《美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南》是由美国21 家顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟制订的指南，自1995年起每年发表各类肿瘤的临床诊治规范。这些指南 既是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最广泛的指南。NCCN的指南更新很快，体现了学科的最新发展，均按类似决策树的路线图进行组织，便于临床医师方 便快捷地找到正确的治疗路线。本文主要解读2011 年《NCCN多发性骨髓瘤（MM）临床实践指南》（以下简称《指南》）。
2011 版《指南》重要更新点初诊项目和临床表现中，血清游离轻链（FLC）的检测被加入初诊项目而非之前的“在某些情况下检查”，增加荧光原位杂交（FISH）1q21 扩增检测。MM 的诱导治疗及随访中，将冒烟型（无症状）“ 进展为症状性骨髓瘤”取代2010 版《指南》的“进展为Ⅱ期或更高级别的骨髓瘤。诱导治疗中，对移植候选者，诱导治疗方案新增硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松，而对非移植候选者新增推荐硼替佐米/地塞米松和美法仑/泼尼松/来那度胺（MPL）方案作为基础诱导方案，增加环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松和环磷酰胺/来那度胺/地塞米松作为挽救治疗。系统性轻链型淀粉样变性中增加硼替佐米/地塞米松和环磷酰胺/沙利度胺/地塞米松为初始治疗。此外，《指南》首次删除了瓦尔登斯特伦（Waldenstrom）巨球蛋白血症的诊疗内容。
血清FLC 结合血清蛋白电泳（SPEP）和血清免疫固定电泳（SIFE）的检测提高了MM 及相关浆细胞疾病诊断的敏感性。因此，这一检查现在作为《指南》的初诊项目之一。血清FLC 对浆细胞疾病具有预后预测价值，包括单克隆意义未明免疫球蛋白增多症、冒烟型（无症状）骨髓瘤、活动性骨髓瘤、免疫球蛋白轻链淀粉样变性和孤立性浆细胞瘤。淀粉样变、不分泌骨髓瘤也可以进行血清FLC 的定量检测。然而，FLC 的检查不能取代24 小时尿蛋白电泳。此外，IWGM 疗效评价标准中的严格意义完全缓解（sCR）标准，还需要FLC比率这一指标。更多研究结果提示，硼替佐米联合治疗在MM 诱导治疗中有优势，同时硼替佐米联合治疗也被新增为系统性轻链型淀粉样变性患者的初始治疗。
2011 版《指南》主要内容
初诊MM的诊断
初诊MM的诊断依据患者病史、临床表现及实验室检查确定。在实验室指标中，除常规项目之外，如全血细胞计数和分类、血小板计数、BUN/肌酐、电解质、LDH、Ca2+/白蛋白、β2-微球蛋白、24小时尿总蛋白、血清免疫球蛋白定量分析、SPEP、SIFE、24小时尿总蛋白、蛋白电泳（UPEP）和免疫固定电泳（UIFE）、骨骼检查、单侧骨髓穿刺活检、骨髓免疫组化和（或）骨髓流式细胞术检查、细胞遗传学检查、FISH[del 13、del17、t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)]，2011版《指南》还在最初诊断时新增加了血清FLC 和FISH 1q21 扩增项目。血清FLC 检测最初是《指南》在2007 年建议MM 随访/监测时应用的，从2008年开始建议初诊时某些情况下进行，而今年的《指南》指出初诊时即应行此项检查，可见大家对血清FLC 检查的重要性和意义已达成共识。2011 版《指南》将初诊MM分为单发浆细胞瘤、冒烟型（无症状）MM和活动性（症状性）MM。
MM的诊断分型、分期
定义 冒烟型（无症状）MM被定义为血清M 蛋白≥30 g／L 和（或）骨髓克隆性浆细胞≥10%，无相关器官或组织受损（无重要器官损害，包括骨病变）或症状。活动性（症状性）MM被定义为满足以下一项或多项：钙水平升高（>11．5 mg/dl）；肾功能不全（肌酐>2 mg/dl）；贫血（血红蛋白<10 g/dl或低于正常2 g/d1）；骨病（溶骨或是骨质减少）。2011版《指南》仍同时采用了Durie—Salmon分期和国际分期系统（ISS）。
疗效评价标准 治疗缓解的评价是骨髓瘤治疗的一个关键性决定因素。2011版《指南》列出了两套不同的缓解标准，一是由欧洲血液及骨髓移植协作组（EBMT）制定，将缓解状态分为全缓解（CR）、部分缓解（PR）、最小缓解、复发和疾病进展。二是最近才发展起来的由国际骨髓瘤工作组（IWGM）制定的标准，还没有生效，将缓解状态分为sCR、CR、非常好的部分缓解（VGPR），PR、疾病稳定（SD）。到目前为止，EBMT标准已经得到广泛采用。
骨或骨外单发性浆细胞瘤的基础治疗 骨单发浆细胞瘤患者的初始治疗是相关区域的放疗（45 Gy 或更多），有治愈的可能。而骨外浆细胞瘤的初始治疗是相关区域的放疗（45 Gy 或更多）和（或）手术。为了监测放疗的缓解情况，骨或骨外单发浆细胞瘤的随访和监控包括每4周1次的血、尿检查。如果患者的M 蛋白完全消失，那么频率可减到每3～6个月1次或依照临床提示进行。如果蛋白仍然存在，还要继续按每4周1次进行监测。骨检查应考虑每年或根据临床提示进行。磁共振成像（MRI）和（或）CT和（或）正电子发射体层摄影（PET）/CT可以考虑每6～12个月1次或根据临床提示进行。如果患者出现了疾病进展，那么须接受重新评价。
血细胞发展过程，多发性骨髓瘤作为一种起源于浆细胞的癌症，还被称为Kahler病、骨髓瘤病和浆细胞骨髓瘤.
图：多发性骨髓瘤
MM的诱导治疗及随访 冒烟型（无症状）MM：先观察3～6个月，若疾病进展至症状性MM，参照活动性（症状性）MM 治疗。活动性（症状性）MM：诱导治疗、双膦酸盐治疗和辅助治疗。移植前诱导治疗方案的选择方面，对于可能成为移植候选的患者，应该限制其使用骨髓毒性药物（包括烷基化药物和亚硝基脲），从而避免对干细胞采集前干细胞储备造成不良影响。
目前移植候选病例诱导治疗的主要选择方案是与高反应率相关的含硼替佐米、来那度胺和沙利度胺的方案：硼替佐米/地塞米松（1类）、硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松、硼替佐米/多柔比星/地塞米松（1类）、硼替佐米/来那度胺/地塞米松（2B类）、硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B 类）、地塞米松（2B类）、来那度胺/地塞米松（1类）、脂质体多柔比星/长春新碱/地塞米松（DVD，2B类）、沙利度胺/地塞米松（2B类）。
3 项Ⅱ 期临床研究包含了495 例接受硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松方案治疗的患者，结果显示了高反应率：里德（Reeder）等报告，总有效率（ORR）为88%（61%≥VGPR，39%CR 或非CR），移植后疗效得到进一步提高（70% CR 或非CR，74% ≥VGPR）；德国研究显示，ORR 为84%（74%PR，10%CR）；EVOLUTION 研究中，此方案的ORR 是87%（6%sCR，35%CR，45%PR）。因此2011版《指南》将硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松方案作为2A 级别推荐加入到移植前诱导治疗中。自2009年开始，长春新碱/多柔比星/地塞米松（VAD）不再被《指南》推荐作为移植前诱导方案，而DVD方案在2010 年开始由2A 类降为2B 类，地塞米松单药作为某些人群（肾功能衰竭、高钙血症、脊髓压迫需要放疗、血细胞减少）的短期诱导治疗可能是一个合理的选择，目前仍为2B类推荐。
所有上述适用于移植候选者的方案同样可用于非移植候选者。非移植候选者的主要诱导治疗方案包括硼替佐米/地塞米松、地塞米松（2B 类）、来那度胺/小剂量地塞米松（1 类）、DVD（2B 类）、美法仑/泼尼松（MP）、美法仑/泼尼松/硼替佐米（MPB）（1类）、MPL、美法仑/泼尼松/沙利度胺（MPT）（1 类）、沙利度胺/地塞米松（2B 类）；VAD（2B类）。
一项随机开放多中心Ⅲb 研究比较了硼替佐米/沙利度胺/地塞米松、硼替佐米/地塞米松和MPB 3 种方案的安全性和疗效，其中期结果显示了良好的反应率，而毒性与既往报告类似。2011版《指南》将硼替佐米/地塞米松作为不适合移植的诱导治疗推荐（2A类）。帕伦博（Palumbo）报告，54例患者接受MPL方案治疗后，PR 为81%,VGPR为47.6%，24%获得SIFE 阴性的疗效；1 年无事件生存（EFS）率为92%，1 年总生存（OS）率为100%；3/4 级毒性为中性粒细胞减少（52%）、血小板减少（24%）和贫血（5%）。随后的分析显示，患者的血液学毒性是可控的，无进展生存（PFS）期是28.5个月，2年OS率为91%。罗伊（Roy）报告的另一项Ⅰ/Ⅱ期研究显示，MPL方案的CR率为12%，ORR为69%，毒性反应可控制。Ⅲ期MM-015研究则评估了459例患者（中位年龄65岁）应用MPL并在之后采用来那度胺维持的疗效，结果显示，患者PFS得到显著改善。因此，2011年《指南》将MPL方案作为2A类推荐。
图：2011 版《指南》推荐的多发性骨髓瘤分期标准
随访和观察 诱导治疗有反应的患者，可以在临床研究中接受异基因造血干细胞移植（HSCT），也可接受自体造血干细胞移植，也可继续诱导化疗至平台期，定期监测指标或进行维持治疗的临床研究。异基因HSCT可包括非清髓性（mini）异基因干细胞移植序贯自体外周血造血干细胞移植或临床研究中完全清髓性移植，目前数据不支持单纯非清髓性异基因移植。1 类共识证据支持诱导治疗后直接进入到大剂量化疗和干细胞移植，而不是将干细胞移植留待挽救治疗时期。有证据提示，尽管早期移植能够延长患者PFS 期，但对患者OS 期并无显著影响。维持治疗包括干扰素（2B 类）、来那度胺、糖皮质激素（2B类）、沙利度胺（1类）±泼尼松（2B类）。
移植后治疗 接受异基因HSCT 的患者，若移植后有反应或疾病稳定，可以观察或参加临床研究接受维持治疗；若移植后疾病出现进展，则须接受挽救治疗（不管是否进入临床研究）或供者淋巴细胞输注。
若患者自体移植后疾病进展，接受挽救治疗（不管是否进入临床研究），或临床研究中的异基因移植；若移植后有反应或疾病稳定，则接受维持治疗或二次自体移植或观察；若再次出现疾病进展，接受挽救治疗（不管是否进入临床研究），或临床研究中的异基因HSCT，或临床研究中的再次自体移植（2B类）。
疾病复发或进展的治疗 患者诱导治疗后出现疾病复发或进展，对可接受移植者行自体干细胞移植。若患者移植后疾病进展则进入挽救治疗（不管是否进入临床研究），另一次自体移植或临床研究中的异基因移植（是/否临床研究均可）；无法接受移植的患者，进入挽救治疗（是/否临床研究均可），参照《NCCN 姑息治疗临床实践指南》接受姑息治疗。
挽救治疗方案包括重复主要诱导治疗（如果>6个月后复发）、苯达莫司汀（2B类）、硼替佐米（1类）、硼替佐米/地塞米松、硼替佐米/来那度胺/地塞米松（2B类）、硼替佐米/脂质体
多柔比星（1类）、环磷酰胺-VAD、环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松、环磷酰胺/来那度胺/地塞米松、地塞米松、地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP）、地塞米松/沙利度胺/顺铂/多柔
比星/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）、大剂量环磷酰胺、来那度胺/地塞米松（1类）、来那度胺、沙利度胺、沙利度胺/地塞米松。
其他治疗 此外，《指南》还对MM的一些并发症，包括骨病、高钙血症、高黏滞血症、贫血、感染、肾功能不全提出了如何进行治疗的建议,与以往指南基本相同。
原发性淀粉样变 还没有足够的数据证明淀粉样变的最佳治疗方法，因此所有患者如果可能的话应该在一项临床研究中接受治疗。治疗方法包括最好的支持治疗、硼替佐米和（或）地塞米松、地塞米松和α-干扰素、环磷酰胺/沙利度胺/地塞米松、中剂量和大剂量美法仑和干细胞移植、来那度胺/地塞米松、口服美法仑和地塞米松、沙利度胺和地塞米松。
MM是血液系统第二大肿瘤，是近年来的研究热点，新的靶向药物和免疫调节药物得到不断研发并进入临床研究。《指南》基于最新的一些临床研究结果不断进行了更新。因此临床医师须加强《指南》学习，充分了解本病的最佳临床证据，并结合患者的个体特点，来制定合理的诊治方案。
关于乳腺癌治疗的问与答
Q 中国医科大学附属盛京医院肿瘤治疗中心李午生主治医师：
患者女性，49岁，乳腺癌根治术后，激素受体阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）免疫组化（IHC）+，术后蒽环类药物治疗近结束时出现肝转移，后予紫杉类药物一线治疗、吉西他滨联合卡培他滨二线治疗及吉西他滨联合铂类治疗，都在3个月内进展，唯一观察到疗效的是紫杉类药物。患者体能状态可，请问下一步治疗？这种化疗药物无效和快速进展的可能机制是什么？
A 中国医学科学院肿瘤医院内科徐兵河教授：
该患者在发生复发转移后，经多个化疗方案治疗无效，属于难治性转移性乳腺癌，建议必要时采用荧光原位杂交（FISH）方法检测HER2基因扩增情况。如有可能，建议对患者转移灶进行穿刺活检。在2010年ASCO 年会上，有学者报道，对转移性乳腺癌重新行穿刺活检后的IHC检查，转移灶与原发灶的雌激素受体（ER）状况不一致者占10%，孕激素受体（PR）不一致者占25%，而HER2不一致者占3%。18%的患者在转移瘤活检后的治疗策略发生了改变。
由于该病例提供的资料有限，无法给出具体的治疗方案。总体而言，根据国内外治疗指南，若是有症状的内脏转移，可考虑更换化疗方案。若肿瘤负荷不太大、进展相对缓慢、患者未绝经、ER 阳性和（或）PR阳性，则可考虑卵巢切除或药物抑制，按绝经后患者进行处理（加用内分泌治疗），而若患者已绝经，则考虑直接给予内分泌治疗。
当然，如果转移灶检测结果显示HER2基因扩增或蛋白过表达，可以考虑加用抗HER2靶向治疗。如果是三阴性乳腺癌，则按照相应原则进行治疗。
关于头颈部肿瘤治疗的问与答
Q 中国医科大学附属盛京医院肿瘤治疗中心韩波副教授：
国内外对于中晚期喉癌和下咽癌的治疗原则有很大不同，不知道国内头颈部肿瘤领域不同科室专家是如何看待这一问题的？在临床实践中我们如何具体应用美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和中国专家共识来指导个体化治疗？
A 中国医学科学院肿瘤医院头颈外科唐平章教授：
《NCCN头颈部肿瘤临床实践指南》（以下简称《指南》）中，国外对于中晚期喉癌和下咽癌的治疗趋势是同步放化疗和挽救性手术的比例升高，而初次手术的比例下降，目的是为了在尽可能保留患者喉功能的同时，不降低其总生存（OS）率。对于喉癌和下咽癌，《指南》将肿瘤主要分为无需全喉切除（早中期）和需行全喉切除（中晚期）两大类，对早中期喉癌和下咽癌可选择单纯手术或放疗；而对于中晚期喉癌推荐行同步放化疗，下咽癌则推荐行诱导化疗，然后根据诱导化疗的效果决定给予放疗或手术治疗；不过，T4a期病变无论采用哪种方法均无法保留喉，所以均选择先手术，然后再行放疗或放化疗。
国内在治疗喉癌和下咽癌的经验方面与《指南》推荐有所不同，国内同道在保留喉功能的手术上进行了大量研究。因此，国内专家结合国内情况提出，对于多数早中期（一般包括T1N+，大部分T2，部分T3）患者，提倡尽量行喉功能保留手术，同时考虑肿瘤病理分化和形态；而须接受全喉切除者可先接受放疗、化疗和（或）分子靶向治疗的联合治疗，T4 期患者可先接受手术，术后根据有无高危因素（淋巴结转移、包膜外侵犯、切缘阳性、血管瘤栓、神经侵犯等）选择放疗、放化疗或分子靶向药物的联合治疗，争取使一定数量患者保留喉功能甚至免于手术或减轻手术干预。目前国内外尚缺乏比较手术与放化疗治疗喉癌和下咽癌的随机对照研究数据。在2010 年国际头颈肿瘤联盟（IFHNOS）第4届学术大会上，中国台湾荣民总医院一项回顾性研究显示，对于晚期下咽癌的初始治疗，手术组与同步放化疗组患者的5 年生存率分别为46.3%和28.7%（P=0.001）。作者认为，对于晚期下咽癌，手术为首选治疗方法。
因此，在临床工作中要综合国内和医师经验及肿瘤情况进行综合评估，选择最合理的治疗方法，在取得良好治疗效果的前提下，尽可能地保留患者的喉功能。
A 浙江大学附属邵逸夫医院放疗科孙晓南教授：
当下咽和喉鳞状细胞癌须通过全喉切除术才能达到治疗目的时被定义为局部晚期肿瘤。这种晚期肿瘤不但治疗起来非常困难，而且患者预后不佳。对于这类肿瘤，国内外研究者已在化放疗联合的非手术手段方面作了广泛和深入的临床研究，希望能避免全喉切除带来的并发症。随机临床试验表明，对于晚期喉癌，化疗与放疗的联合能够达到与手术治疗同等的疗效。
与喉癌相比，有关下咽癌的临床研究较少。然而，一项关于梨状窝癌的随机临床研究将患者分为2组：手术治疗组与诱导化疗后达完全缓解（CR）者接受放疗而未达CR者接受挽救性手术治疗组。结果提示，两组的疗效一致。不过研究进一步提示，对有选择的病例给予放化疗达到保喉的目的可行，且并不影响患者生存。
此外，调强放疗（IMRT）对下咽和喉鳞状细胞癌具有良好的局部控制作用。然而与喉癌相比，下咽癌的局部疗效更差，其临床研究方向更加倾向于进一步加强的局部治疗，如放疗的局部推量和放射增敏手段（化疗药物和生物靶向药物）的应用。