恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见疾病，常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题；同时由于肺癌的高发生率，尽管患者中位生存时间较短，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。骨转移的并发症包括骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症。据统计，晚期乳腺癌患者出现骨转移后，骨骼并发症的治疗费用占住院费用的６３％，对患者是个沉重的负担。
治疗骨转移最常用的药物是双膦酸盐，双膦酸盐是高效骨吸收抑制剂，主要作用于破骨细胞，一方面表现为直接的凋亡效应?另一方面抑制破骨细胞的分化与成熟；另外，双膦酸盐是一种内源性焦膦酸盐类似物，可以与骨表面的羟膦灰石强有力地结合，而且由于与内源性焦膦酸盐的侧链不同，导致抗骨重吸收能力和毒性不同；第三，双膦酸盐已被证实可有效治疗骨质疏松、骨重吸收加速性疾病和肿瘤相关的骨并发症。
目前国内大多数医师认为，双膦酸盐只是治疗恶性肿瘤骨转移骨痛的一类药物，但在欧美等发达国家，已经把双膦酸盐的地位提高到预防、治疗和延缓骨相关事件（ＳＲＥ）的发生这一观点上。ＳＲＥ的定义是，由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括病理性骨折，为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗，椎体骨折或压迫，由于治疗骨转移而进行的骨手术，高钙血症。
双膦酸盐治疗
恶性肿瘤高钙血症
２００１年加拿大Ｍａｊｏｒ等报告了他们进行的唑来膦酸与帕米膦酸盐治疗恶性肿瘤高钙血症的疗效对比研究。２８７例恶性肿瘤高钙血症患者随机分为２组，一组接受帕米膦酸盐９０ ｍｇ，２小时输注，另一组接受单剂唑来膦酸４ ｍｇ或８ ｍｇ，１５分钟输注。结果显示，治疗后第１０天，帕米膦酸盐组、唑来膦酸４ ｍｇ及８ｍｇ组完全缓解率（血钙恢复正常）分别为７０％、８８％及８７％，而且，唑来膦酸组的血钙恢复正常维持时间超过１个月，也比帕米膦酸盐组长（分别为１８天、３２天及４３天）。因此，唑来膦酸在治疗恶性肿瘤高钙血症方面，要优于帕米膦酸盐。
双膦酸盐治疗
恶性肿瘤骨转移
唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移有３项重要的研究，分别是用于乳腺癌和多发性骨髓瘤（１６４８例）、肺癌和其他实体瘤（７７３例）、非激素依赖性前列腺癌（６４３例），均显示唑来膦酸的良好疗效。这３项研究均为随机、双盲、多中心对照研究，其中乳腺癌和多发性骨髓瘤研究是以帕米膦酸盐为对照，前列腺癌、肺癌和其他实体瘤研究是以安慰剂为对照。在这３项研究中，主要临床终点均为至少发生１次ＳＲＥ；次要终点为发生第１次ＳＲＥ的时间、发生ＳＲＥ的比例、疼痛、进展时间、安全性、生存期。
唑来膦酸与帕米膦酸盐治疗乳腺癌与多发性骨髓瘤的对比研究最初设计为非劣效性试验。即若研究结果显示唑来膦酸与帕米膦酸盐组疗效相似，则唑来膦酸由于输注时间短从而优于帕米膦酸盐。
结果显示， 经过２５个月的随访，唑来膦酸４ ｍｇ组发生ＳＲＥ的比例、至发生ＳＲＥ中位时间和平均骨并发症发生率均有所减少，尤其是，在全部患者中，与帕米膦酸盐相比，唑来膦酸使骨并发症发生危险额外降低１６％（Ｐ＝０．０３０）；在乳腺癌亚组中，唑来膦酸的疗效显著优于帕米膦酸盐；ＳＲＥ的发生危险降低２０％（Ｐ＝０．０３０），对于接受乳腺癌内分泌治疗的患者，上述危险额外减少３０％（Ｐ＝０．００９）。两组最常见的不良事件包括骨痛、恶心和乏力。因此通过长期随访证实，对于乳腺癌继发骨转移患者，唑来膦酸比帕米膦酸盐更有效地减少骨并发症的发生危险。
在唑来膦酸与安慰剂对比治疗前列腺癌骨转移的研究中，唑来膦酸和安慰剂组患者发生１次ＳＲＥ的比例分别为３８％和４９％（Ｐ＝０．０２８），唑来膦酸组发生单次ＳＲＥ的患者比例相对降低了２２％。
在肺癌和其他实体瘤患者中进行的研究同样显示，唑来膦酸显著优于安慰剂。Ｒｏｓｅｎ等对唑来膦酸治疗非小细胞肺癌及其他实体瘤骨转移长达２１个月的疗效和安全性进行了分析。７７３例患者中２４４例为非小细胞肺癌，占４９％。第２１个月时，唑来膦酸４ｍｇ组至少产生１次ＳＲＥ的比例低于安慰剂组（３９％对４６％，Ｐ＝０．１２７），唑来膦酸４ ｍｇ可以显著延缓发生首次ＳＲＥ的时间（２３６天对１５５天，Ｐ＝０．００９），显著降低ＳＲＥ的年发生率（１．７４次／年对２．７１次／年，Ｐ＝０．０１２），此外唑来膦酸可以使患者发生骨骼并发症的危险下降３１％（危险比为０．６９３，Ｐ＝０．００３）。长期应用唑来膦酸的耐受性较好。
２００３ ＡＳＣＯ双膦酸盐治疗乳腺癌指南
● 对于有骨损害证据的转移性乳腺癌患者，推荐使用静脉帕米膦酸盐或唑来膦酸。
● 对尚未发生骨转移的女性不推荐双膦酸盐治疗
● 是否存在骨痛不应该作为开始双膦酸盐治疗的依据
● 双膦酸盐治疗一旦开始，就必须持续进行下去，直至患者的一般状况显著恶化
● 临床判断必须考虑到患者的一般状况和预计生存期
双膦酸盐的副作用
静脉应用双膦酸盐主要的不良反应包括?发热，流感症状，关节痛／肌痛，低钙血症，此外还有肾功能不全，后者与给药剂量、输液量、输液频率有关，目前推荐唑来膦酸４ｍｇ １５分钟输注，对肾功能影响较小。２００４年 ＦＤＡ对唑来膦酸的使用进行了修订，强调每次输注前必须测量血清肌酐，根据肌酐清除率基线值调整唑来膦酸剂量。如果治疗中发生肾功能不全则需停药?血清肌酐基线值正常时，升高＞０．５ ｍｇ／日即为肾功能减退；血清肌酐基线值异常时，升高＞ １．０ ｍｇ／ｄｌ即为肾功能减退?。停用唑来膦酸之后，当肾功能恢复至基线值的１０％以内，方可恢复全剂量治疗；输注时间应不少于１５分钟。
另外在已接受双膦酸盐治疗的患者中，出现了少量颌骨坏死的报告，大部分病例与口腔操作有关。ＦＤＡ已在帕米膦酸盐及唑来膦酸的标签上做了更正，建议恶性肿瘤患者在使用双膦酸盐之前应考虑进行口腔检查，在治疗过程中，患者应尽可能避免口腔操作。
２００３ ＡＳＣＯ双膦酸盐治疗乳腺癌指南
安全性与不良事件：
● “定期” 检测血钙、电解质、磷、镁、血红蛋白／红细胞压积
● 应用双膦酸盐治疗前监测肾功能
● 指南中虽然未指出所有患者应服用钙剂与维生素Ｄ（弥补双膦酸盐治疗带来的维生素Ｄ缺乏），但临床医师应对此有所重视
双膦酸盐预防骨转移
双膦酸盐预防骨转移是目前非常有前景的研究领域。目前认为，双膦酸盐类药物能阻断肿瘤细胞生长与骨质破坏之间的恶性循环，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。２００４年ＡＳＣＯ年会上公布的一项研究中，１０７９例原发性可手术乳腺癌患者均接受标准辅助治疗，在此基础上随机接受双膦酸盐或安慰剂治疗２年。结果显示，双膦酸盐组２年时发生第１次骨转移的病例数显著少于安慰剂组（Ｐ＝０．０１６），更为重要的是，随访１０年时，双膦酸盐组死亡病例数也显著少于安慰剂组（Ｐ＝０．０４８）。唑来膦酸作为乳腺癌辅助治疗预防骨转移的研究即将进行，其中两项研究的入组病例数分别为６０００例和３３００例。
２００３ ＡＳＣＯ双膦酸盐治疗乳腺癌指南
● 辅助治疗仅推荐用于临床研究
结束语
双膦酸盐能有效治疗恶性肿瘤所致的高钙血症，并能有效治疗晚期肿瘤骨转移，降低骨相关事件的发生，缓解症状，提高生活质量，另一不为广大医师重视的方面是双膦酸盐还可以维系骨矿盐密度。双膦酸盐预防骨转移是目前非常有前景的研究领域。在双膦酸盐药物中，唑来膦酸的体外作用强度较强，疗效肯定，应用方便，安全性也较好，是目前ＦＤＡ批准的唯一对实体瘤骨转移有效的双膦酸盐。