Trabectedin治疗复发转移型软组织肉瘤的疗效毒性 Yondelis® (trabectedin) ,研制阶段称为ET-743, 为海洋生物Ecteinascidia turbinata的提取物，它直接作用于肿瘤细胞中DNA短支的缺口，影响并抑制蛋白质的合成，从而在基因水平上抑制肿瘤细胞的分裂和成长，总结76例复发或转移的软组织肉瘤的生物治疗经验。方法: 治疗组76 例患者Yondelis® (trabectedin) 1.5mg/m2     24小时静脉滴注，每三周重复，对照组50例常规的化疗方案。结果: 生物治疗组76例患者中完全缓解（Complete Response--CR）8例（10.6 %），部分缓解（Partial Response--PR）4例（5.3 %），稳定（Stable  Disease--SD）34例（44.7 %），恶化（Progressive Disease--PD）30 例。临床受益（CR+PR）12例，受益率为15.9%。对照组临床受益率为2.0%，两组疗效差异有意义（P<0.05）。有关不良反应，生物治疗组骨髓抑制(中性粒细胞减少症) 只有12例（15.8%）,而化疗组42例（84.0%）。 结论: 对于复发或转移的复杂型软组织肉瘤应用Yondelis® (trabectedin)而现治疗优于化疗，而且毒副作用低，有助于保持患者生活质量。 关键词：复发及转移型软组织肉瘤；生物治疗；Yondelis® (trabectedin) 软组织肉瘤是常见肿瘤，发病率为1.2/10万～2.3/10万；主要位于肢体，占所有病例的50%以上。单纯手术治疗，软组织肉瘤患者术后的局部复发转移率很高，导致死亡率也很高. 而非手术综合疗法（包括化疗和生物治疗）对这类肿瘤具有较好的治疗效果，但化疗的毒副作用大，且对多种软组织肉瘤不敏感，这要求软组织肉瘤的治疗需寻求另一条出路。 随着有效的生物抗癌药的出现，目前对这一类恶性肿瘤的治疗水平，尤其是对于复发或有转移的病例和传统化疗效果不明显的病例的二线疗效已有提高，生物抗癌药给患者带来了新的希望。Yondelis® (trabectedin) 现已正式被西班牙药物管理局批准上市发售，用于软组织肉瘤的二线治疗，尤其是对传统治疗如化疗不敏感或不能耐受的患者。我中心自2005年5月到2007年8月间共收治各种进展型(复发或转移)的软组织肉瘤126例，其中76例使用西班牙Zeltia 公司和美国强生公司联合研制的海洋源性抗肿瘤生物药物(trabectedin)，现将两年来Trabectedin治疗复发或转移型软组织肉瘤的疗效和毒性反应分析报告如下。 1 资料   　　  1.1 病例一般资料 经西班牙药物管理局( agencia de madicamento de Espanya)批准和筛选的126例患者，入选的患者均为进展型(复发或转移) 软组织肉瘤，病理类型确定，患者在知情的情况下自愿选择化疗或trabectedin治疗。126例病例均来自地中海肿瘤研究中心2005年5月～2007年8月收治的患者，分为两组：生物治疗组76例，男性40例，女性36例；年龄8岁～70 岁，中位年龄40.5岁，对照组50例，男性26例，女性24例；年龄7～65岁，中位年龄40.2岁。两组患者均为术后复发或转移患者，其一般资料之间的差异无统计学意义，具有可比性。 1.2肿瘤的病理类型及发病部位  滑膜肉瘤22例，横纹肌肉瘤22例，脂肪肉瘤16例，恶性纤维组织细胞肉瘤16例，纤维肉瘤16例，皮肤隆突性纤维瘤9例，软组织尤文氏肉瘤7例，恶性神经鞘瘤5例，血管肉瘤5例，恶性巨细胞瘤5例，软组织透明细胞肉瘤1例。其中，肿瘤位于四肢86例，包括上肢39例，下肢47例；位于躯干部40例。  1.3 药物来源  Yondelis® (trabectedin)是西班牙Zeltia 公司和美国强生公司联合研制的首个海洋源性抗肿瘤生物药物，Zeltia 公司是专门从事从海洋生物提取生物制剂的高科技公司，有多种生物制剂药物在市场销售另有多种药物处在研制临床试验阶段。Yondelis®欧盟批号为EU/1/07/417/001, trabectedin为海洋生物Ecteinascidia turbinata的提取物，作为一种全新概念的抗肿瘤生物制剂，它直接作用于肿瘤细胞中DNA短支的缺口，影响并抑制蛋白质的合成，从而抑制肿瘤细胞的分裂和成长，达到抑制恶性肿瘤的作用，也认为是一种全新的细胞毒性药物，尤其用于治疗进展型软组织肉瘤的二线治疗。  1.4 治疗方法 1.4.1  生物治疗组:  生物治疗组：trabectedin 1.5mg/m2，持续24h静脉滴注，d1；G-CSF（粒细胞集落刺激因子） 1.4.2  对照组:   VCD方案:IE方案：每3周重复 以上两组治疗患者，重复3个疗程，评价疗效和副作用 2.结果   2.1治疗疗效生物治疗组:    共收治患者76例，均完成3疗程的治疗， 其中完全缓解病例（CR）4例（5.3%），部分缓解病例（PR）2例（2.6%），稳定的（SD）有34例（44.7%），恶化（PD）的为30例（39.5%）。临床受益（CR+PR）6例，占7.9% 。对照组: 共收治50例患者，均完成3周期的治疗，50例患者中完全缓解（CR）的有0例（0 %），部分缓解（PR）的有1例（2%），稳定（SD）的为15例（30%），恶化 （PD）的为34例（68%）。临床受益率（CR+PR）1例.  2.2不良反应  生物治疗组: 在生物治疗组76 例患者的治疗中，主要不良主要为骨髓抑制，Ⅰ+Ⅱ级白细胞下降为34.2%( 26/ 76), Ⅲ～Ⅳ级为11.8%（9/76），血小板下降占14.5%( 11/ 76), 恶心呕吐率Ⅲ+Ⅳ级5.3%( 4/76) ，Ⅲ+Ⅳ级的脱发症状仅占4.0% ( 3/ 76)，静脉炎占6.6% (5/ 76) , 肝功能异常ALT升高12例次（15.8%），疲劳乏力Ⅲ+Ⅳ级13．2% (10/76)，心电图及肾功均未见异常，未出现出血性膀胱炎。经观察，不良反应无累积。对照组: 在对照组50 例患者的治疗中，主要不良主要为骨髓抑制，Ⅰ+Ⅱ级白细胞下降为20.0%, Ⅲ～Ⅳ级为64.0%，血小板下降占24%, 恶心呕吐率Ⅲ+Ⅳ级80.0%，脱发也为主要反应，50例患者均出现不同程度脱发，Ⅲ+Ⅳ级占66.0%（33/50），静脉炎占40.0%，肝功能异常ALT升高38例次（76.0%）, 疲劳乏力Ⅲ+Ⅳ级35例占70.0% 。不良反应有累积. 3、讨论 软组织肉瘤都是起源于非造血系统间叶组织，部分起源于外胚层神经组织的周围神经恶性肿瘤也为软组织肉瘤，软组织肉瘤占成人恶性肿瘤的1%，软组织肉瘤多发于肢体，手术仍是骨与软组织肉瘤主要的治疗手段，但软组织肉瘤的一个重要生物特征是局部复发和血道转移，早期软组织肿瘤以手术为主，手术是治疗四肢软组织肉瘤和骨肉瘤的主要方法，但是单纯手术治疗,患者术后的局部复发率很高。即使局部肿瘤得到控制，仍然有50﹪以上的软组织肉瘤患者，在术后2年内因发生复发或转移。术后一旦出现复发和转移，对化疗不再敏感，几乎不能治愈，中位生存期大多为1年左右。随着综合治疗的逐步应用，对软组织肉瘤治疗取得了一些进展，一定程度上降低了局部复发率并提高了生存率，对于不能再手术、局部复发或已发生转移的晚期软组织肉瘤患者，以前只能考虑以化疗为唯一的治疗疗法，但其疗效一般，而且毒副作用很影响患者的治疗。 应用Zeltia和美国强生公司联合研制生产的全新肿瘤生物制剂Yondelis® (Trabectedin) 对于复发或转移的复杂型软组织肉瘤的生物治疗，目的是为了保肢和提高患者生活质量及延长患者的生存期，这是我们研究中心参与Yondelis® (Trabectedin)的临床研究的主要方向。Trabectedin为海洋生物Ecteinascidia turbinata的提取物，它直接作用于肿瘤细胞中DNA短支的缺口，影响并抑制蛋白质的合成，从而在基因水平上抑制肿瘤细胞的分裂和成长，这正是与常规化疗的不同之处。Trabectedin是海洋生物碱，直接损伤肿瘤细胞的DNA，也属于细胞毒性药物,它的研制和生产厂家Zeltia是一家专门从事海洋生物制剂研发的企业,这是首支海洋源性的生物制剂，主要用于复发转移型软组织肉瘤的二线治疗，改善患者的生活质量，降低了对患者的毒副作用,提高中位生存期。 欧盟把这首个海洋源性的制剂定位为生物药物,在2007年夏天的欧盟医药管理部门已批准其市。 上述126例病例均来自我中心2005年5月～2007年8月收治的软组织肉瘤的复发或转移患者，接受Trabectedin生物治疗和化疗的目的有如下几点： a)  部分患者的术前综合治疗，目的是尽可能的减小肿瘤体积，保肢等。 b) 全身转移的患者，无法手术，化疗或生物治疗为唯一方法。 c)  预测手术无法广泛切除者。 d)  晚期患者，已接受化疗数次但无效者。 2007年九月在巴塞罗那召开的第十四届 欧洲肿瘤会议(la Conferencia Europea sobre el Cancer - ECCO 14) 来自法国里昂的Jean Yves Blay医生 ，和来自英国伦敦的Royal Marsden Hospital 的Ian Judson医生，和同样来自法国的Institut Gustave Roussy en Villejuif的Axel Le Cesne医生，他们度报告了Trabectedin对于进展型软组织肉瘤患者较好的疗效，但同时他们也提到了Trabectedin的一些毒副作用,如白细胞减少，和一些患者转氨酶的升高。 关于Trabectedin治疗中的毒副作用,在不同的国家也见过相应的报道， 如美国的医生在2007年报道过在Trabectedin的使用中出现了心电图改变和心动过速及肠梗阻和肺部感染 及腹泻； 英国的医生在2007年报道过 中性细胞减少症和急性肾衰； 波兰的医生在2007年报道过Trabectedin引起的轻度贫血,咽痛和口疮和恶心呕吐等。在研究中发现， Trabectedin也会影响到正常健康的细胞，特别是那些快速增值的的健康细胞，像健康的血细胞，所以在使用Trabectedin之前，对那些血象正常的软组织肉瘤患者才能使用，并且需要经常的血象和肝功能的检测。 Trabectedin作为世界首个海洋源性生物抗癌药物，仍有尚未解答的问题，这也是今后要继续研究的方向，我们认为应该在以下几点展开进一步的研究： 1，有关他的毒副作用,既避免毒副作用的方法。 2，由于上市时间不长，他与其他药物的联合用药及配伍疗效有待研究。 目前Trabectedin主要用于对化疗不敏感或无效的患者，即为软组织肉瘤的二线药物，作为一线药物的治疗研究正在继续，需要一段时间。 3，考虑到Trabectedin治疗肿瘤的原理的特异性， 现在利用Trabectedin对卵巢癌及其他种类肿瘤的临床研究也正在进行。 4，Trabectedin对怀孕的妇女的影响。 5， Trabectedin对其他药物的影响，如一些广谱抗菌素。 6，Trabectedin对一些常用疫苗的影响。 曲贝替定联合PLD二线治疗复发性卵巢癌改善PFS和ORR 一项国际研究表明，曲贝替定联合聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）用于复发性卵巢癌二线治疗，较单用PLD可显著提高无进展生存率（PFS）和总有效率（ORR），且患者耐受性可以接受。相关论文近期发表于《临床肿瘤学杂志》[J Clin Oncol 2010, 28(19): 3017]。 该研究受试者年龄≥18岁，采用体能状态（0～1分 对 2分）和对铂类敏感性进行分层。患者被随机分为接受每3周接受1次静脉注射PLD30mg/m2、继以持续3小时输注曲贝替定1.1mg/m2治疗组或每4周接受1次PLD50mg/m2治疗组。主要终点是无进展生存率（PFS），采用独立放射学评价法进行评估。 研究共纳入了672例患者，其中曲贝替定/PLD组337例，PLD组335例，这些患者先前接受铂类为基础的一线化疗。曲贝替定/PLD组和PLD组中位PFS分别为7.3个月和5.8个月[危险比（HR）为0.79，95%可信区间(CI)为0.65～0.96，P=0.0190]。两组患者中对铂类敏感者的中位PFS分别为9.2个月和7.5个月（HR为0.73，95%CI为0.56～0.95，P=0.0170）。两组患者获得的总有效率（ORR）为27.6%和18.8%（P=0.0080），这一数值在铂类敏感者中分别为35.3%和22.6%（P=0.0042）。两组患者中队铂类不敏感者的ORR、PFS和总生存率（OS）无统计学差异。曲贝替定/PLD组患者中性粒细胞减少更为常见，3～4级转氨酶升高也较常见，但呈一过性且无累积性。曲贝替定/PLD组患者手-足综合征和黏膜炎发生率低于PLD组。 曲贝替定(Trabectedin，强生制药公司)是首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1／G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及VEGF受体(VEGFR)-1的表达。2004年，其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年，EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗