反应的发生率较对照组低（14.8%vs31.9%,p=0.03）（14）。Ｋ.Leitz等用赛尼哌对50例具有高危免疫学因素的心脏移植患者进行免疫抑制诱导治疗结合良好的HLA分型，有效地预防了急性排斥反应的发生（15）。 4.2移植物和患者存活率 在赛尼哌的三期临床研究中，两个移植中心的赛尼哌组比安慰剂组的移植肾和患者存活率都高,分别是88%和95%对83%和90%，但无统计学差异。赛尼哌组移植后1年移植肾失功能发生率为8.6%，安慰剂组为13.4%。在Nashan等的研究中，1年患者存活率分别为99%对94%，p=0.01(9)。 Henrik Ekberg等对535例首次尸体肾移植患者进行随访，赛尼哌组一年移植物存活率为91.4，安慰剂组为86.6，p=0.065；患者存活率为98.5%，安慰剂组为95.1%，p=0.022(2)。 B.H.Markus等对36例术后使用赛尼哌和他克莫司的肝移植患者随访两年后发现：赛尼哌诱导治疗安全、有效，并且可以降低他克莫司和皮质类固醇激素的用量(16)。 4.3肾移植高危患者的应用 非洲-美洲肾移植受者和西班牙肾移植受者较其他人群发生急性排斥的比率高。Meier-Kriesche等对105例上述肾移植高危患者进行研究，结果赛尼哌组急性排斥的发生率明显低于对照组，分别为26.4%和49.3%，而且对照组有8例出现多次排斥，赛尼哌组则无一例发生(17)。 4.4移植肾功能延迟恢复患者的应用 在赛尼哌的三期临床研究中，两个移植中心的赛尼哌组和安慰剂组移植肾功能延迟恢复的发生率的差异并不显著,分别为40%比38%和21%比29%。然而这些研究表明在移植后6个月时，赛尼哌组移植肾功能比安慰剂组好：SCr150.28对167.96umol/L，肾小球滤过率为58比51ml/min（p=0.02）。Chang George等使用赛尼哌、霉酚酸酯和Sirolimus治疗14例移植肾功能延迟恢复患者，收到满意的免疫抑制效果(18)。但是，Vincenti等研究中两组移植肾功能无显著差异(5)。 4.5 两剂赛尼哌的临床效果 赛尼哌的标准用法是首剂于移植前24小时内给药，以后每次给药间隔14天，五剂为一个疗程。　　M.H.Deierhoi 等应用两剂方案，于移植当天使用首剂赛尼哌，出院当天使用第二剂治疗，同样明显的降低了尸体肾移植患者的急排率和在住院率(19)。R.R.Alloway等对180例胰肾联合移植患者进行研究，结果发现两剂赛尼哌组和五剂赛尼哌组预防胰肾联合移植后急排的疗效相仿，而且两剂赛尼哌组患者中无排异或移植物失功能的患者比例较高(20)。Eckhoff 等对137例肝移植患者的研究中发现，两剂赛尼哌组和五剂赛尼哌组预防肝移植后急排的疗效相仿(21)。 4.6赛尼哌的耐受性 在三期临床研究中发现，赛尼哌并不增加副作用的发生率(10、11)。赛尼哌组与安慰剂组治疗中所有可能与治疗有关的副作用发生率无显著差异 (3)。