依那西普（etanercept,商品名：益赛普）是一种特异性肿瘤坏死因子α（tumor necrosis fator- alpha, TNF-α）抑制药，是由2个Ⅱ型TNF受体 P75的胞外段与人的IgG1的Fe段融合而成的重组体，即受体抗体融合蛋白，其通过与细胞表面的 TNF-α受体竞争性结合而起到抑制内源性TNF-α 活性的作用。该药上市10余年来，成功应用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年类风湿性关节炎等疾病。2004年9月美国FDA批准用于治疗中、重度斑块状寻常型银屑病。临床研究表明，依那西普治疗斑块状寻常型银屑病和关节型银屑病疗效显著，治疗红皮病型银屑病也有尝试性应用报道，但是疗效尚未明确。

现就依那西普治疗银屑病的作用机制、临床应用、不良反应等作一综述。

作用机制　

TNF是一种在炎症性和自身免疫性疾病中具有十分重要作用的细胞因子，主要由单核巨噬细胞产生。其作用的靶细胞广泛分布于机体，与炎症性皮肤病相关的主要有T淋巴细胞、内皮细胞、表皮细胞等。研究提示，银屑病病人无论是皮损、血清、关节滑膜腔，还是细胞培养的上清液中，TNF-α水平都较正常对照组明显升高，经治疗后会有不同程度的下降；银屑病病人病情严重程度与血清TNF-α水平呈正相关。人群对银屑病的易感性与人白细胞抗原-A（human leukocyte antigen-A，HLA-α）、-B、-C基因，TNF-α微卫星及其启动子的多态性都密切相关。银屑病性关节炎以关节炎症及骨矿物质密度下降为主要表现，实验研究提示，TNF-α的升高可能与此相关。

TNF-α是一种重要的促炎因子，不仅可以激活炎症细胞、促进其他细胞因子的释放、引起炎症性充血，还有帮助炎症细胞运输的作用。其对表皮细胞的作用表现为增殖与凋亡2方面，在银屑病病人中，其皮损表现为增殖性，提示其发挥作用并不是通过促凋亡途径。有关TNF-α如何导致银屑病病人皮损增殖的机制尚未清楚。VICTOR 等提出，增高的TNF-α可以增加核因子2κB （NF2κB）的表达，并提高其的活性，可能通过 NF2KB途径来促进银屑病病人皮损的增殖。 JOHANSEN等研究发现，银屑病皮损中TNF-α 水平增高伴随着促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活蛋白激酶2 (MK2)及MK2激酶水平的升高；用茵香霉素（anisomycin）及白细胞介素1β(IL-1β) 在促进人正常角质细胞表达p38MAPK和MK2的同时，发现TNF-α水平随之升高；而p38MAPK抑制药可以下调TNF-α的表达，提示TNF-α在银屑病的发病机制中还可能涉及到MAPK途径。

临床应用及疗效观察

1　斑块状寻常型银屑病
　
在银屑病的治疗应用中，美国FDA批准用于治疗中、重度的斑块状寻常型银屑病。临床研究结果提示，单用依那西普治疗中、重度斑块状寻常型银屑病（用药12至24 wk）疗效明显。疗效与药物剂量和治疗时间相关，总的趋势是大剂量（每周100 mg）优于小剂量（每周50 mg），规则的连续治疗优于间断治疗，治疗效果具有时间和剂量依赖性。近期，GORDON 等整合3个随机对照双盲试验，总共1 187名中、重度银屑病病人来评价依那西普的治疗效果。单用依那西普治疗12 wk后，50 mg每周1次（或 25 mg每周2次）、50 mg每周2次治疗组与对照组对改善银屑病皮损面积严重度指数（psoriasis area and severity index，PASI）75％（PAS175）的有效率分别达到33％、49％和3％，2个治疗组与对照组之间的差异都有显著意义（P＜0.05）。

与其他几种经典的治疗银屑病的方法如单用补骨脂素加长波紫外线照射（PUVA）、PUVA联用卡泊三烯（dovonex)、环孢素(cyclosporin)片、甲氨蝶呤（methotrexate）片等相比，依那西普治疗短期疗效（12 wk内）不高，但是远期疗效确定，治疗期间也不会出现免疫抑制药、糖皮质激素等药物常见的不良反应，病人耐受性好。由于依那西普与经典的治疗方法的作用机制不同，因此在与多种药物联用时疗效具有可加性，且在其他方法疗效不佳时应用依那西普治疗仍可取得较佳的效果。

评价依那西普对老年人群与非老年人群的银屑病病人PAS和皮肤病学生活质量指数（dermato- logy life quality index, DLQI）影响差异性的研究表明，依那西普对治疗2组人群的PASI75和 PAS150以及DLQI疗效之间没有显著差异，不良反应相当，即使不同的剂量水平时候亦是如此。提示本制剂在老年人群中亦适用。

2　关节型银屑病
　
1998年11月开始经美国FDA 批准依那西普用于治疗类风湿性关节炎，至今已有近10年的使用历史，随后又批准用于治疗强直性关节炎，疗效确切。自2004年批准用于治疗银屑病以来，不少的临床观察发现依那西普治疗银屑病关节炎是有效的，可与治疗风湿性关节炎、强直性关节炎的疗效媲美。依那西普治疗关节型银屑病（剂量及用药方法与前述斑块状寻常型相同），无论是在皮肤还是在关节症状和体征上都有明显的改善。WOOLACOTT等综述了2个较大的临床研究，评价用依那西普治疗慢性抗风湿药物治疗失败的银屑病性关节炎病人的疗效，并用美国风湿病学会疗效评定标准（American College of Rheumatology，ACR）来评价用药12 wk后的疗效，发现65％病人达到20％ACR改善率（ACR20） [相对危险度（RR）=4.19，95％置信区间（95％ CI）为2.74～6.42]，45％病人达到ACR50（RR= 10.84，95％CI为4.47～26.28），12％病人达到 ACR70（RR=16.28，95％CI为2.20～120.54）。同时，85％病人达到银屑病关节炎反应标准（psoriatic arthritis response criteria，PsARC）（RR＝ 2.60，95％CI为1.96～3.45），显示出显著的疗效。

依那西普在治疗银屑病性关节炎时的一个突出的优点是，对经典缓解免疫性关节炎症状的药物，如非甾体类抗炎药、甲氨蝶呤、环孢素等治疗疗效不明显的病例仍可以选用依那西普治疗，疗效较佳，治疗至病情完全缓解后停药也可以维持相当长的缓解期（约0.5～1年）。正常人体骨的破骨性骨吸收与成骨性骨形成是一个平行状态。银屑病性关节炎的关节中，在TNF等炎症因子的作用下，破骨活动增强，骨质吸收明显。 KAVANAUGH等观察依那西普治疗银屑病性关节炎，不仅可减轻关节的症状，而且可以恢复关节功能，并抑制关节炎病情的进展。因此，与其他的抗风湿药物相比，依那西普显示出显著的优越性。

3　红皮病性银屑病　

ESPOSITO等报道了以依那西普25 mg每周2次皮下注射治疗红皮病型银屑病，治疗12 wk后50％病人的PASI从基线下降超过75％；24 wk后有60％病人达到上述的疗效，20％病人PASI下降维持在50％至75％之间；24 wk后所有病人平均PASI从基线39.1下降到5.1。作者认为依那西普对红皮病性银屑病是有效的，是一种安全方便的治疗方案。由于红皮病型银屑病目前还不是FDA批准以依那西普的治疗银屑病亚型，且有关这方面的报道较少，其有效性剂量及安全性有待于进一步观察评价。安全性评价　依那西普和其他药物之间不相互影响，在其他常规治疗药物治疗反应不佳时仍可应用，疗效确切。此外，对65岁以上病人长期应用本制剂的观察发现，其不良反应与年轻人群相比并不增高，病人一般耐受性好。因此本制剂具有广泛的应用前景。但是由于本制剂治疗起效慢，维持治疗时间长，价格昂贵，因此影响了其在临床中的广泛应用。

依那西普不良反应总的来说少而轻。综述依那西普的主要不良反应有注射局灶反应、感染（包括条件致病菌感染）、肿瘤、脱髓鞘性疾病、各类血细胞减少与再生障碍性贫血、狼疮样药物反应、皮肤病变（如白细胞碎裂性血管炎）、充血性心力衰竭、头痛、腹泻等。动物证明依那西普可致流产或不孕不育，但在人体上无类似报道。随着应用的广泛，更多的不良反应不断报道。由于TNF-α是一种重要的炎症介质，在抵抗病原体感染和抗肿瘤中具有重要的作用。除了注射局部的不良反应外，美国FDA报道最常见的不良反应是感染，其中重要的有机会致病菌如结核分支杆菌（Mycobacterium tuberculosis）、鸟型分支杆菌（Mycobacterium avium）、李斯特菌（Listeria monocy- togenes）等。恶性肿瘤主要是淋巴瘤，其中81％为非何杰金淋巴瘤，实体肿瘤很少见。

依那西普在治疗自身免疫性疾病的同时也有诱发自身免疫性疾病的风险。有报道使用依那西普治疗风湿性和类风湿性疾病时，诱发了银屑病或脓疱病，或使原有的银屑病加重。应用免疫组织化学方法发现诱发的银屑病皮损中可检测到IFN- 1的表达增多，提示可能是IFN-1与TNF-α之间的相互作用的结果，但具体机制尚未清楚。近期，HAAKE等报道长期以依那西普治疗银屑病性关节炎时出现系统性红斑狼疮，表现为胸膜炎、心包炎、狼疮性肾炎，抗核抗体（ANA）检测明显升高。停用依那西普后予以环磷酰胺（cyclo- phosphamide）和类固醇(steroids)治疗很快恢复，但具体机制不清。

结语　

应用依那西普在银屑病治疗几年来，已经充分显示其优越性和安全性，为治疗中、重度银屑病最具潜质的药物之一。随着应用经验的积累、临床研究的深入，以及药物本身的不断优化、大众化，依那西普有望成为治疗银屑病的有效药物。