银屑病治疗进展
李维云 乔树芳 毛舒和 刘 栋
1 抗感染治疗
1．1 抗细菌治疗
咽喉部链球菌感染是诱发急性点滴型银屑病的重要因素。_Tokyura等体外测定外周血单核细胞对链球菌超抗原的反应，发现局部链球菌感染可释放超抗原，引起相关T细胞暂时性活化。Valdimarsson等也认为银屑病是一种由于T细胞对链球菌M 蛋白和角蛋白的反应而引起的自身免疫性疾病，对于链球菌所诱发的点滴型银屑病的发病机制，Valdimarsson等认为M蛋白、致热外毒素等超抗原成分可通过与T细胞受体(TCR)vB区结合，直接活化T细胞，有类似致分裂原的作用，导致点滴型银屑病的发生。有学者通过免疫印迹法寻找银屑病患者和正常对照血清中抗链球菌致热原M一5抗体，发现所有点滴型银屑病患者血清中均存在lgG抗体，该抗体可识别3种14～70KD的蛋白，而正常对照和其他类型的银屑病不与这些蛋白结合。间接免疫荧光法发现银屑病皮损处存在自身抗体，该抗体不能识别正常皮肤或非银屑病患者的皮肤。这些结果都证实链球菌感染参与了点滴型银屑病的发病过程。最近研究还发现咽喉部链球菌感染也是慢性斑块性银屑病加重的重要因素，认为早期治疗感染有益于慢性银屑病的治疗。青霉素和红霉素联合治疗(单独青霉素易产生耐药，且难以消除慢性带菌状态)可收到良好效果。有报道大环内酯类SDZ281—240可使银屑病红斑和浸润程度明显减轻，l0天内皮损完全消退。对治疗顽固性斑块状银屑病有良好效果。
1．2 抗真菌治疗有
学者对25例甲改变的银屑病患者，取病甲远端下方取材，真菌镜检4例阳性，培养6例阳性的标本中均见到PAS阳性菌丝和孢子。有文献表明银屑病患者甲真菌病发病率较其他病合并甲真菌病的发病率高，在治疗时需同时给予抗真菌治疗。有人用酮康唑治疗4例头部顽固性银屑病获得了成功。在银屑病的治疗中对60例采用伊曲康唑治疗，每日午餐后服0．2，连服4周，停一周再服4周停2周，结果其总有效率达94．7％，治愈率为23．7％(编者按：在实验室检查无真菌感染依据时，不应将此作为银屑病的常规治疗)。有人对银屑病患者皮肤鳞屑真菌进行了分离并进行流式细胞计数，结果发现皮损处真菌阳性率与非皮损处阳性率有显著性差异(P<0．01)，在银屑病组82例中有59例培养出糠秕孢子菌，对照组40例中仅有9例阳性，说明真菌特别是糠秕孢子菌在银屑病患者的皮肤上都较正常人高，对银屑病的发病有一定影响。
2 维A酸
阿维A酯可有效治疗各型重症银屑病，采用初始剂量l0～25 mg／d，后逐渐加量至达到满意的疗效后可减量维持，一般达最佳疗效需数周的时间，但注意不可减量过快或过早，否则易导致复发。对脓疱型(PP)比慢性斑块状及红皮病型(PE)更有效，同样治疗过程中不可减量过快或过早。用法：泛发性PP：阿维A酯0．5～1 mg／(kg·d)，结合外用药可增效；关节病型银屑病(PA)参照PE用法；斑块状银屑病：阿维A酯0．75～1．2 mg／(kg·d)；联合疗法：前述3种维A酸加紫外线可增效及减少本身用药。阿维A酯还可联合外用糖皮质激素、蒽林，联合内用甲氨蝶呤(MTX)及羟基脲等。副作用为：粘膜、皮肤干燥，掌跖、指尖脱屑，皮肤脆性增加及易挫伤，脱发，鼻衄，骨关节痛，眼刺激，甲变化，致畸。另外，口服阿维A时不能饮酒，因为它与乙醇作用重新酯化成阿维A酯。与四环素、米诺环素合用增加假脑瘤的危险性。对重症银屑病联合用药方案有维A酸加环孢素A、维A酸加甲氨蝶呤、阿维A(新体卡松)加PU—VA、维A酸加UVB。Muchenberger报告口服阿维A联合PUVA沐浴的方法，治疗4例严重型银屑病皮损改善率均在90％以上，随访3月，末见复发。未见明显副作用。美国银屑病治疗中心提出联合用药的方案分为三个阶段，第一阶段为快速清除阶段，用较大剂量环孢素数周至数月，然后进入过渡阶段，即逐渐加入维A酸(依曲替酸)，寻找到最大耐受量后逐渐撤出环孢素A，最后进入维持阶段，即只用维A酸维持。若再复发则加用PUVA或UVB。维A酸也可外用。外用维A酸的药代动力学明显优于系统用维A酸，它们定向作用于分子靶位，较系统用药毒性大为减轻。在表皮中有维A酸-／(RAR7)受体故外用表皮中多，给药后表皮呈陡梯状，且易溶于皮脂，经皮渗入少，真皮中进入少，血液中无，系统中扩散少。0．05％～0．1％的他扎罗汀(Tazarotene)软膏外用对斑块性银屑病疗效显著，0．1％ 的他扎罗汀起效早于0．05％的浓度，但停药后维持时间较短：而与糖皮质激素相比维持时间稍长。治疗过程中约有22．2％～33％的患者会出现轻中度烧灼感、瘙痒、刺痛感和红斑。
3 甲氨蝶呤
甲氨蝶呤(MTx)适用于中到重度寻常型(PV)及其他型银屑病。1971年美国FDA批准可治疗严重的银屑病，包括银屑病性甲一皮肤肥厚一骨膜炎。目前仍然是欧美治疗重症银屑病的首选药物。在关节型银屑病患者轻型可采用非甾体抗炎药，中型可选用柳氮磺胺吡啶和金盐，严重毁坏性关节炎可用MTX。其新的用药准则是更重视药物肝毒性的监测。忌用于肝、肾和血液病患者，或孕妇、哺乳妇女和育龄期男子。当用药总量达1．0～1．5 g时需做肝活检，此时是停药的最合理时间，因为此时是肝慢性毒性的开始。MTX累积量与肝脏损害病理变化的严重性呈正相关。治疗开始前应询问酗酒史，持续性肝功能异常、患过乙、丙型肝炎、肝毒用药史、糖尿病。用药后应每周查一次血常规，1～2个月查一次肝功能，4～6个月查一次肾功能。绝大多数常用的非甾体抗炎药可降低MTX肾清除率，增高其浓度，剂量过大可引起MTX中毒，因此应避免MTX与非甾体抗炎药同时应用。
4 环孢素A
环孢素A(ciclosporin A，CSA)是一种较强的免疫抑制剂。近年许多研究已证实其治疗银屑病的效果。CSA有抑制角质形成细胞增殖、调节细胞因子而降低中性粒见异常。细胞趋化性等作用。CSA对银屑病疗效肯定，但需维持治疗，适用于严重银屑病。也有人认为可将该药作为交替疗法的维持药之一，疗程可达2年以上。在严重银屑病准备更换其它疗法时应用CSA，病情反跳。用法：CSA，5 mg／(kg·d)，每日1次或分2次口服。超过标准体重者按标准体重给药。症状控制后，按0．5～1,mg／(kg·d)剂量递减率减量，直到最低有效剂量维持治疗。不良反应：主要为肾毒性，有研究指出环孢素长期使用引起肾小球滤过率下降25％，仅部分可逆，并与剂量和药物峰值相关。因肾损害由慢性技不可逆的危险，故环孢素治疗银屑病时疗程不要超过2年。高血压、高血钾，感觉异常，震颤，感觉迟钝或过敏，头痛，齿龈增生，胆固醇和甘油三酯升高，多毛症，恶心，厌食，腹泻及少见的恶性肿瘤等。地塞米松、丙戊酸、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平、利福平可降低CSA水平。
5 雷公藤多甙
雷公藤多甙具有抗炎及抑制细胞和体液免疫的功能。本药不产生糖皮质激素类药物的诸多副作用，对于轻症患者可以首选雷公藤多甙或DDS，作者认为雷公藤多甙制剂对各种严重型银屑病均有肯定效果，且有见效快、副作用小、服用方便等特点，对病程短、未经糖皮质激素及免疫抑制剂治疗的病例可首选雷公藤多甙进行治疗：雷公藤多甙对生殖细胞有毒性并能引起白细胞下降，停药后能逐渐恢复，为安全考虑，临床应用过程中应严密观察其副作用，定期复查血、尿常规及肝、肾功能。
6 钙泊三醇
钙泊三醇(CPT)近年来已成为治疗寻常型银屑病的一线药物。它主要作用是抑制细胞增殖，促进细胞分化，抑制花生四烯酸从中性多形核粒细胞的释放和这些细胞的游走．使表皮和真皮炎症浸润减轻，中性粒细胞和淋巴细胞减少，可直接抗炎。系统应用迅速代谢失活，因此不适于口服。 Highton对美国lO个研究中心的247例银屑病患者用双盲法观察外用CPT的疗效，经8周治疗后，CPT组有70％ 的患者获≥75％的改善，而外用基质组仅19％获同样的改善．认为CPT治疗慢性中等度银屑病的疗效显著。在安全性方面，外用CPT搽剂治疗头皮银屑病，治疗过程中末发现血常规、肝肾功能等异常改变。有学者对静止期斑块状银屑病，每天外用两次CPT，治疗期间监测血钙及其钙代谢产物，均未见异常。
7 迪银片
该药主要成分为活性多肽、氨基酸、微 量元素及活性增效剂B胡萝卜素，其作用机制可能通过调解人体表皮角质形成细胞可能防止增殖与分化，维持人体蛋白代谢及多种微量元素平衡、改善微循环等发挥治疗作用。一般在7～lO天开始见效，表现为大面积脱屑，皮损变薄，多数患者在5～l2周可达临床痊愈。不良反应有皮肤粘膜干燥和瘙痒，可能与B胡萝卜素有关。有人用迪银片治疗寻常型银屑病100例。服药8周，以PASI法评分检验，结果l5例治愈 (15％)，显效6ID例(60％)，有效l8例 (18％)，无效7例(7％)，总有效率为93％。
8 PUVA／UVB疗法
PUVA治疗银屑病分为两个阶段：消除皮损阶段和维持治疗阶段。消除皮损阶段UVB开始剂量在美国一般根据皮肤光敏类型的分级来确定。而欧洲则根据最小PUVA 引起的红斑反应高峰一般在48小时，并可延迟到96小时，UVA辐射可达真皮，引起较UVB更强烈和更持久的红斑反应。为此美国目前主张每周治疗2～3次，在皮损消退90％以上时，可进入维持治疗阶段。维持治疗用于皮损活动明显，过去有PUVA治疗史者。需要至少2个月的维持治疗，每周至每月照射1次。如复发应增加照射频率。对皮损稳定患者不作维持治疗。PUVA能抑制表皮细胞DNA合成及抑制细胞分裂，因此细胞增值率降低。美国l6个中心用PUVA治疗银屑病l 380例，每周3次，最终量l3．5 J／cm ，平均累积量253 J／cm ，有效率为欧洲l8个中心用PUVA治疗银屑病3 136例，每周4次，最终量6．73 J／cm ，平均累积量103．3 J／cm ，有效率94．5％。窄谱UVB(narrow—band UVB)治疗银屑病特别是斑块状银屑病疗效明显优于UVB。此外，PUYA还可以与外用糖皮质激素联合 (但复发率高)、与蒽林外用联合、与钙泊三醇外用联合、与MTX联合、与维A酸等联合使用。PUVA急性副作用为疼痛性红斑和水肿，痒。长期应用致癌的问题已有报道。曾有学者调查发现银屑病患者过去没有用过PUVA，但由于较多的患者为白皮肤和暴露于其他致癌因素：如日光、13光灯和光敏药物，有患皮肤癌的危险。一项4 799例患者进行PUVA治疗的调查中，男性患者接受200次以上的治疗后，皮肤鳞癌发生的危险和PUVA的治疗剂量正相关。PUVA治疗可能有一个阈值，估计为200次或1 500 J／cm2。超过值后PUVA就能直接诱发肿瘤。此外，PUVA治疗的病人服用磺胺药、四环素类、磺胺脲化合物、氯噻嗪、利尿药、萘啶酸等光活性药物引起紫外线灼伤者比未服光活性药物者多2倍。
9 免疫生物学制剂
近年来随着银屑病免疫病理机制研究的不断深入和基因工程技术的突飞猛进，已研制或正在研制一批针对银屑病免疫学异常的生物制剂。这些生物制剂根据作用环节目前大致可分为直接杀伤致病T细胞、抑制T细胞活化和迁移、促使免疫偏向及阻断炎症性细胞因子活性4类：直接杀伤致病T细胞的药物有DAB389IL一2、LFA一3Tip、MEDI一507和Hum291，它们分别针对T细胞表面的IL一2R、CD2和CD3分子，通过凋亡或非凋亡机制诱导致病T细胞死亡。抑制T细胞活化和迁移的药物有efal—izumab、daclizumab、OKTcdr49和CTLA4Ig等。efalizumab是一种针对CDI1a的人源化单克隆抗体，CDIla是T细胞表面LFA一1的独特a链，efalizumab与该链结合后可以阻断T细胞上LFA一1与抗原递呈细胞上的ICAM结合，从而减弱活化T细胞所必需的协同刺激，并阻断活化T细胞向病灶迁移：daclizumab是一种人源化抗CD25单克隆抗体，CD25是T细胞上IL一2受体的a链，daclizumab阻断CD25与IL一2的结合而抑制T细胞的活化与增殖。OKTcdr49是一种针对CD4的人源化单克隆抗体，通过与TCR复合物中的CD4结合而抑制T细胞活化。CTLA4Ig是一种可溶性嵌合蛋白，可阻断CD80和CD86与T细胞上CD28结合而抑制T细胞活化。促使免疫偏向的药物有血小板生成素和重组人白介素lO，前者可直接作用于巨噬细胞，减少TNF—a、IL一1B及IL一1204o等炎症因子的产生，还可抑制IL—l2诱导的IFN一7的合成，阻断Thl型反应，加强Th2型反应。后者可促进Il型细胞因子产生、抑制炎症细胞因子的产生、抑制单核巨噬细胞和树突细胞的抗原能力等。阻断炎症性细胞因子活性的药物有etanercept和infliximab。二者都是通过与TNF的结合而抑制该炎症因子的活性。目前这些药物已进入各期l临床试验或应用阶段，并显示出可喜的治疗前景。
l0 精神神经治疗
在银屑病的发病中，已公认精神心理应激可以促发或加重银屑病；同样当皮肤受到局部伤害后(寒冷、外伤、感染)，也可以出现银屑病皮损(同形反应)。前者可看作内因，后者则为外因，二者均由于神经内分泌和免疫系统失调而诱发或加重银屑病。皮肤内感觉神经释放的神经肽引起局部神经源性炎症反应而促发银屑病。辣椒素可耗竭局部感觉神经末梢中的神经肽。有人用此治疗52例银屑病，6周后4l例获显效。因该药持续时间较短，推荐每日用4次。另外身心的调节也是很关键的治疗。
ll 中医中药治疗
文献报道较多，主要分为血热型(进行期)清热凉血，凉血活血汤加减；血燥型(静止期)滋阴养血，血燥方；血瘀型(退行期)活血化瘀，活血散瘀汤加减。有学者用凉血活血复方治疗寻常型银屑病52例，治疗4周有效率65％，8周有效率78％ ，且未见明显副作用。另外有人对l6种中药提取液观察了对表皮细胞增殖的影响，发现在较高浓度(50～100 mg／m1)显示明显的抑制表皮细胞增殖效应。这些中药有土茯苓、白芷、川芎、赤芍、当归、生地、板蓝根、白花蛇舌草、大青叶、红花、丹皮、侧柏叶、莪术、白藓皮、紫草、丹参。综上所述目前国内外治疗银屑病的方法众多，以上所述方法疗效确切，是治疗银屑病的重要手段，而在银屑病的发生发展过程中，减少或避免上呼吸道的感染，保护皮肤避免外伤，调整身心环境，生活规律也是不容忽视的。
China J Lepr Skin Dis．Aug 2004，Vo1．20，No．4