编者按 由中国抗癌协会和阿斯利康公司共同主办的“中国乳腺癌治疗高峰论坛”于2006年8月12日在深圳召开。来自美国加州大学的Rowan Chlebowski教授以及邵志敏、沈镇宙、林桐榆、徐兵河、江泽飞、欧阳涛、沈坤炜、杨名添及刘东耕等我国乳腺癌领域知名专家分别在会上作了精彩演讲,现将会议内容综合报道如下,以飨读者。
全球每年新发乳腺癌100万例,乳腺癌内分泌治疗已历经百年历史。随着新的第3代芳香化酶抑制剂(AI,阿那曲唑、来曲唑和依西美坦)的出现,乳腺癌内分泌治疗从他莫昔芬(TAM)时代逐渐走向AI时代,AI也必将成为辅助内分泌治疗的新标准。
早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)数据荟萃分析显示,乳腺癌患者复发高峰在最初5年,尤其是第2~3年。为减少乳腺癌术后复发危险,尽早进行辅助治疗非常必要。辅助内分泌治疗将显著降低早期乳腺癌患者的复发和死亡危险,对激素受体阳性患者疗效尤为明显。
绝经后激素受体阳性早期乳腺癌术后辅助治疗选AI
TAM一度是内分泌治疗的金标准。尽管TAM可降低早期乳腺癌的复发率和死亡率,但同时会导致3种严重不良事件——子宫内膜癌、肺栓塞和卒中。乳腺癌早期治疗的原则应该是,给患者提供最早的治疗时机和好的治疗方法,以减少肿瘤复发并减少药物毒性和严重不良事件。AI已成为绝经后乳腺癌的标准辅助治疗。
1. 尽早使用阿那曲唑有效延长无病生存期并降低肿瘤复发危险
ATAC试验(阿那曲唑或他莫昔芬单独或联合治疗试验)随访68个月的结果显示,与TAM相比,绝经后受体阳性的早期乳腺癌患者术后即开始阿那曲唑辅助治疗5年,肿瘤复发危险显著降低[风险比(HR)为0.74](图1),对侧乳腺癌转移危险降低53%。
2. TAM序贯阿那曲唑疗效优于TAM单药
奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组(ABCSG)试验8显示,乳腺癌术后患者接受TAM治疗2年后换用阿那曲唑治疗3年,无事件生存率明显改善(92.8%对88.9%,HR为0.62)。在不同试验中,无论初始治疗使用阿那曲唑还是TAM治疗2年后序贯阿那曲唑或5年后序贯阿那曲唑,均可有效降低肿瘤复发率。因此在TAM治疗后还需转成AI。
在ITA试验中,早期乳腺癌患者使用TAM治疗2年后随机接受阿那曲唑和TAM 治疗3年,阿那曲唑组患者的无病生存率明显高于TAM组(HR为0.35)。
在新辅助治疗方面,阿那曲唑辅助治疗HER-2过表达乳腺癌的有效率也高于TAM。
3. 阿那曲唑长期安全性优于TAM
阿那曲唑的严重不良事件更少 ATAC试验显示,一些严重不良事件如子宫内膜癌(P=0.02)、缺血性脑血管病(P=0.03)以及静脉血栓形成(P=0.0004)发生率,阿那曲唑治疗组均明显低于TAM组。阿那曲唑治疗时严重不良事件的总体指数明显低于TAM(P=0.0014)(图2)。阿那曲唑组卒中发生率明显低于TAM组(2.0%对2.8%)。
阿那曲唑可降低血清甘油三酯水平 阿那曲唑和TAM对绝经后早期乳腺癌患者血脂影响的研究显示,TAM使血清总胆固醇水平降低,但会升高甘油三酯(TG)水平,而阿那曲唑可降低TG水平。对于绝经后妇女,TG才是预测心血管事件的危险因素,提示阿那曲唑在减少心血管不良事件方面可能更好。
阿那曲唑带来的骨健康问题(长期骨折危险、髋骨骨折和骨关节问题)非主要问题 研究显示,接受阿那曲唑治疗患者的骨折发生率高于TAM治疗者,但停药6个月后两组骨折发生率相同。ATAC试验中,阿那曲唑组髋骨骨折发生率较TAM组高,但差异很小(1.2%对1.0%)。分层分析显示,接受阿那曲唑治疗的患者中仅年龄为80~99岁的患者骨折发生率较高,50~59岁的患者3年中骨折发生率基本不变,髋骨骨折发生率也较低。治疗的5年中阿那曲唑组骨密度降低8%。但已知,只有当骨密度降低15%~20%时才会导致骨质疏松,所以8%的降低程度不会对骨关节产生很大影响。
4. 患者对AI耐受性和依从性好
ATAC研究中,阿那曲唑组因药物相关不良事件退出试验的患者明显少于TAM组(11.3%对14.3%)。而且在所有随机对照试验中,TAM组因药物不良事件停止治疗患者的比例均高于AI组。
绝经前激素敏感乳腺癌内分泌去势治疗选择戈舍瑞林
流行病学调查显示,中国妇女乳腺癌发病高峰年龄为40~49岁,30~39岁患者所占比例超过20%,约3/4为绝经前女性,因此在治疗方面卵巢功能抑制是要首先考虑的问题。鉴于卵巢功能抑制可降低肿瘤复发危险,1896年英国医生首先采用卵巢切除术,随后出现了卵巢放疗去势,直至现在有了更为人性化的卵巢功能抑制剂——戈舍瑞林(促黄体生成素释放激素类似物)皮下注射每月1次即可达到药物性卵巢功能抑制,而且,对绝经前晚期乳腺癌患者戈舍瑞林与卵巢切除疗效相同。
1. 戈舍瑞林能快速达到有效闭经
Jonat等研究证实,绝经前淋巴结阳性乳腺癌患者接受戈舍瑞林治疗6个月后,95%达到闭经,而接受CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶)化疗者只有58.6%闭经。
2. 绝经前期受体阳性乳腺癌戈舍瑞林辅助治疗有效
ZEBRA试验中,绝经前或围绝经期早期乳腺癌患者随机接受戈舍瑞林或CMF化疗。随访观察显示,激素受体阳性患者接受戈舍瑞林单药治疗2年无病生存期与CMF化疗相当(图3)。
ABCSG AC05试验中,绝经前激素受体阳性乳腺癌患者分别接受戈舍瑞林+TAM或CMF治疗。结果显示,戈舍瑞林+TAM治疗无复发生存率明显高于CMF。
荟萃分析显示,绝经前受体阳性早期乳腺癌患者未化疗或化疗后使用戈舍瑞林辅助治疗均会取得很好疗效。因此该药适用于绝经前受体阳性早期乳腺癌患者,尤其是不愿接受化疗的低危患者。
3. 绝经前晚期乳腺癌戈舍瑞林辅助治疗有效且耐受性好
对29个戈舍瑞林相关Ⅱ期临床试验分析显示,疾病缓解率为36.4%,中位缓解持续时间为44周,中位进展时间为22周。患者耐受性好,无因不良事件退出者。
绝经前晚期乳腺癌戈舍瑞林联合阿那曲唑疗效好
当绝经前乳腺癌患者不适用TAM或已出现TAM相关不良反应时,是否可将AI从绝经后治疗移到绝经前?研究显示,单用戈舍瑞林的疗效与卵巢切除相当,对晚期患者戈舍瑞林加TAM的疗效优于戈舍瑞林单药,阿那曲唑对绝经后乳腺癌辅助治疗疗效优于TAM。因此,考虑戈舍瑞林联合阿那曲唑的治疗方案是有一定理论基础和临床应用前景的。
中国军事医学科学院附属307医院江泽飞教授等在国内进行了戈舍瑞林联合阿那曲唑治疗绝经前乳腺癌临床研究,共纳入39例绝经前晚期乳腺癌患者,受体阳性者给予戈舍瑞林+阿那曲唑治疗后,1例患者完全缓解,8例部分缓解,38.5%的患者病情稳定。结果提示,绝经前激素受体阳性的晚期乳腺癌患者可从戈舍瑞林联合阿那曲唑治疗中获益。
ABCSG-012试验中,绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者术后接受戈舍瑞林联合阿那曲唑或TAM治疗,同时接受唑来膦酸治疗1年。在卵巢功能抑制的前提下,用唑来膦酸预防可使骨密度保持较好水平。而且,戈舍瑞林加阿那曲唑的疗效更好。在辅助治疗上还有些试验结果值得期待。