【药品名称】素比伏 【通用名称】替比夫定片 【生产企业】北京诺华制药有限公司 【产品规格】600mg*7片 【产品单位】盒 【零售价格】168元 警告 核苷类似物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例的报告。 当慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治疗后，已经发现有重度急性肝炎发作的报道，包括素比伏（替比夫定）在内。对于停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面进行严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝的治疗（参见警告）。 【药品名称】 通用名称: 替比夫定片 商品名称: 素比伏 英文名称: Telbivudine Tablets 汉语拼音: Tibifuding Pian 【成份】 活性成分: 替比夫定 化学名称: 1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶 【性状】 本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色至微黄色。 【适应症】 替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。 本适应症基于HBeAg阳性和HBeAg阴性的代偿性慢性乙型肝炎成年患者治疗1年后的病毒学、血清学、生化和组织学应答的结果。 【规格】 600mg 【用法用量】 成人和青少年（≥16岁） 本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600 mg，每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食影响。 最佳治疗疗程尚未确定。 肾功能受损者 本品可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者。对于肌酐清除率≥50 mL/min的患者，无须调整推荐剂量。对于肌酐清除率<50 mL/min的患者及正接受血透治疗的终末期肾病(ESRD)患者需要调整给药间隔（表1）。对于终末期肾病患者，应在血透后服用本品。 表1 替比夫定在肾功能不全患者中的给药间隔调整 肌酐清除率 (mL/min) 替比夫定剂量 ≥50 600 mg 每天一次 30 - 49 600 mg 每48小时一次 <30 (无须透析) 600 mg 每72小时一次 ESRD* 600 mg 每96小时一次 *ESRD：终末期肾疾病 肝功能受损者 对于有肝功能受损的患者无需调整替比夫定推荐剂量。 【警告】 停止治疗后的病情加重 在停止抗乙型肝炎治疗的患者中，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对于停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗（参见不良反应停止治疗后肝炎病情的加重)。 骨骼肌 在开始治疗之后的几周到数月报告了使用替比夫定出现肌病的病例。使用这类药物的其他药物也有出现肌病的病例报告。 使用替比夫定治疗的患者中有无并发症的肌痛（uncomplicated myagia）发生的报告（参见不良反应）。肌病定义为原因未明的持续性肌肉疼痛和/或肌无力伴随肌酸激酶（CK）升高，任何出现弥漫的肌肉疼痛、肌肉触痛或肌无力的患者均应考虑发生了肌病。在发生替比夫定相关的肌病患者中，CK升高的程度或时间并没有一致的规律。另外，接受替比夫定治疗的患者发生肌病的易感因素尚不清楚。建议患者出现原因未明的肌肉酸痛、疼痛、触痛或肌无力时及时就诊。如果怀疑发生肌病则应该中断替比夫定治疗，而如果诊断为肌病，则应停止替比夫定治疗。在使用这类药物的同时给予其他一些与肌病发生有关的药物，例如皮质类固醇、氯喹、羟氯奎、某些HMGCoA还原酶抑制剂、苯氧酸类衍生物、青霉素、齐多夫定、环孢菌素、红霉素、烟酸和/或吡咯抗真菌药时，是否会增加发生肌病的风险尚不清楚。如果使用其它与肌病发生相关的药物进行伴随治疗，医师们应该仔细权衡可能发生的益处和风险，且应该监控患者出现任何原因未明的肌痛的体征或症状。 曾报道核苷或核苷类似物单用或与抗逆转录病毒药物联用可导致乳酸性酸中毒和重度的肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例的报告。 【不良反应】 临床研究中，已有约1,500 名受试者接受替比夫定治疗。评价不良反应主要依据关键性的007 GLOBE研究，本研究中有1367名慢性乙型肝炎患者接受替比夫定每天 600 mg (n=680) 或拉米夫定每天100mg (n=687)的104周双盲治疗。本研究中两组患者的治疗疗程的中位数为60周的数据分析结果显示（研究还在进行中），替比夫定与拉米夫定的安全性大致相似。 表2按系统器官和发生频率列出了在007 GLOBE研究中，52周治疗过程中所记录的不良反应。发生频率定义为：常见（≥1/100；<1/10)、不常见（≥1/1,000；<1/100)和罕见（≥1/10,000；<1/1,000）。在每个发生频率的分组中，按照严重性降低的顺序排列。 表2 007 GLOBE研究截至治疗52周时报告的替比夫定 600mg治疗慢性乙型肝炎患者的临床不良反应 神经系统 常见 头晕1，头痛 胃肠道 常见 血淀粉酶升高，腹泻，脂肪酶升高，恶心 肝胆系统 常见 丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高 不常见 天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高 皮肤及皮下组织 常见 皮疹 肌肉骨骼、结缔组织和骨组织 常见 血肌酸激酶（CK）升高 不常见 关节痛，肌痛 全身性疾患和给药部位不适 常见 疲劳2 不常见 身体不适 1 头晕: 轻度(10/680; 1.5%) 2 疲劳: 轻度 (27/680; 4%)，中度 (2/680; 0.3%) 临床不良事件 在临床研究中，替比夫定的耐受性普遍良好，大部分不良事件为轻度或中度，与替比夫定治疗无关。在007 GLOBE研究中治疗52周时，由于不良事件、临床疾病进展或缺乏疗效而停止治疗的患者在替比夫定组占0.6%，拉米夫定组占2.0%。不考虑与替比夫定治疗的相关性，经常发生的不良事件有上呼吸道感染（14%）、疲劳和不适（12%）、腹痛（12%）、鼻咽炎（11 %）、头痛（11 %）、血肌酸激酶升高（9%）、咳嗽（7%）、恶心和呕吐（7%）、流感和流感样症状（7%）、术后痛（7%）、腹泻和稀便（7%）、咽喉痛（5%）、发热（4%）、关节痛（4%）、皮疹（4%）、背痛（4%）、眩晕（4%）、肌肉疼痛（3%）、失眠（3%）和消化不良（3%）。 不考虑与拉米夫定治疗的相关性，经常发生的不良事件有头痛（14%）、上呼吸道感染（13%）、腹痛（13%）、疲劳和不适（11%）、鼻咽炎（10%）、流感和流感样症状（8%）、血肌酸激酶升高（7%）、咳嗽（6%）、术后痛（6%）、恶心和呕吐（6%）、消化不良（5%）、腹泻和稀便（5%）、眩晕（5%）、咽喉痛（4%）、皮疹（4%）、肝区/右上腹痛（4%）、关节痛（4%）、背痛（4%）、发热（3%）、鼻液溢（3%）、ALT升高（3%）和瘙痒（3%）。 接受替比夫定治疗的受试者发生肌酸激酶（CK）升高更为频繁。CK升高在两个治疗组中均有发生，但是52周替比夫定治疗组的CK中位数水平较高。72%的替比夫定治疗的患者和42%的拉米夫定治疗的患者发生1-4级CK升高，9%的替比夫定治疗的患者和3%的拉米夫定治疗的患者发生3-4级CK升高。大部分CK升高是无症状的，而接受替比夫定治疗的受试者的平均恢复时间比接受拉米夫定治疗的受试者要长。在出现1-4级CK升高的患者中，分别有8%的替比夫定治疗的和6%的拉米夫定治疗的患者发生了CK相关的不良事件1（在30天的窗口期之内），但不良事件的类型以及与CK升高的时间间隔并无一致的规律。在发生CK相关的不良事件的患者亚组中，9%的替比夫定治疗的患者随后中断或停止使用研究药物，并在中断或停用研究药物后恢复正常。不到1 %（n= 3/680）的接受替比夫定治疗的受试者被诊断为肌病伴随肌无力；这些患者也在停用研究药物后恢复正常（参见警告骨骼肌）。 1 包括的术语：背痛、胸壁痛、非心脏性胸痛、胸部不适、侧腹痛、肌肉痉挛、肌无力、肌肉骨骼痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼不适、肌肉骨骼强直、肌肉疼痛、肌筋膜疼痛症候群、肌病、肌炎、颈痛和肢端疼痛。 ALT反跳的发生率，替比夫定组与拉米夫定组在治疗的前6个月内相似，但24周后替比夫定组的发生率低于拉米夫定，参见表3： 表3 007 GLOBE研究中慢性乙型肝炎患者24周后ALT反跳分类分析 ALT反跳类别1 替比夫定 600 mg (n=680) 拉米夫定 100 mg (n=687) ALT 升高 ≥基线的2倍且 ≥正常上限的2倍 0.3 % 1.0 % ALT 升高 ≥基线的3倍且 ≥正常上限的3倍 0.1 % 1.9 % ALT 升高 ≥500 IU/L 且 ≥基线的2倍 0.1 % 1.2 % ALT 升高 ≥基线的 2倍和胆红素 基线的2倍 且≥ 正常上限的2倍 0 % 0.4 % 24周到52周合计 0.6 % 4.5 % 1 每名患者只能进入一种类别。 在中国进行的临床研究的不良事件与007 GLOBE研究的结果类似。 停止治疗后肝炎病情的加重 当慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治疗后，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。停止替比夫定治疗后肝炎病情加重的数据尚不充分（参见警告)。 【禁忌】 对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。 【注意事项】 肾功能 替比夫定主要通过肾脏排泄而消除，因此推荐对于肌酐清除率<50 mL/min的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔(参见用法用量)。此外，替比夫定与其它影响肾功能的药物合用可能会影响替比夫定和/或合用药物的血药浓度(参见药物相互作用)。 对乙型肝炎的抗病毒药物耐药的患者 尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。替比夫定在体外对单一M204V突变的HBV病毒株有活性，但对有M204V/L180M 双重突变或单一M204I 突变的HBV病毒株无活性 (参见药理毒理药理作用)。 尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐阿德福韦的乙型肝炎病毒感染者的疗效。在体外，替比夫定对N236T突变的HBV株有活性。 接受肝移植的患者 替比夫定在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。替比夫定多次给药与环孢菌素合用后，其稳态下的药代动力学未发生改变。对于接受肝移植的患者已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗（如环孢菌素或他克莫司），如果确定替比夫定治疗是必须的，则应该在治疗前及治疗中监测肾功能 (参见药代动力学特殊人群和药物相互作用)。 特殊人群 尚没有研究观察替比夫定对合并其他感染的乙型肝炎患者（如，同时患有人类免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染）的疗效。 老年患者用药 替比夫定的临床研究中未包括足够数量的年龄≥ 65岁的患者，无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。一般来说，考虑到老年患者因伴随疾病或使用其它药物导致肾功能下降的可能性较高，这类患者使用替比夫定治疗时必须要慎重。老年患者应该监测肾功能，并且按照肾功能进行剂量调整（参见用法用量）。 患者须知 患者应该在内科医师的指导下服用本品。对于新发的症状或服用伴随的药物，应该咨询他们的内科医师。 应建议患者在出现无法解释的肌无力、触痛或疼痛时及时报告。 本品并不是治愈乙型肝炎的药物，目前尚不清楚替比夫定的长期治疗效益，尤其不清楚初始的治疗应答与疾病的最终后果（例如肝细胞癌和失代偿性肝硬化）之间的关系。 如果停止治疗在某些病例中有可能发生肝脏疾病的恶化。 目前尚不能证明服用本品可以减少通过性接触或血液污染来传染HBV的风险（参见孕妇及哺乳期妇女用药分娩）。 对驾驶和机械操作能力的影响 在接受本品治疗的过程中出现头晕或疲劳的患者不应该驾驶或使用机器。 【药物滥用和药物依赖】 替比夫定不属于受管制药品，也没有观测到对替比夫定的依赖性。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 替比夫定属于美国FDA药物妊娠安全性分类的B类药物。 临床前研究中替比夫定无致畸性，且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。对妊娠大鼠和家兔的研究显示替比夫定可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在剂量达每天1000 mg/kg，暴露量分别高出人体治疗剂量（600 mg/日）的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害的证据。 对妊娠妇女还没有足够的对照良好的研究。因为动物生殖毒性研究并不总能够预示人体反应，所以只有在利益大于风险时方可在妊娠期间使用替比夫定。 分娩 没有在孕妇中进行研究，也没有替比夫定对HBV母婴传播的影响的数据。 因此，应采取恰当的干预措施以防止新生儿HBV感染。 哺乳母亲 在大鼠试验中，替比夫定能通过乳汁分泌。替比夫定是否能通过人类的乳汁分泌尚不清楚。如果母亲接受了替比夫定的治疗应该指导她们不要进行母乳喂养。 【儿童用药】 尚未在16岁以下儿童中进行替比夫定的研究。目前不推荐在儿童中使用替比夫定。 【老年用药】 尚无数据支持对超过65岁的患者给予特殊推荐的剂量(参见注意事项)。 【药物相互作用】 替比夫定主要通过被动扩散消除，所以替比夫定与其他通过肾排泄消除的药物产生相互作用的可能性很低。然而，正因为替比夫定主要通过肾排泄消除，同时服用可改变肾功能的药物可能影响替比夫定的血浆浓度。 药物间相互作用研究表明拉米夫定、阿德福韦酯、环孢素和聚乙二醇干扰素α-2a对替比夫定的药代动力学无影响。另外，替比夫定也没有改变拉米夫定、阿德福韦酯或环孢素的药代动力学。由于聚乙二醇干扰素α-2a的药物浓度存在很大的个体差异，对于替比夫定对聚乙二醇干扰素α-2a的药代动力学的影响，还不能作出定论。 在比人体浓度高12倍的体外试验情况下，替比夫定并没有抑制通过以下任何人肝微粒体细胞色素P450（CYP）同工酶介导的药物的代谢：1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。基于以上结果和已知的替比夫定消除途径，替比夫定与其它通过CYP450代谢的药物产生相互作用的可能性很低。 【药物过量】 没有有意过量服用替比夫定的信息，但有一名受试者曾无意中过量服用，而没有出现症状。健康受试者接受替比夫定1800 mg/日为期4天的剂量，没有出现不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受剂量尚未确定。如果服药过量，患者应该停止服用替比夫定，并针对中毒表现对患者进行监控，必要时给予适当的一般支持治疗。 如果服用过量，可以考虑进行血液透析。在单次服用替比夫定200mg后的2小时内，进行血液透析4小时可以清除约23%的替比夫定。 【临床试验】 国内的临床试验 在中国进行了两项III期临床研究，一项为国际多中心007 GLOBE研究（又称作GLOBE研究），全球总共入选1367名患者，其中中国患者有373名。015是仅在中国进行的临床研究，总共入选332名患者。 两项研究的方案设计几乎是相同的。在下文中的"国外的临床试验"中详述了研究人群的入选标准。因此，将来自于两项研究中总共705名（590名 HBeAg阳性和115名HBeAg阴性）中国患者ITT（Intent to treat）人群的数据合并在一起进行了分析。组织学资料仅来自于007 GLOBE研究（将在下文中的国外的临床试验中提供）。 将上述两项研究的中国患者合并后进行分析，基线时590名HBeAg阳性患者的平均年龄为29岁，78%为男性，平均血清HBV DNA水平为9.47 log10 拷贝/mL，平均血清ALT水平为158 IU/L；115名HBeAg阴性患者的平均年龄为35岁，86%为男性，基线时平均血清HBV DNA的水平为7.37log10 拷贝/mL，平均血清ALT水平为152 IU/L。 主要疗效指标为52周时的治疗应答，是一项复合的血清学指标，要求HBV DNA的水平下降到5 log10 拷贝/mL以下，同时伴有血清HBeAg转阴或ALT正常。关键的次要疗效指标是与基线比较治疗52周时HBV DNA的下降。其他的次要疗效指标包括PCR检测不到HBV DNA、病毒学反弹、ALT复常、组织学应答（仅适用于007 GLOBE研究）和其他抗病毒疗效指标。 主要疗效指标 在上述合并人群的HBeAg阳性患者中，替比夫定的治疗应答率为82.3%，拉米夫定为69.9%。在有限的HBeAg阴性患者中，替比夫定的治疗应答率与拉米夫定分别为86.3% 和88.1%。 次要疗效指标 病毒学、生化及血清学疗效指标的观察结果见表4。 表4 治疗52周时病毒学、生化和血清学指标（007 GLOBE研究和015研究的中国患者合并） 疗效指标 HBeAg阳性 (n = 590) HBeAg阴性 (n = 115) 替比夫定 600 mg (n = 299) 拉米夫定 100 mg (n = 291) 替比夫定 600 mg (n = 59) 拉米夫定 100 mg (n = 56) 与基线比较平均HBV DNA下降值 (log10 拷贝/mL) ± 标准误1 -6.37± 0.13 -5.54 ± 0.13 -4.93± 0.29 -4.50± 0.30 PCR1检测不到HBV DNA 的患者比例 62% 44% 90% 76% ALT复常患者的比例 86% 82% 88% 80% HBeAg转阴患者的比例 28% 23% -- -- HBeAg血清转换患者的比例 25% 21% -- -- 1采用罗氏COBAS Amplicor?PCR方法进行HBV DNA检测(定量下限{LLOQ} ≤300 拷贝/mL)。 国外的临床试验 在1367名慢性乙型肝炎患者中进行的活性药物对照的国际性临床研究007 GLOBE中观察了替比夫定的安全性和有效性。这项研究包括373名中国患者。 所有患者年满16周岁，患有乙型肝炎，有HBV感染及病毒复制证据（HBsAg阳性，HBeAg阳性或HBeAg阴性，PCR检测到HBV DNA），ALT水平≥1.3倍正常值上限（ULN），而且肝脏组织学检查符合慢性病毒性肝炎的表现。 007 GLOBE研究的52周结果概括如下。 在代偿性肝病患者中进行的临床研究：007 GLOBE研究是比较口服替比夫定600mg每日一次与拉米夫定100mg每日一次的III期、随机、双盲、为期104周的多国家临床研究，受试者为1,367名未经核苷类似物治疗的HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者。所有受试者完成52周治疗时进行主要的数据分析。 HBeAg阳性的受试者：受试者平均年龄是32岁、74%是男性、82%是亚洲人、12%是白种人，6%以前接受过α-干扰素治疗。受试者基线的肝组织平均Knodell炎性坏死评分≥7；通过Roche COBAS Amplicor? PCR试剂盒测量的血清HBV DNA平均是9.51 log10拷贝/mL；血清ALT平均是146 IU/L。86%的受试者有治疗前后的肝活组织检查标本。 HBeAg阴性的受试者：受试者平均年龄是43岁、77%是男性、65%是亚洲人、23%是白种人，11%以前接受过α-干扰素的治疗。受试者基线的肝组织平均Knodell炎性坏死评分≥7；通过Roche COBAS Amplicor? PCR试剂盒测量的血清HBV DNA平均是7.66 log10拷贝/mL；血清ALT平均是137IU/L。92%的受试者有治疗前后的肝活组织检查标本。 临床研究结果（007 GLOBE研究） 007研究分别在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者人群中进行了临床和病毒学疗效终点的评价。 表5 52周时组织学改善和Ishak纤维化评分的变化（007 GLOBE研究） HBeAg阳性 HBeAg阴性 替比夫定 拉米夫定 替比夫定 拉米夫定 600mg 100mg 600mg 100mg (N=399)1 （N=398）1 （N=205）1 （N=212）1 组织学应答2 改善 69% 60% 69% 68% 没有改善 19% 26% 23% 25% 52周组织学检查缺失 12% 15% 8% 7% Ishak纤维化评分3 改善 41% 46% 48% 44% 没有改变 39% 32% 34% 43% 恶化 9% 7% 10% 5% 52周组织学检查缺失 12% 15% 8% 7% 1 具备可评价的基线肝活组织检查、基线Knodell 炎性坏死评分≥2、且服药≥1次的患者 2 组织学应答定义为Knodell炎性坏死评分下降≥2，且不伴有Knodell纤维化评分恶化 3 对于Ishak纤维化评分，改善定义为从基线到第52周Ishak纤维化评分下降≥1 第52周时的主要终点--治疗应答是复合血清学终点，要求HBV DNA下降到<5log10拷贝/mL，且伴随血清HBeAg阴转或ALT复常。次要终点包括组织学应答、ALT复常和各种抗病毒指标。 HBeAg阳性患者中，替比夫定组75%的受试者和拉米夫定组67%的受试者出现治疗应答。在HBeAg阴性患者中，替比夫定组75%的受试者和拉米夫定组77%的受试者出现治疗应答。 病毒学、生化及血清学疗效指标分析结果见表6。 表6 52周时病毒学、生化学和血清学指标（007 GLOBE研究） 疗效指标 HBeAg阳性 (n= 921) HBeAg阴性 (n = 446) 替比夫定 600 mg (n = 458) 拉米夫定 100 mg (n = 463) 替比夫定 600 mg (n = 222) 拉米夫定 100 mg (n = 224) 与基线比较平均HBV DNA下降值 (log10 拷贝/mL) ± 标准误1，2 -6.45 ± 0.11 -5.54 ± 0.11 -5.23 ± 0.13 -4.40 ± 0.13 PCR检测不到HBV DNA的患者比例 60% 40% 88% 71% ALT复常的患者比例3 77% 75% 74% 79% HBeAg转阴患者的比例 4 26% 23% -- -- HBeAg血清转换的患者比例4 23% 22% -- -- 1 采用罗氏COBAS Amplicor?PCR方法进行PCR检测(定量下限{LLOQ} ≤300 拷贝/mL)。 2 替比夫定和拉米夫定组的HBeAg阳性人数分别为443和444，两组的HBeAg阴性人数均为219。人群差异是因为，由于疗效好或开始非研究用的抗HBV药物治疗的原因而中断治疗，并从观察样本中排除。 3 替比夫定和拉米夫定组HBeAg阳性的人数分别为：n= 440和446，HBeAg阴性的人数分别为：n= 203和207。只在基线时ALT>ULN的患者中进行ALT复常的评估。 4 替比夫定和拉米夫定组的人数分别为432和442。只在基线时HBeAg阳性的患者中进行HBeAg血清转换和转阴的评估。 第24周时HBV DNA达到检测不到的水平的患者更有可能在第1年时达到HBeAg血清转换、HBV DNA达到PCR检测不到的水平和ALT复常；并且耐药的可能性最低。 临床耐药 经基因型分析证实的对替比夫定耐药的发生率在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中分别为3.0%（13/438）和2.1%（4/192）。确认为耐药的患者，其ALT和HBV DNA水平比治疗前有改善，然而，有些患者有不同程度的疗效降低的迹象。总体来说，替比夫定的耐药发生率显著低于拉米夫定。 ALT反跳 007 GLOBE研究中，观察了替比夫定组与拉米夫定组的丙氨酸氨基转移酶（ALT）反跳的发生率，在治疗的前6个月内相似，但24周后替比夫定组发生率低于拉米夫定 (参见不良反应表 3)。 心脏安全性 无证据表明替比夫定有心脏毒性。在健康受试者中进行的完整的QTc延长临床试验中，替比夫定多次给药每日服用的最大剂量达1,800 mg时，对QT 间期或其它心电图参数均无影响。 【药理毒理】 药理作用 替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）聚合酶的活性。替比夫定可被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式，三磷酸盐在细胞内的半衰期为14小时。替比夫定-5’-三磷酸盐通过与HBV DNA聚合酶（逆转录酶）的天然底物--胸腺嘧啶-5’-三磷酸盐竞争，抑制该酶活性。替比夫定-5‘-三磷酸盐掺入病毒DNA可导致DNA链合成终止，从而抑制HBV复制。替比夫定同时是HBV第一条链 (EC50 = 0.4-1.3 M)与第二条链 (EC50 = 0.12-0.24 M)合成的抑制剂，而且对第二条链的抑制作用更明显。替比夫定-5‘-三磷酸盐即使在浓度达到100 M时对人细胞DNA聚合酶 、 或也没有抑制作用。替比夫定在浓度达10 M时，在HepG2细胞中没有发现明显的线粒体毒性。 在表达HBV的人肝癌细胞系2.2.15和感染鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的原代鸭肝细胞中，替比夫定抑制病毒合成的半数有效浓度(EC50)约为0.2 M。在细胞培养中替比夫定与阿德福韦的抗HBV活性有叠加作用，且不被艾滋病病毒核苷类逆转录酶抑制剂地达诺新和司他夫定所拮抗。替比夫定对人免疫缺陷病毒(HIV)I型无活性(EC50 值 200 M)，而且不拮抗阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定的抗HIV活性。 耐药性 在III期全球注册的007GLOBE研究中，每日接受替比夫定600mg治疗的初治患者中，第52周时分别有59%（252/430）的HBeAg阳性患者和89%（202/227）的HBeAg阴性患者的HBV DNA达到了检测不到的水平（<300 拷贝/mL）。 在第52周，分别有145/430（34%）的HBeAg阳性和19/227（8%）的HBeAg阴性患者的HBV DNA≥1,000拷贝/mL。在有足量可扩增的HBV DNA和≥16周治疗的条件下，103名HBeAg阳性患者中有49名以及12名HBeAg阴性患者中有12名在基因型分析时发现了与病毒学失败有关的一个或多个位点的氨基酸置换（rtM204I、rtL80I/V、rtA181T、rtL180M、rtL229WN）。rtM204I突变是发生最频繁的突变，并且46名携带有此突变的患者中有34名与病毒学反弹（比最低值增加≥1 log10）有关。 交叉耐药 治疗HBV感染的核苷类似物间存在交叉耐药现象。在细胞学试验中，对拉米夫定耐药的rtM204I单一突变株或者rtLl80M/rtM204V双突变株对替比夫定的敏感性降低≥1,000倍。对于与拉米夫定耐药相关的rtM204V单一突变株而言，替比夫定保留有类似抗野生株表型的活性（减少1.2倍）。尚没有临床试验评估替比夫定针对含有rtM204V突变的HBV株的有效性。在细胞培养中，含阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV株对替比夫定的敏感性降低3~5倍。含阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV株对替比夫定仍然保持敏感。 毒理研究 遗传毒性 在体内和体外试验中，替比夫定未显示出遗传毒性。在Ames细菌回复突变试验中，使用鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌（经过或未经代谢活化），未见替比夫定有致突变性。替比夫定在哺乳动物细胞基因突变试验中未显示致染色体断裂，这些试验包括培养的人淋巴细胞和中国仓鼠卵巢细胞（经过或未经代谢活化）试验。而且，替比夫定在小鼠体内微核研究的结果也为阴性。 生殖毒性 生殖毒性研究中，雌雄大鼠的全身暴露剂量约为人治疗剂量的14倍时，未观察到有损害生育力的证据。 临床前研究中替比夫定无致畸性，且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。对妊娠大鼠和家兔的研究显示替比夫定可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在剂量达每天1,000 mg/kg，暴露量分别高出人体治疗剂量（600mg/日）的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害的证据。 致癌性 动物实验提示，替比夫定没有潜在的致癌性。在小鼠和大鼠经口给予替比夫定的长期致癌性研究中，暴露剂量最高达到人体治疗剂量（每天600mg）的14倍时，没有发现致癌性。 【药代动力学】 成人药代动力学 在健康受试者和慢性乙型肝炎患者中评价了替比夫定单剂量和多剂量的药代动力学（包括中国在内）。在两组人群中，替比夫定的药代动力学相似。 吸收和生物利用度 健康受试者（n= 12）每日口服一次替比夫定600mg，稳态血浆浓度在给药后1~4小时（中位数2小时）达到峰值（Cmax 的均数±标准差为3.69±1.25 μg/mL）. 药时曲线下面积（AUC）是26.1 ±7.2 μg﹒h/mL（均数±标准差），血浆谷浓度（Ctrough）大约是0.2 - 0.3 μg/mL。每日给药一次，大约5至7天后达到稳态，蓄积量约为1.5倍，这说明其有效蓄积半衰期大约为15小时。 食物对口服吸收的影响 当替比夫定600mg单一剂量与高脂（约55 g）、高热量（约950千卡）饮食同时给予患者服用时，替比夫定的吸收和暴露均不受影响。替比夫定在进食或空腹的条件下均可服用。 分布 替比夫定在体外与人血浆蛋白的结合率较低(3.3%)。口服后，估算的表观分布容积超出全身体液量，提示替比夫定广泛分布于全身各组织内。替比夫定在血浆和血细胞间分布均匀。 代谢 健康受试者服用14C标记的替比夫定后，检测不出代谢产物。替比夫定不是细胞色素P450 (CYP450) 酶系统的底物或抑制剂 (参见药物相互作用)。 消除 达到峰值后，替比夫定血药浓度以双指数方式下降，终末消除半衰期(T1/2)为40-49小时。替比夫定主要以原形通过尿液排泄。其肾清除率接近正常肾小球滤过率，提示主要排泄机制为被动扩散。单剂量口服600mg后，约42% 剂量在给药后的7天中通过尿排泄。由于肾排泄是替比夫定的主要消除途径，对于中到重度肾功能不全的患者及那些正在接受血液透析的患者，需要进行给药间隔调整 (参见用法用量)。 特殊人群 性别 替比夫定药代动力学无显著性别差异。 种族 替比夫定药代动力学无显著种族差异。从中国健康受试者的研究016获得的药代动力学参数与其他人群所获得的结果相似。 儿童与老年患者 未在儿童或老年患者中进行替比夫定药代动力学研究。 肾功能受损患者 在有不同程度的肾功能受损者（未患慢性乙型肝炎）中评价了单剂量药代动力学（以肌酐清除率作为评估标准）。根据表7的数据，推荐在肌酐清除率小于50 mL/min的患者中，需调整替比夫定的给药间隔 (参见用法用量)。 表7 替比夫定在不同程度肾功能受损者中的药代动力学参数（均数 标准差） 肾功能 (肌酐清除率，单位 mL/min) 正常 (>80) (n=8) 600 mg 轻度损害 (50-80) (n=8) 600 mg 中度损害 (30-49) (n=8) 400 mg 重度损害 (<30) (n=6) 200 mg 终末期肾病/血液透析 (n=6) 200 mg 血浆浓度峰值 Cmax ( g/mL) 3.4±0.9 3.2±0.9 2.8±1.3 1.6±0.8 2.1±0.9 药时曲线下面积 AUC0-INF ( goh/mL) 28.5±9.6 32.5±10.1 36.0±13.2 32.5±13.2 67.4±36.9 肾清除率 (L/h) 7.6±2.9 5.0±1.2 2.6±1.2 0.7±0.4 接受血透治疗的肾功能不全患者 血透（达4小时）可降低替比夫定的全身暴露约23%。按照肌酐清除率进行给药间隔调整，在常规血透期间无需额外调整剂量(参见用法用量)。应在血透后服用替比夫定。 肝功能受损患者 在有不同程度的肝功能受损者（未患慢性乙型肝炎）中评价了单次给药剂量600mg药代动力学。肝功能受损者与无肝功能受损者比较，替比夫定的药代动力学未发生改变。这些研究的结果提示，对于肝功能受损的患者无需调整剂量(参见用法用量)。 【贮藏】 30°C以下贮藏。 保存在原包装盒内。 本品必须存放在儿童不可触及的地方。 【包装】 PVC/铝塑泡罩包装，每板含有7片薄膜衣片。每盒装有7片或14片。 【有效期】 24个月。 【执行标准】 国家食品药品监督管理局标准YBH00162007 【批准文号】 国药准字H20070028 【生产企业】 企业名称：北京诺华制药有限公司 温馨提示 北京诺华制药有限公司生产的替比夫定（600mg*7片）从批号X0137以后药品都更换了包装机，每粒装药的空间比原来的大了一点。