在临床实践中要成功控制癌痛,需要准确把握规范化癌痛治疗中的各个细节,其中包括正确认识和处理阿片类药物相关不良反应。在2006年6月23日成都召开的癌痛治疗新进展学术研讨会上,同济大学附属上海第十人民医院许德凤教授和北京军区总医院刘端祺教授针对临床医师在口服吗啡相关不良反应以及便秘与癌症认识上的误区和应对策略分别进行了报告。

     口服吗啡相关不良反应的对策

     现有循证研究提示,应用口服吗啡治疗中重度癌痛,70%~90%的患者可以达到理想镇痛。吗啡是最经典的强效阿片类镇痛药,WHO推荐其为治疗重度癌痛的金标准,欧洲姑息治疗学会也推荐口服吗啡是治疗中重度癌痛的首选用药,可以说吗啡是目前中重度癌痛治疗中的主力军。但在临床实践中,仍有约10%~30%的患者,由于吗啡相关不良反应和(或)药物剂量不足,癌痛没能得到满意控制,因此,鉴别及防治阿片类药物相关不良反应是成功控制癌痛的重要保障。

     目前临床医师对阿片类药物相关不良反应尚存在认识误区。如当病人出现阿片样不良反应时,将原因简单地归结为阿片类药物,而不进行各种可能原因的分析;或者当应用阿片类药物出现不良反应时,立刻换用另一种阿片类药物,而不是分析原因,给予相应治疗。

    相关因素分析

    事实上阿片类药物不良反应与多种因素有关,如个体差异、年龄因素、肝肾功能、药物剂量、药物相互作用等,而与阿片药物的种类和给药途径关系不大。具体分析如下:

    药物因素 总体而言,几乎没有可重复的证据表明某一种阿片类药物的不良反应轻于另一种阿片类药物。盐酸哌替啶由于代谢产物易引起神经毒性,不推荐用于慢性癌痛的治疗。

    给药途径 现在只有非常有限的证据表明,不同给药途径引起的不良反应发生率存在差别。很少的研究提示,与口服吗啡相比,经直肠和皮下注射吗啡,恶心、呕吐发生率低一些。

    个体差异 不同个体对吗啡引起的不良反应的敏感性存在很大差异。不同个体的基因差异可明显影响其对吗啡和其他阿片药物止痛效果的敏感性。据此推断,基因背景在个体对吗啡不良反应敏感性方面也同样起着重要作用。

    年龄因素 随着年龄的增长,吗啡的血浆清除率下降、分布容积降低,肝脏首过代谢降低,生物利用度提高。有研究表明,当吗啡用于慢性癌痛患者时,年龄越大,需要的吗啡剂量越小,同时不良反应发生率也随之下降而不是升高。另一项针对手术后病人的研究也表明,老年患者需要更小的剂量就可以达到止痛效果。

    肝肾功能 目前肾功能状况与吗啡引起的不良反应是否相关还存在争议,因为有研究表明,肾功能与吗啡引起的精神错乱和肌阵挛关系不大。肝病患者的吗啡类药物清除率下降,这可能与生物利用度提高和半衰期延长导致血药浓度升高有关。

    药物剂量 阿片类药物不良反应与剂量之间的关系随不良反应种类的不同而不同,剂量与中枢神经系统      不良反应的相关性最明显;胃肠道不良反应的剂量-反应关系微弱;便秘的发生与剂量有轻度相关,并且不会随服药时间的延长而发生耐受。有研究表明,在给予阿片类药物治疗的起始阶段或剂量增加后,患者可能会短暂出现一些不良反应,但会自行减轻或缓解。

    药物相互作用 采用阿片药物治疗慢性癌痛的患者经常会同时服用多种药物,后者可通过不同机制增加阿片药物不良反应,此外,一些药物本身引起的不良反应也可能与阿片药物引起的不良反应相互协同或叠加,加重患者不适。同时,有一些并发因素也可以引起阿片样不良反应,如:脑转移、高钙血症、脱水等均可引起嗜睡、认知能力下降等。

    因此,鉴于以上多种因素,对于接受多种药物治疗的病人,当出现阿片样不良反应时,应首先仔细检查其用药记录,以评估、发现可能的药物相互作用和可能的并发因素。要与阿片类药物以外导致不良反应的因素相鉴别。如果1例患者在使用1个稳定剂量阿片类药物的情况下,出现新的不良反应,那么由此阿片药物单独引起的可能性很小,应全面分析,找出真正的原因和解释。

    对策及方法

     1998年2月欧洲姑息学会专家在葡萄牙通过一项建议:“成功的阿片类药物治疗是指,患者从止痛治疗获得的益处明显大于治疗引起的相关不良反应,从事恶性肿瘤治疗的医师必须了解阿片类药物的不良反应,掌握预防或控制这些不良反应的策略”。如果确定是吗啡引起的不良反应,常见的应对策略有以下四步:

    降低吗啡剂量 降低吗啡剂量通常可减轻与剂量相关的一些不良反应,如果不良反应程度为轻中度,可将吗啡剂量降低25%~50%。如果减少剂量后止痛效果仍不满意,就需要在减少吗啡剂量的同时加用其他协同方法如:①加用非阿片类止痛剂;②加用适当的针对疼痛综合征和疼痛机制的辅助药物,如抗抑郁药、抗惊厥药、皮质激素、神经安定药物等,需要注意的是,辅助药物不能常规给予,应视需要而定;③针对疼痛原因进行治疗,如放化疗等;④局部麻醉或神经毁损也是协同方法之一。

    不良反应的对症治疗 针对吗啡和其他阿片药物引起不适症状的对症治疗是目前临床工作中使用最简单、有效的策略。主要针对恶心呕吐、便秘、过度镇静、尿潴留、精神症状、皮肤瘙痒、呼吸抑制等进行处理。目前对症治疗药物在临床上应用比较广泛,但大部分基于经验积累,几乎没有研究评估这些治疗方法的效果,更没有分析长期使用这些方法的毒性作用,缺乏对不同解决方法的对照研究。如何选择最好的方法减轻不良反应是对临床一大挑战,需要循证医学证据。

    阿片类药物的转化 经过减量、针对不良反应进行治疗后,仍有部分患者的不良反应没有得到满意控制,可以考虑转化为其他阿片药物。现有研究提示,大约有20%的患者需要经历两次或两次以上的转化,才能达到满意止痛效果。但阿片药物相互转化的结果是不可预测的,部分病例在转换为其他阿片药物后,不良反应没有改善,甚至更差。因此,阿片药物的转化,不是应对不良反应的首要措施,而是在进行了前两个步骤无效后的选择。

    转化给药途径 目前非常有限的资料显示,接受口服吗啡治疗的患者,可以通过改用直肠或皮下注射吗啡的方法,使恶心、呕吐症状得到改善。

    小 结

    由于癌症患者有许多原因可产生阿片样不良反应,因此当出现相应不良反应时,首先应分析原因,排除其他原因或找到合并因素,并予相应治疗。面对晚期肿瘤患者,临床医师应从人道主义的立场出发,减轻患者痛苦,对临终患者也要给予积极适当的治疗,使患者无痛地度过最后时间。